31 December 2009

PCP

Eesti keeles on PCP täisnimetus fenüültsükloheksüülpiperidiin ja inglise keeles otsides tasuks kirjutada phencyclidine (fentsüklidiin), sest lühendit PCP kasutatakse ka teiste kõrvaliste ainete puhul.
See inhibeerib glutamaadi NMDA retseptoreid ja sümptomid meenutavad glutamaadi poolt läbi viidud protsesside inhibitsiooni. Glutamaat vahendab kõikide meeleelundite sensoorset infot, liigutuste kontrolli ning mälestuste meenutust/moodustamist. Tekitab ümbrusest isoleeritud võõra tunde sh. keha kontrolli vähenemise tõttu, kuid mõtlemisele võib stimuleerivalt mõjuda kui liiga palju ei võta. Piisava kogusega kaob teadvus, kuid väiksema doosiga moonutab ümbruse teadvustust kuni reaalsuse asendumiseni mälupiltidest koosnevateks hallutsisatsioonideks. Cerebellumi tegevuse häirimisel glutamaadi blokeerimisega kaasnevad tasakaaluhäired, iiveldus pea liigutamisel, raskused keha täpse liigutamisega, ataksia, nüstagmus). Hippokampuses on NMDA retseptoreid tihedalt, mis selgitaks mäluauke suure PCP doosi puhul.

Kasutajate kogemustes käib läbi unetus, peasisene suhteline selgus (näide 1,2), mäluhäired (1,2), raskused tasakaaluga (1, 2, 3) ja dissotsiatsioon (eraldatus/isolatsioon) ümbrusest. Hallutsisatsioonid on kerged, kui üldse (1). Suitsetades tekib tuntav toime paari minutiga. Eufooriat esineb selle toime ajal harva ja midagi eriti positiivset sellest meelde ei jää. Paistab, et enamus proovijatest on huvitatud selle ära kogemisest. Ühes 1975. aasta artiklis võeti tabelis kokku haiglasse jõudnud 55 PCP kasutajate sümptomeid ja ka natuke selle üldomadustest, vigast infot vanusele vaatamata ei märganud. Pulss oli 5-20 mg saajatel 100-140. 100 mg puhul 80-100. Vererõhk oli veidi kõrgem ning kõrgeima doosiga (~100mg) puhul ei olnud pulss ja vererõhk nii väga kõrged.
5-10 mg PCP doosiga patsiendid olid ärkvel ja näitasid välja muutusi emotsioonides. Normaliseeruti 4-8 tunniga. Jäsemed olid jäigad ja näolihased olid pinges.
10-20 mg puhul oldi 0,5-1 tund koomas reageerides ainult valule ning järgnes 1-2 tundi kestev 5-10 mg doosile omane segasus. Liigutused olid sihitud. Taastuti 8-24 tunniga.
100 mg doosiga patsientidel oli epilepsiat ja nad taastusid 48-96+ tunniga. Oldi samuti koomas reageerides ainult valule.

PCP on veel histamiini H3 retseptori antagonist. H3 piirab muidu autoinhibiitorina histamiini taset ja selle blokeerimine põhjustab histamiini taseme tõusu. Histamiini stimuleeriv toime annab energiat ja vähendab und ning põhitoime üleminekuga võib kaasneda unisus. Sellest võib tuleneda kasutajate mõtete aktiivsus ja selgustunne vaatamata aju ja keha vaheliste signaalide nõrgenemisele. Doosidel 5 ja 10 mg/kg põhjustas PCP hiirte ajus histamiini vabanemist erinevalt methamfetamiinist, mida doseeriti samas koguses. Sarnaselt ketamiinile seondub agonistina dopamiini D2 ja serotoniini 5-HT2 retseptoritega. Viimase autorid pidasid poolikumate tõenditega võimalikuks D1 ja adrenaliini retseptoritele seondumist.

Tervetes katsealustes põhjustab skisofreenia sümptomeid, mis võivad kesta päevi. PCP psühhoosiga 13 kuu jooksul haiglasse jõudnud 9'st patsiendist 6 kogesid auditoorseid hallutsisatsioone. Täpsustamata hulgal oli neid, kes olid vaenulikult rahutud, andsid küsimustele seosetuid vastuseid või olid luuludega mõjukusest ja reliogioosse grandioossusega. Sümptomid kestsid tihti üle 30 päeva. Teisteks skisofreenia sümptomiteks on emotsionaalne tuimus, enesesse tõmbumine, vähenenud võime rõõmu tunda ning mälu ja keskendumise nõrgenemine. Katseloomades põhjustab korduvaid liigutusi, suurenenud aktiivsust, ataksiat, tagurpidi käimist ja tiirutamist. Skisofreeniat on seostatud artiklites tihti kõrge dopamiinse ja madala glutamaatse aktiivsusega.

Rotikutsikates põhjustas PCP 10 mg/kg doos 24 tunniga NMDA retseptorite erinevate subühikute hulga ~2-5 kordset tõusu frontaalkorteksis. Sarnaselt teiste stimulantidega suureneb tundlikkus PCP liikuvusaktiivsust andvale toimele. Andes antipsühhootikume pool tundi enne PCP'd oli see muutus natuke väiksem. Nendest subühikutest sõltub tugevalt NMDA retseptorite toime ning nende osakaal jõuab täiskasvanuks jõudmise ajaks muutuda.

D1 agonistid vähendavad PCP neurotoksilisust nädala vanustes katseloomades. Rakud oli 24 tundi 1 mikromolaarses PCP lahuses (0,25 mg/liitris) ja ellujäänud rakkude hulk tõusid heal juhul 70 % pealt 90% peale. Selle toksilisuse põhjuseks võib olla ühe NMDA retseptorist sõltuva signalisatsiooniraja nõrgenemine. Selles vanuses primaatides ja närilistes põhjustavad NMDA antagonistid ajus ja käitumises hilisemas elus väliseid skisofreenia moodi sümptomeid ning seda sai vähendada samaaegselt antipsühhootikumide andmisel.

Menstruatsioonitsükkel mõjutab subjektiivset ainete meeldivust. Reesusahvid võtsid PCP'd veidi rohkem (~10%) luteaalses faasis, mis jääb munaraku küpsemise ja menstruatsiooni vahele, aga 3 isendi puhul ei paista see oluliselt erinev. Lisaks oli selles artiklis pikemalt erinevustest psühhotroopsete ainete toimes eri soo esindajate vahel. Paistab, et emastes kalduvad ainete eufooriat tekitav toime tugevam olema. Naised näiteks on osades uuringutes kirjeldanud vähem mõnu amfetamiinidest ja kokaiinist luteaalses faasis võrreldes follikulaarse faasiga. Samas võib luteaalse faasi ajal nikotiini võõrutus ebameeldivam olla. Võib-olla oli väikese erinevuse põhjuseks PCP'ga selle vähene meeldivus. Kokkuvõtvamalt oldakse üldse nii kainelt kui ebakainelt heatujulisemad kõrge estradiooli tasemega folliikulfaasis, kui kõrge progestorooniga luteaalfaasis ning tihti arvestatakse eksperimentides emasloomade hormoonide tasemega.

Metabotroopiliste glutamaadi retseptorite agonistid vähendavad PCP toimet käitumisele sh. aktiivsusele ja käitumise stereotüüpilisusele. Sellele retseptorile kinnitub eelistatult glutamaadi lähedane N-atsetüülaspartüülglutamaat, mis on närvisüsteemis kogusega kolmandal kohal.

1950ndatel kasutati üldnarkoosis, kuid lõpetati kõrvalmõjude tõttu. NMDA antagonistidest üldnarkoositekitajate üheks probleemiks täiskasvanutel on see, et koomadoosi üleminekul ei ärgata kainelt, vaid teadvusetus asendub väga segaduses, rahutu, võõra ja isoleeritud olekuga, mis päevade jooksul üle läheb. Üle 7 tunni kestev pooleluiga teeb sellest kainenemise ootamise pikaks.

Kontsentratsioonil 25-75 ng/ml veres põhjustab suuremale kogusele omast hüperaktiivsust, psühhoositilist käitumist, nüstagmust ja letargiat. Üle 100 ng/ml võib põhjustada koomat, toksilisust ja reflekside tugevnemist, mis võivad surma põhjustada. Ühe 1978. aasta uuringu kirjutamise ajaks oli teada 19 surmajuhtumit, kus kasutaja oli teadaolevalt ainult PCP'd tarbinud. Nendest 13 olid uppunud või vigastuse tagajärjel surnud, kuid nende kehast leiti nii vähe PCP'd, et surmapõhjusena paistis käitumine. Kahel juhul oli doos piisavalt kõrge, et surma põhjust oleks saanud hingamise nõrgenemise ja kaasnenud epilepsia süüks pidada. Ülejäänud 4 puhul kahtlustati haigust või muud kõrvaltoimet.

Mõnel juhul on põhjustanud rhabdomüolüüsi e. lihaste lagunemist, mida tuleb vahel ette stimulantidega või kui treenitakse (artikkel sellest nähtusest treeningu tõttu) üleliigselt. Lihasrakkude lagunemisel verre vabanenud valgud võivad neerudele toksiliselt mõjudes uriini tumedaks ajada, lihaspaistetust tekitada ja äärmisel juhul neerupuudulikkuse tõttu surmaga lõppeda. Lihasrakkude surma võib põhjustada veresoonte kitsenemine, vedelikupuudus, liigne aktiivsus ja sellega kaasnenud temperatuuri tõus. Ka rahustid, etanool ja opiaadid suudavad seda kuigipalju põhjustada, kuid siis paistab põhjusena liiga pikaajalise liikumatu lamamisega kaasnenud verepuudus kokkusurutud lihastes.

23 December 2009

Amfetamiinid

Amfetamiinid on ühendid, mis sisaldavad ühise joonena süsinikurõnga küljes olevat kolmesüsinikulist ahelat, mille teise süsiniku aatomi küljes asub aminorühm. Toime on psühhotroopsetel amfetamiinidel selline nagu võib oodata dopamiini ja (nor)adrenaliini taseme tõstjalt ning võõrutuse sümptomid meenutavad madala noradrenaliini ja dopamiiniga seisundit. Mitmekülgsema struktuuri puhul tuleb ette ka teiste neurotransmitterite tasemete tugevamat mõjutamist ja ühisena paistab ka serotoniini mõjutamine. Mehhanisme dopamiini, noradrenaliini ja serotoniini tõstmiseks on amfetamiinidel mitmeid nagu näiteks dopamiini transporteri blokeerimine, VMAT mõjutamine, et see eelmainitud 3 neurotransmitterit rakust välja ajaks, ja nende lagundamises osaleva monoamiin oksidaasi inhibeerimisega.

Sümptomeid: sümpateetilise närvisüsteemi aktiveerimine ja parasümpateetilise inhibeerimine sh. isukaotus, sülje erituse vähenemine, limaskestade kuivamine (astma ja ninakinnisuse puhul on kasutatud), hüperaktiivsus, erksus, enesekindluse ja julguse tõus, pulsi kiirenemine, rahutu liikumine, stressihigi, pupillide kerge laienemine, insuliini taseme langus ja veresuhkru tõus ning silmad on rohkem lahti. Kõrgemal kogusel kananahk, külm higi ja hirmuvärinad (emotsioonid võivad vabalt teised olla). Dopamiini poolt ka kontrollimatu liikumine ja hoogsad mõttekäigud, mis võivad ajapikku koos üldise stressitundega ja järjest väheneva eufooriaga paranoiliseks minna. Seksuaalkäitumist võimendab mõõdukas koguses mõlemal sool, kuid meestel võib suur kogus impotentsust põhjustada noradrenaliini tõttu. Füüsilist sõltuvust ei ole, kuid võib jääda igatsus elava, julge ja eufoorilise tunde järele ja järelnähtudeks võib olla unisus, depressioon, isutõus ja pahurus.

Ajutegevuses on muutuseks kõrgenenud aktiivsus amügdalas, striaatumis ja orbitofrontaalses koores. Aktiivsus on väiksem mediaalses prefrontaalses koores ja eriti singulaatkoores. Pikemal kainuse perioodil on omaseks aju, ajukoore ja eriti parietaalsagara kõrgem glükoosi tarbimine. Noradrenaliini tagasivõtu inhibiitori reboksetiini kasutamisel tunduvad osad neist muutustest loogilised. See annab küll energilise ja psühholoogilise kiirendustundega oleku (orbitofrontaalsest tegevusest?), kuid mõtted ja sisearutlused vähenevad (prefrontaalse inhibitsioon tundub loogiline) ning sisetunded sh valu on kaugemad või nõrgemad (valu jms. aktiveerib singulaatkääru teatud piirkonda). Liikuvus suureneb ja emotsionaalsed reaktsioonid, eriti hirmureaktsioonid kuigi psühholoogiliselt ei närvise eriti, on tugevamad (amügdala ja striaatum).
Struktuurilt on amfetamiinid väga lähedased dopamiinile ja noradrenaliinile. Ülaloleval pildil olevatest ainetest ei pääse vere-aju barjäärist läbi dopamiin ja sellest edasi sünteesitud ained, mis võib olla süsinikrõnga küljes olevate hüdroksiidrühmade süü (1 -OH suudab tekitada vesiniksidemed 2 vee molekuliga) ning nende rühmade puudus amfetamiinides tõenäoliselt võimaldabki neil ajusse pääseda. Türosiin ja L-dopa läbivad vere-aju barjääri transportvalkude vahendusel.

Mõned näited amfetamiinidest ja nende ühistest struktuursetest omadustest. MDA ja MDMA meenutavad struktuurilt juba veidike serotoniini ja nende toime on palju mitmekülgsem, kui "lihtsatel" amfetamiinidel.

Methamfetamiini neelamisel saabub toime 20-40 minutiga, ninna tõmmates 3-5 minutiga ning süstides ja suitsetades peaaegu koheselt. Pooleluiga on 9-15 tundi.

Kui hiirtele anti 4 nädalat iga päev amfetamiini 6 mg/kg, suurenes nende aktiivsus 2-3 korda, aga see muutus jäi esimese 2 nädala sisse. Dooside lõpetamisel langes nende aktiivsus, kuid mitte algtasemele vaid sellest kõrgemale. Sellega seoses põhjustavad paljud stimulandid korduvkasutamisega katseloomadel ja arvatavasti inimestel tundlikkuse teket, mille tõttu saavad stimulandid kergemini avaldada toimet käitumisele. 4 päevases eksperimendis inimestega said katsealused 2 doosi platseebot või amfetamiini ja peale 48 tunni möödumist taas doseerides olid uuesti amfetamiini saanud tugevamate sümptomitega. Selle tundlikkuse põhjustajana paistavad osaliselt keskaju tegmentaalse ala neuronid, mis saadavad dopamiini aju eri osadele ja saavad glutamaatseid ühendusi prefrontaalselt koorelt. Ühe muudatusena suurendavad amfetamiinid AMPA ja atsetüülkoliini retseptorite vahendatud stimuleerivate signaalide hulka ventraalsele tegmentaalsele alale.

Amfetamiinid vähendavad keskajus serotoniini vahendusel glutamaadi stimuleerivate signaalide hulka nagu ka dopamiin suuremas koguses. Dopamiin vähendas glutamaadi signaale alates 10 mikromolaarsest kontsentratsioonist saavutades 40% inhibitsiooni 100 mikromolaarsel kontsentratsioonil, kuid ei paista amfetamiini toime selle osa läbiviijana. Selline glutamaadi inhibitsioon võib põhjustada glutamaadi retseptorite juurdetootmist arvestades mitmete teiste uuringute tulemusi. Kuna amfetamiinid inhibeerivad NMDA retseptorite tööd (omamoodi kaudsete NMDA antagonistidena) suureneb viimaste tundlikkus ja hulk. Hippokampuse viilud, mis olid methamfetamiiniga varem 6 päeva kokku puutunud 1-100 mikromolaarsel kontsentratsioonil (0,15-15 mg/liitri lahuse kohta), olid "võõrutusperioodil" tundlikumad NMDA eksitotoksilisele toimele, mis põhjustas CA1 piirkonna püramidaalrakkude 400% suuremat suremust. Methamfetamiin ise põhjustas katses maksimumdoosil kerget suremust graanulrakkudes. Arvestada, et hippokampuse puudust meenutavaid mäluhäireid pole ühegi aine sõltlaste hulgas teadaolevalt toksilisuse tõttu ette tulnud. NMDA eksitotoksilisus vähenes hippokampuses methamfetamiini doosiga (doosid samas vahemikus, mis eelmises uuringus). NMDA retseptorite hulk striaatumis suurenedes kaks korda üle algtaseme (retseptoritega seondunud fluorentse antikeha valgustugevuse järgi) ja frontaalsagaras 500% üle algtaseme. Striaatumis sai sellise muutuse ühekordse 8 mg/kg doosiga ja frontaalsagaras, kui süstida 4 mg/kg iga päev 14 päeva järjest. Kahekordseks sai frontaalsagaras ühe 8 mg/kg doosiga. Katseloomade ajud eemaldati 24 peale viimast doosi.

Amfetamiinide impulsiivsust võib tekitada nucleus accumbens'i kesta (shell) aktiveerimine. NA jaguneb nn. südamikuks (core) ja kestaks. Mõlemad saavad signaale erinevatelt prefrontaalse koore aladelt ja kahjustades südamiku piirkonda tõuseb impulsiivsus ning vastupidist tuleb ette kesta kahjustamisel, kuid see erinevus saab ilmsemaks alles amfetamiinide andmisel.

Amfetamiinide kasutamisega kaasneb kergelt suurenenud võimalus südameinfarktide tekkeks. Kui ma sain õigesti aru, siis tõstab amfetamiinide kasutamine samas vanusegrupis südameinfarktivõimalust umbes 60% võrra (adjusted odds ratio = 1.62) ja võrdluseks sellega seostatakse tubaka suitsetamist 600% suurema riskiga. Oli ka teisi aineid ja põhjuseid loetletud. Alkoholi kuritarvitamisel oli vastav number kõige väiksem (0.55). Autorid järeldasid, et seos amfetamiinikasutuse ja infarktide vahel paistab oluline, kuid tagasihoidlik.

Methamfetamiini kasutajate ajudes on mõningaid struktuurseid muutuseid nagu vähenenud ajukoore paksus ja suurenenud striaatum ning valge mass. Sünnieelse kokkupuutega on seostatud väiksemat striaatumit. Selliste uuringute puhul ei ole kõik leidnud selgeid muutusi. Üheks võimalikuks eksitotoksilisuse tekitajaks on kõrge rakuväline dopamiini hulk, mida seostatakse hapnikukahjustustega ja sellist neurotoksilisust ei tekita metüülfenidaat, mis ei ole amfetamiin, kuid on stimulant. Näriliste puhul uurides on toksilisust leitud ainult kõrgete kogustega, mitte väikeste korduvdoosidega. Andes ahvidele amfetamiine sellises koguses, nagu seda saavad keskendumishäiretega lapsed, langes neil striaatumis dopamiini tase 30-50% ja vähenes ka selle tootmises, säilitamises ja vabastamises osalevate (VMAT) valkude hulk. Inimeste peal tehtud uuringud, kus hüperaktiivsuse tõttu on amfetamiine meditsiiniliselt pikalt kasutatud, pole ajustruktuurides mingeid muudatusi leitud. Lastel on tavaliseks doosiks keskendumishäirete puhul 20-25 mg methamfetamiini ja närilistes toksilisust leidnud uuringutes nägin doose 7 ja rohkem mg amfetamiini katselooma kg kohta. Uuringud närilistel on näidanud, et vanemad indiviidid võivad olla tundlikumad amfetamiinide toksilisusele. Vananevate näriliste ajudes oli sama doosi andmisel amfetamiini tase 2 korda kõrgem ning mõõdetud kahjustuste mõõtmisel paistsid vanemad tundlikumad selle toimele. 22 kroonilisel (keskmiselt 10 aastat) methamfetamiini kasutajal oli limbiliste koorealade halli massi hulk 10% madalam kontrollgrupist ja hippokampus oli 8% võrra väiksem. Sünnieelsest methamfetamiiniga kokku puutunud laste aju, taalamuse ja cerebellumi ruumalad olid samad mis kontrollgrupil, kuid mitmed basaalganglioni piirkonnad olid üle 10% väiksemad teistest lastest ning hippokampus oli 20% väiksem. Keskmiselt 4 kuud kainena olnud methamfetamiini kasutajad omasid vastukaaluks kontrollgrupi keskmisest 10% suuremaid basaaganglioni osasid ja naistel oli poolkerasid ühendava corpus callosum'i vaadeldud osa ruumala 10% suurem. Suurenemise põhjuseks võib olla põletikuline vastus, nagu toksilise dopamiini kogusega on katseloomades leitud.

Locus coeruleus'i kahjustamine suurendab methamfetamiini toksilisust. Noradrenaliini toime kaotamine ka farmakoloogiliselt või noradrenaliini sünteesi puudulikkusega katseloomades võimendas hapnikukahjustusi, dopamiini vabanemist (50-100% rohkem kontrollgrupist) ja käitumise stereotüüpilisust korduvdoosidega.

Vähenenud ajukoore halli massi ei tasuks lihtsalt amfetamiinide toksilisuse süüks pidada, sest seda ja mitmeid teisi eelnevas töös mainitud puudujäägid on tavalised kõrge vererõhuga inimestel, mistõttu võib teatud määral tegu olla palju rohkemaid inimesi puudutava probleemiga. Keskeas tekkinud kõrgvererõhutõbe seostatakse hajusa aju atrofeerumise, madalama aju suurusega surres, hippokampuse vähenenud suurusega ning veidi madalamate tulemustega mitmetes kognitiivsetes testides nagu käitumise planeerimises ja lühimälus.

12 December 2009

Psühhotroopsete ainete farmakoloogiast

Psühhotroopsed ained toimivad tavaliselt, kui need seonduvad ja mõjutavad neurotransmitterite retseptoreid. Struktuur või selle retseptorile ligipääsetav osa peab miinimumina sisaldama õiget kuju ja sobivas kohas laenguga osasid, mis on tavaliselt ühised neurotransmitteritega.

Psühhoaktiivsete ainete puhul nagu ka kõigi teiste ajus toimivate ainete loomisel peavad ravimiloojad arvestama vere-aju barjääriga. Kui mujal kehas on veresoonte rakkude vahel piisavalt palju vaba ruumi, et valgelibled saavad läbi pugeda, siis ajus on need rakud nii tihedalt üksteise külje all, et isegi suuremad molekulid ei pääse läbi. Positiivsest küljest teeb see haigustekitajate ja mürkide ligipääsu ajusse raskeks, kuid teisest küljest teeb see närvisüsteemi raviks kasulike ravimite leidmise kulukamaks ja keerulisemaks. Läbi pääsemiseks peavad ained kas suutma läbida neid rakke passiivselt, olema piisavalt väikesed nende rakkude vahele jäävate valkude läbimiseks või peab nende läbitranspordiks olema rakkudel vastav valkude poolt vahendatud transportsüsteem. Kui aine omadused sobivad siis on sellel palju võimalusi verest ajusse pääsemiseks, sest ajus on kapillaare umbes 100 miljardit e. ligikaudu 1 igale neuronile. Kogupindala on ajuveresoontel ~20 ruutmeetrit. Ühe mainitud uuringu järgi pääses CMC andmebaasis olevast 7000 ravimist kesknärvisüsteemi ~5%. Iseseisvaks läbipääsuks peaks ühendi molekulmass olema alla 400-500 vesiniku aatomi massi ja molekul ise rasvlahustuv (moodustab maksimaalselt 8-10 vesiniksidet), kuid need numbrid on pigem maksimumiks ja vastavate näitajate kahekordistumisel võib läbivus langeda sajakordselt. Suurus ja vesiniksidemete hulk on mingil määral olulised ka teistesse keha rakkudesse pääsemiseks. Iga uus vesiniksideid tekitav osa (tavaliselt -OH, =O või -NH(2)) molekulis vähendab läbivust eksponentsiaalselt. Teisest küljest kiirendab rasvlahustuvus aine lahustumist läbi kõigi teiste rakkude ja kuna suurem osa rasvadest asub väljaspool aju, võivad sellised ained kiirelt ja enneaegselt vereringest väljuda, sest kui aine pääseb läbi aju kaitsva rakukihi, siis pääseb see vabamalt ka igale poole mujale kehas. Seda barjääri saab rikkuda katseloomades orgaanilise lahusti nagu etanooliga, mis suudab koguses 1-4 g/kg kohta lubada ajusse aineid, mis sinna muidu ei pääseks. 4 g/kg oleks juba koomadoos, kuid madalamad kontsentratsioonid on purju joomisel tavalised. Teine tavalisem põhjus, miks see barjäär nõrgeneb on põletiku tõttu tekkinud veresoonte laienemine. Kõrvalepõikena teemast võib olla oluline teada, et aine rasvlahustuvus aitab ka ema ja loote vahelise barjääri läbimisel.

Selles artiklis mainiti, et lõhnanärv on küll avatud väliskeskkonnale, kuid sellesse pääsemiseks on umbes samad tingimused, mis ajusse pääsemisel ja üle 100 mikroliitri ainet (~100 mg) ühe ninasöörme lõhnanärvi kohta võib kahjulikult mõjuda kohalikele kudedele, isegi kui see muidu ei oleks kahjulik.

Vesiniksidemete tugevus on suurusjärgus 20-29 kJ/mol, kui hüdroksiidrühm (-OH) tekitab sidemeid lämmastiku või hapnikuga. Vee molekul suudab 4 sellisel tugevusel sidet luua ning mooli jagu vesiniksidemeid saab tekkida umbes 4 grammis vees, mis vedelikus hoogsalt lagunevad ja taastekivad. Dzaul on energiakogus, mis tekib 100 g objektis meetrise vabalangemisega ja see on ka üks põhjus, miks vesi suudab nii kõrgel temperatuuril koos püsida, kui teisi . Umbes sama molekulmassiga metaan keeb -160 kraadi juures, kuid asendades ühe vesiniku hüdroksiidrühmaga saab metanooli, mis keeb +60 C juures ning sarnaseid muutusi on teiste ainete omadustes selliste gruppide lisamisel. Aine liikumist kehas mõjutab seetõttu väga, kui hästi see suudab veega selliseid sidemeid luua. Molekulil on raske lipiidsest membraanist läbi saada, kui vee keskkonda jäänud osa on sellise jõuga vee molekuli küljes ning mis ise omakorda on teiste vee molekulide küljes. Rasvlahustuvad ained ei segune samas hästi veega, sest neil ei teki vee molekulidega nii tugevat tõmmet, kui vee molekulidel omavahel, kuid üldiselt ei jagune ained ainult vees või rasvades asuvateks, vaid jäävad kuhugi vahepeale. Retseptoriga seondumine käib tavaliselt vesiniksidemetega mistõttu ei saa neid tihti ravimi disainil välja jätta. Ülirasvlahustuvate ainete nagu orgaaniliste lahustite toime paistab erandlikult retseptori või seda ankurdava membraaniosa lahustamisel tekkinud moonutuste tagajärjena. Tugev rasvlahustuvus võib saada takistuseks aine neerude kaudu välja viimisel, sest veres on selle osakaal väike ning sellised ained võivad küllaltki vabalt läbi rakkude neerudest jälle välja pääseda. Kui maks suudab lagundada mingit ainet, siis üldjoones tehakse neid seal hüdrofiilsemaks tekitades vesiniksidemeid loovaid osasid nagu näiteks etanooli, THC ja morfiini lagundamisel.

Veres olevad ained on tihti seondunud vere valkudega (protein binding) ning see mõjutab oluliselt kui suur osa ainest on vaba, et liikuda kehas mujale. Osadel on see protsent 0, teistel võib olla 100 % lähedal. Eri ained, mis seonduvad samade valkudega võivad koos võttes mõjutada üksteise toimeks vajalikku doosi.

Psühhoaktiivsete ainete üheks väga tavaliseks omaduseks on tugev mõru maitse. Sellisel juhul on enamasti tegu amiinidega (aminorühm või lihtsalt lämmastiku aatom kusagil molekulis) ning nende nimetusel on "iin" lõpp. Kuulsamatest mittegaasilistest sellistest ainetest ei ole amiinid etanool, salvinoriin-A ja GHB.

Neurotransmitterite tagasivõtt ei ole täielik ja rakuvälises keskkonnas on ensüüme, mis neurotransmittereid lagundavad. Lisaks on retseptoritel erinevaid kohastumisi, et mitte liiga kaua või palju oma toimet avaldada ja selle kõige tulemusena kaotavad kõik psühhotroopsed ained oma toimet ning pikaajalise kasutamise lõpetades võib farmakoloogilise sekkumisega kohanenud närvisüsteem ajutisi ebamugavusi põhjustada kuni jälle taastub sarnaselt (üleaktiivsus ja alaaktiivsus normaliseeruvad) geneetiliselt määratud aktiivsusvahemikku. Kainelt võib analoogselt piiratud koguses näiteks lõbutsev või energiline olla.

Psühhoaktiivsete ainete puhul ei tasu teha mingeid üldistusi selle kohta, kuidas need tervisele mõjuvad, sest ühise omadusena mõjutavad need ainult neurotransmitterite retseptorite tööd. Keha poolt toodetud neurotransmitterid teevad paljuski sedasama, kuid me ei eelda et kui keegi on lõbus, näitab teisi emotsioone välja või lihtsalt unine, et siis oleks tegu ajurakkude tapmisega. Toksilisus eeldab, et mõjutatakse rakule kahjulikul määral sellele eluks vajalikke protsesse ja ainevahetuse manipuleerimisel on palju rohkem potentsiaali neuroneid tappa, kui psüühhiliste protsesside mõjutamisel. Põhimõtteliselt saaks glükoosi sarnase molekuliga rohkem ajurakke tappa, kui see seondub rakus tugevalt energia tootmiseks vajaliku ühendiga ja blokeeriks selle toime, kui näiteks dopamiini tagasivõtu blokeerijaga ning esimesel juhul ei saaks me tõenäoliselt arugi, et midagi on korrast ära enne kui kahjustused piisavalt ei kuhju. Mõnel juhul nagu glutamaadi retseptorite mõjutamisel saab äärmisel juhul küll kaudselt kaltsiumi kaudu aktiveerida raku enesetappu läbi viivaid protsesse, kuid sellised näited ei ole tüüpilised. Kerged struktuursed varieeruvused ei tohiks ka veel suuri probleeme tekitada, sest keha sünteesib ja lagundab need signaalmolekulid järk-järguliste muudatustega.

Üheks tõsiseks probleemiks avalikus arutluses nii psühhotroopsete ainete kui ka kõige muu tervisesse puutuva osas on ebarealistlik soov ja harjumus kõike kas tervislikuks või ebatervislikuks jaotada, kuid tegelikkuses jääb kõik kuhugi nende kahe vahele ja tervislik on parimal juhul kasulik ainult teatud vahemikus ning sobivates tingimustes. Kui teaduslikult on tõestatud millegi kahjulikus või kasulikkus, siis leitakse alati ka mis koguse puhul see sellist mõju leiti ja mis ulatuses. Uuringute pealkirjades ja kokkuvõtetes võidakse mainida kasulikkust või kahjulikkust, kuid sealt edasi tuleks kindlasti perspektiivi panna, millistes igapäevastes tingimustes see vastavat toimet annab ning sellele pole enamasti tähelepanu pööratud. Elu ja tervis on enamikele kallid, kuid üldiselt aetakse läbi suhtumisega et rohkesti tarbida "head" ja vältida "halba". Teadusartiklid ei ole nii krüptilised, et keegi mitteteadlane neist aru ei saaks. Kuni tervist mõjutavate tegurite mõju perspektiivis ei viitsita vaadata jääb tervisliku eluviisi valik ning arvatavasti ka meie keskmine eluiga juhuse teha.

Psühhotroopsetest ainetest rääkides kipuvad kriitikud kergesti ütlema, et me ei tea nendest ainetest palju, kuid teadustööde hulka vaadates ei paista see päris nii. Toon välja Pubmed Central'ist täispikkuses saadavad artiklid, mis on põhiliselt ülikoolide uuringutest. Need ei paista sisult nii hirmutavad, kuigi tegu on USA valitsuse rahastatud andmebaasiga, kus leidub ka palju National Institute for Drug Abuse (valitsusasutus, mis rahastab paljusid neutraalsemaid uuringuid nendest ainetest, kuigi NIDA koduleht paistab ühekülgsemama sisuga) ja DEA uuringuid. Võiks arvestada, et PMC otsingud ei anna samu tulemusi mitmes korduses nagu Google. Need tulemused on küll jäämäe tipuks teaduses toimuvast (sisu ja tulemused kalduvad samad olema), kuid nendest peaks nägema umbes proportsionaalselt millistes valdkondades uuringuid tehakse.

otsingusõna tulemusi

ethanol------- 140 000
morphine ------21 000
cocaine---------14 000
ketamine-------12 000
THC------------11 500
caffeine--------- 11 500
nicotine---------10 900
nitrous oxide -----9000
amphetamine---- 5000
LSD --------------4000
MDMA ------------400

Võrdluseks otsisin seal mõnda mittepsühhotroopset ainet

vitamin ----------70 000
aspirin -----------19 000
vitamin c ----------7000
paracetamol -------4000
ibuprofen ----------3000

7. okt. 2010. lisateemad


Siia lehekülje osasse kogun kokkuvõtvalt psühhotroopsete ainete põhiklasside esindajate subjektiivseid ja väliseid sümptomeid vastavalt nende leitavusele. Igapäevaelus on palju hirmu ja usaldamatust nende ainete vastu tekitanud teadmatus nende toimest ja mure, et politseinikud ega teised ei suuda nende riskantset mõju tuvastada sõidukijuhtidel.

Retseptorivalkude järjestuste identsusi

Otsides inimese retseptoritevahelisi sarnasusi BLAST'i kasutades paistab paljude retseptorite vahel suurt kattuvust, mis võib praktikas tähendada, et ühe retseptoriga seonduv aine võib kinnituda ka teisele sarnase ehitusega retseptorile. Vähemalt osad antihistamiinid kinnituvad lisaks histamiini retseptoritele ka atsetüülkoliini retseptoritega ning amfetamiinilaadsed stimulandid kalduvad mõjutama korraga noradrenaliini, dopamiini ja serotoniini retseptoreid, millede vahel on suuremat kattuvust.
Retseptorinimede juurde sulgudesse lisatud koodid tähistavad BLAST'i otsingu jaoks vajalikku koodnime, mille kopeerimisest otsingulahtrisse piisab kuni 20 000 sarnaseima valgu leidmiseks.
Sarnasemaks olid omavahel histamiini ja muskariini retseptorid ning serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini retseptorid. Mõlema kahe sarnasema grupi puhul on tegu üldjoones sarnase struktuuriga neurotransmitteriga ning ka nende toimed kattuvad suures osas.

Serotoniini retseptorite nimed algavad selle teise nimetuse 5-HT'ga, noradrenaliini ja adrenaliini retseptorid algavad alfa või beetaga. Dopamiini retseptorid algavad D'ga, histamiinil H'ga ja atsetüülkoliini muskariinsed retseptorid M'ga. Järgneb alarühma number ning numbri järel on vahel lisaalagruppi tähistav tähestikutäht, mis on võetud tähestiku algusest.

Serotoniini 5-HT2C retseptori (AAA60317.1) valgul oli suuremaid sarnasusi 5-HT2A (aminohapete järjestuse identsus 56%), D2 (32%) ja D3 (33%), 5-HT4 (33%), 5-HT1B (32%) ning beeta-1 (33%) ja alfa-1 (34%) adrenaliiniretseptoritega.

Iivelduses osaleva 5-HT3 retseptoril (P46098.1) oli lähimaks leitud sarnasuseks peale teiste 5-HT3 variantide nikotiinsed atsetüülkoliini retseptori subühikud 29% identsusega. Mõlemad on ioonkanali tüüpi retseptorid erinevalt teistest serotoniini ja atsetüülkoliini retseptoritest.

Alfa-2A adrenaliiniretseptorite (P08913.3) identsused. D2- 35%, D3-34%, 5-HT1A- 34%, atsetüülkoliini M1-29%, H1 retseptor- 28% ja H3- 30%.

Mu opioidi retseptor (AAK74189.1). Neurotransmitteritest oli sarnasusi teiste opioidi retseptoritega. 61% kappa opioidi retseptoriga ja 52% delta opioidi retseptoriga, kuid teisteks lähemateks sarnasusteks olid teisi kehaprotsesse reguleerivad retseptorid. 38% identsus oli kasvuhormooni vabanemist takistava somatostatiin retseptoriga ja 30% identsust oli veresoonte kitsenemist ning valgeliblesid liikumist põletikukohta juhtivate retseptoritega.

Oksütotsiini retseptor (NP_000907.2). 32% identsus neuropeptiid S retseptoriga, mille aktiveerimine mõjub erksamaks ja rahulikumaks tegevalt. CCK B retseptoriga 27%. 28% somatostatiini retseptoriga. 26% oreksiini/hüpokretiini retseptoriga. Beeta-2 23%. Alfa-1 26%. 28% täpsustamata opioidi retseptoriga.

H1 retseptoril (AAN01269.1). Alfa-2 27%. M5- 29%. D2 - 28%. 5-HT1A- 35%

D1 (NP_000785.1). Beeta-2 38%. 5-HT-4 38%. Alfa-1 36%. H2- 35%.

NMDA retseptori (AAA88096.1) otsimisel leiti peamiselt teisi NMDA retseptori järjestusi.

Muskariinsed M2 retseptorid (NP_000730.1). Teiste M retseptoritega oli identsus 47-59%. H1 29%. Alfa-2 adrenaliini retseptoriga 24%. 5-HT1A- 28%. D2- 26%.

Ki väärtuste leidmine ainetele annaks parema aimduse, kui paljude retseptoritega mingi aine reaalselt võivad seonduda. See väärtus näitab kontsentratsiooni, millega on pooled retseptorid vastava ainega seondunud olekus. Seondumisest üksi ei saa välja lugeda seda, kas üldse aktiveeritakse agonistina retseptorit või lihtsalt kinnitutakse aktiveerimata retseptorit ning takistades teiste ainete ligipääsu nagu antagonistidele omane.

Glutamaat

Glutamaat on kõikide meeleelundite signaalide vahendaja ning lisaks ajus tavaliseim stimuleeriv aine, milleta ei toimi mälu ja mis on üks vajalik aine liigutuste algatamisel.



Isiklikult tunduvad glutamaadi antagonistid ühe riskantseima aineklassina, mille mõju all olla sõidukeid või ohtlikke masinaid juhtides. Üheks sellelaadseks aineks on pregabaliin, mida olen kasutanud ärevuse vastu. Selle toimemehhanismiks peetakse membraanilaengust sõltuvate kaltsiumikanalite blokeerimist, mis ei laseks närviimpulsi ajal kaltsiumit rakku ja mistõttu väheneb kõigi rakus olevate neurotransmitterite vabanemine. Samas on selle subjektiivne toime meenutanud tugevamalt glutamaadi antagonistide toimet, kuigi ilma tasakaaluhäirete, mäluaukude ja teadvusekaotuseta. Ümbruse teadvustamises tekitab see vahel raskusi ning nähtu paistab vahel kuidagi hämaram. Silmad kinni kaob kiiresti aimdus ümbruses olevast ja pimedas 4 meetrise distantsi läbimisel võin meetriga eksida nurga või ukse asukoha hindamisel. Enamus glutamaadi retseptoritest (NMDA, AMPA ja kainaatretseptorid) on kaltsiumikanalid, mistõttu kaltsiumi läbivoolu blokeerimine võib tõenäolisemalt põhjustada glutamaadi puuduse sümptomeid. Glutamaat osaleb põie sensoorse info vahendusega ja ka urineerimissignaalide vahendamisega ajutüvest. Etanooliga esineb tihti suures koguses urineerimist ja ka Erowid'i ketamiinikogemustes on mitmed kirjeldanud suures koguses urineerimist. Ka pregabaliiniga olen märganud, et põie täitumist tundes tundub see tühjemana, kui see on tegelikult ning selle tühjendamine raskeneb märgatavalt.
Võimetus põie täitumist tajuda võib potentsiaalselt põhjustada ohtlikke tervisehäireid ja ketamiini põhjustatud organikahjustusi on korduvalt leitud põie ja neerude piirkonnas. Ühe häirena on igapäevaste ketamiinikasutajate neerudes leitud laiendeid, mis võivad tekkida, kui uriin ei saa põies ees oleva uriini tõttu kuhugi liikuda ja hakkab neerudesse kogunema. Võib-olla sobib selliste organikahjustuste vältimiseks rohkem kella järgi urineerida.

Väliseid sümptomeid

Pregabaliini kasutamisel olen järjepidevalt märganud ühte raskesti varjatavat sümptomit, mida paistab ka teiste glutamaadi antagonistide toimest. Ka ühe 150 mg kapsli võtmisel tekivad mul kuni 24 tundi kestvad selged raskused emotsioonide väljendamises näoilmetega, kuigi vähemalt järgmisel päeval tundub subjektiivne toime vaevutuntavana. Neutraalses olekus paistab nägu lõtv ja silmaalused on lõdvad nagu poleks magada saanud, kuid erinevused magamatusega on ilmsemad näoilmete tegemisel. Emotsionaalsus ei paista raskendatuna ning samuti ei tekita see aine unisust ega väsimust. Purjus inimeste kirjeldamisel on sarnast sümptomit kirjeldatud, kuid see paistab kõigi selle aineklassi esindajate ühise sümptomina.
Naeratamine on üliraske ja paistab poolikuna. Huulte ja silmade lähiümbrust suudan kontrollida, kuid nende vahele jäävad lihased põskedel paistavad ebanormaalselt lõtvadena. Ka teised emotsioonid ei paista normilähedastena. Ma pole leidnud ka mingit moodust normaalselt ekspressiivseid näoilmeid selles olekus tekitada. Põsesarnad võivad veidi liikuda, kuid kordades vähem, kui suunurgad. Kainelt liiguvad need kaks ala umbes sama palju, kuid selles seisundis reageerib korraga väiksem osa näost. Vastikuse väljendamine tundus normilähedasem, kuid viha ja kurbus paistavad ka nõrgemini välja. Üldiselt paistab nägu ühtlase vähemuutliku maskina. Kainustestis võib lasta juhtidel kasvõi võltsilt naeratada ja kui neil on raskusi põse ülaosade liigutamisega võiks seisundit lähemalt uurida. Väsimus võib osadel juhtudel selgitada emotsioonitust, kuid näiteks ketamiin ja pregabaliin võivad liikuvust lisada ning kui keegi paistab energiline ja lõdva emotsioonitu näoga oleks kahtlusteks rohkem põhjust. Naermise ajal võib nägu siiski normilähedane olla.
Hiljutise magamatuse korral (kaks ööd 2-3 tunnise unega) oli võime emotsioone väljendada normilähedane kuigi emotsioonide endi teke võis raskendatud olla.

Alprasolaamiga (GABA agonist) pole mul seda probleemi tekkinud ja kahepoolset kehakeele mõistmist eeldavates olukordades olen püüdnud eelnevalt selle poolt valida, kuigi see raskendab mõtlemist ja mõttekäigud võivad mõne tähtsa kogemuse kõrvale jätmisega impulsiivsemaks minna.

Näiteid poolikutest näoilmetest etanooli (1, 2, 3) ja ketamiiniga (1, 2, 3, 4). Valisin eelistatult emotsionaalsemaid isikuid ning ka neil oli suurem kontroll silmade ja suu avatuse, kuid mitte vahelejäävate alade üle. Kui tugevamaid näoilmeid tekibki lähevad need ruttu üle.

Teise võimaliku sümptomina vähendab pregabaliin silmade kissitamist eredas valguses nagu hommikul päikeselisel päeval välja minnes. See võib olla sensoorsete signaalide nõrgenemise tulemus.

GABA


GABA agonistid põhjustavad väsimust, unisust, keskendumisraskusi, nõrkust ja teadvuse nõrgenemist. Mäluaugud on suurema kogusega võimalikud ja seda eriti etanooliga koos võttes. Näolihaste ekspressiivsus paistab normilähedasena. Suuremas koguses (3 mg) võtjal olen näinud tuikumist ja raskusi kõndimisel. GABA agonistid mõjuvad lihaste lõdvestajatena, mis võivad ka raskendada liikuvust. Üledoosi korral võib esineda raskusi rääkimisel, madalat vererõhku ja äärmisel juhul ohtlikku südame või hingamise nõrgenemist.
Bensodiasepiinide struktuur ei meenuta GABA, kuid nende puhul kahtlustatakse retseptoril teisse kohta (BZD site) seondumist, mille küljes olles võivad need ained samuti retseptorit mõjutada.

Flumaseniili on GABA antagonist, mida kasutatakse bensodiasepiinide üledoosi puhul, kuid selle võimalikuks kõrvalmõjuks on epilepsia teke ka sõltuvusteta ja muidu tervetel indiviididel.

Atsetüülkoliin

Alumisel pildil on nikotiin.
Nikotiinsete atsetüülkoliini retseptorid asuvad tahtele alluvatel lihastel ning nende blokeerimine põhjustab halvatust ning hingamise peatumist. Kuigi neid leidub ka ajus on raske leida midagi nende antagonistide mõjust psühhikale. Agonistiks on nikotiin, mis mõjub kergelt eufooriat tekitavalt ja mälu tugevdavalt.
Muskariinsed (muskariin pildil) atsetüülkoliini retseptorid on mälus peamised atsetüülkoliini retseptorid, mis reguleerivad teistes keha piirkondades näärmete aktiivsust nagu näiteks süljenäärmete, limaskestate, pisaranäärmete ja higinäärmete tegevust, mis teeb nende agonistide toime tuvastamise lihtsamaks. Nende agonistid või lagunemist takistavad ained põhjustavad iiveldust, kõhulahtisust, higistamist, suuremat pisarate- ja sülje eritust. Pupillid kitsenevad. Vagaalnärv takistab nende retseptorite vahendusel hingamist ja südamelihaste tegevust ning nende agonistide üledoos võib põhjustada surma ühe neist liigsel peatumisel. Ajus on see vajalik mälestuste moodustamiseks ja ärkvel olles vabaneb see hajusamalt kogu ajukoorele stimuleeriva ainena. Samas kasutavad need retseptorid ka paljudel inhibeerivatel interneuronitel.

Ülal pildil on muskariinsete retseptorite antagonist atropiin. Järjepidevama ühistunnusena atsetüülkoliini retseptoritele seondujatel (agonistidel ja antagonistidel) on see, et molekulis esineb lämmastiku aatom, mis on korraga ühenduses kolme süsiniku aatomiga.
Atropiini kasutatakse elustamisel pulsi kiirendamiseks. Sellise aineklassi esindajate võtmisel tekivad hallutsisatsioonid spetsiifilistest objektidest, mida võidakse segi ajada reaalsete objektidega ning võidakse rääkida tuttavatega keda pole kohal. Tihti tekivad mäluaugud sellest seisundist.
Vastupidiselt muskariini sümptomitele on pupillid laiali, süda võib lüüa üle 2-3 korra sekundis (vaatamata välisele tuimusele) ja nahk, suu, limaskestad ja silmad on väga kuivad, kuid emotsioone ja energiat ei tohiks eriti paista. Võimalike kasutajatega klippides (1, 2) oldakse aeglased ja uimased ning ka Erowid'is ei kirjeldatud erksust.

DEET on üks kergesti saadav atsetüülkoliini lagundamist blokeeriv aine suure surmava doosiga. Näiteks sääsetõrje vedelikes on selle sisaldus kaalu järgi tavaliselt 25% kogusegust. Ühe juhusliku vahejuhtumi pärast üldse uurisin selle toimeaine farmakoloogiat. Kord enne magamaminekut olin seda toas pihustanud ning selle lõhn veel tugevalt tunda akna sulgemisel. Kuigi unisus oli tuntav paistis ebatavalist lihaspinget ning sisemist rahutust, mistõttu ei suutnud pikalt ühes asendis olla. Oli palav ning kui lisaks kehasisesele pingetundele üle keha tekkis ka iiveldus tegin akna lahti. Välisõhu hingamisel paranes enesetunne ruttu, kuid akna sulgemisel muutusid need sümptomid uuesti häirivaks. Platseeboeffekti ma ei kahtlustanud, sest ma ei oodanud sellist toimet sääsetõrjelt, kuid kui iiveldus hakkas ilmsemaks muutuma, sai selgemaks, et tegu oli atsetüülkoliini üleaktiivsuse sümptomitega.
DEET mõjub sarnaselt mitmetele keemiarelvadele atsetüülkoliini lagunemist takistavalt nii sääskedel kui imetajatel.
DEET mürgituse sümptomeid:
silmade ja limaskestade ärritus, kõhuvalu, iiveldus, oksendamine, segasus, ataksia, lihaspinge ja tõmblused. Suurema koguse puhul epilepsia, kooma ja pulsi ning vererõhu langus.

Histamiin


Histamiin mõjub lisaks oma rollile immuunsüsteemis tähtsa stimulandina ajus. Selle agonistidest psühhotroopseid aineid ma ei tea ning kaugemalt saab selle toimet oletada sellega, et see hakkab hüpotaalamusest tugevalt vabanema üle kogu aju ärgates. Antihistamiine on võetud ajaviiteks, kuid võimalike sarnasuste tõttu histamiini ja muskariinsete retseptorite vahel kalduvad mitmed antihistamiinid ja iiveldusvastased ained mõlemale retseptorile kinnituma. Tõenäoliseimalt põhjustavad histamiini antagonistid uimasust.

Pildil on difenhüdramiin, mis on müügil antihistamiinina, kuid see mõjub ka muskariinsete retseptorite antagonistina e. deliriandina (elamusi). Paljud antihistamiinid on lisaks atsetüülkoliini antagonistid ning viimase toimet kasutatakse iivelduse vältimiseks. Wikipedias ettetulnud antihistamiinide nimekirjas paistis ~90% neist kolme süsinikuga ümbritsetud lämmastikku ja kõrvalmõjud kattusid väga järjepidevalt. Võib-olla on raske disainida eraldi aineid histamiini blokeerimiseks retseptorite sarnasuste tõttu või tehakse seda teadlikult, et peale piisava ohutuse tõestamist oleks laiem valik häireid, mille vastu neid müüa.

29. 11. 2010 lisa

Kannabinoidid

Pildil olevatest ainetest kõik peale THC on teadaolevalt ainult inimeste leiutatud ja nende toime on tüüpiliselt pikem, kui THC'l. Kannabinoidi retseptoreid uurivates artiklites võib tihti kohata nende sünteetiliste ainete kasutamist.

Struktuurseks võrdluseks on pildil alumised 6 näiteks keha poolt toodetud kannabinoididest. Enamasti on struktuuridele ühiseks ühema pikema harunemata ja laenguta süsinikahela olemasolu.

Subjektiivse toimega peaks nende CB1 agonistide puhul kiirenema mõtete ja emotsioonide teke, kuid nõrgeneb lühimälu, mistõttu mõtetel ununeb järg tihti ära. Otsuste ja liigutuste tegemine võtab rohkem aega ja keskendumist.

Kanepi toime klippe (1, 2, 3). Väliselt põhjustab see liigutuste vähenemist, silmavalgete punasemaks minekut ja alguses tihti naljakustunnet. Näiteid valisin nii, et saaks maksimaalse doosi mõju näha.

Valguse mõju une-ärkveloleku tsüklile

Tugevat sensoorset elamust pakkuv keskkond aitab ärkvel püsida ja valgusel on selles osas oluline roll.

24 tunnise une-ärkveloleku tsüklis on üheks tugevaks reguleerijaks hüpotaalamuse suprakiasmaatiline tuum, mis asub optilisel kiasmi lähedal ja saab silmast signaale valguse kohta. Selle vigastamisel ahvidel vähenes nende ärkveloleku aeg, kuid ei muutunud sügava ja REM une kestvus. Tugevalt pikenes unelähedane seisund. Ärkveloleku aeg lühenes keskmisel 15+/-6 minuti peale võrreldes 223+/- 10 minutit tervetes isendites. Samas on uuringuid, mis ei leia tugevat muutust ärkvelolekuajas nende kahjustamise järel ning esimese allika autorid pakkusid, et tugevat muutust leidnud uuringute äärmusliku muutuse taga võis olla hüpotaalamuse preoptilise ja anterioorse ala vigastamine ja mitme osa vigastus võis vähendada ka sügava une osakaalu ööpäevas. Selles oleva bioloogilise kella rütmi uuendatakse tavaliselt igal hommikul silmadest tulnud stimuleeriva info poolt ja õhtul (pimedal perioodil) käbikeha toodetud melatoniini poolse inhibitsiooniga.
Melatoniini tase püsib üldiselt stabiilselt rütmilisena ka 50 tunnisel ärkvelolekul.

Ärkvelolekut reguleerivaid signaale võetakse silmas vastu melanopsiini sisaldavate ganglionrakkude poolt, mis jõuavad hüpotaalamusse retinohüpotalaamse närviga. Suprakiasmaatiline tuum ise tekitab signaale tugevamalt ärkveloleku ajal. Melanopsiini sisaldavad rakud saadavad oma signaale veel pretektaalsele alale, mis reguleerib pupilli suurust, ventrolateraalse preoptilisele alale, lateraalsele genikulaat tuumale ja amügdalale.

Unehormooni melatoniini eritumist käbikehast (asukoht) reguleerib suprakiasmaatiline tuum. Melatoniini andmine koguses ~1mg põhjustab üldiselt kiiremat magamajäämist ja mainitud eksperimendis magasid katsealused 16.00 magama minnes võrreldes platseebogrupiga keskmiselt 2 tundi rohkem järgneva 8 tunni jooksul, kuid une koguaeg ei muutunud nagu ka magamajäämiseks kulunud aeg. Suprakiasmaatiline tuum sisaldab suures koguses melatoniini MT1 (Mel1a) ja MT2 (Mel1b) retseptoreid. Melatoniin mõjub inhibeerivalt sümpateetilisele ja parasümpateetilisele närvisüsteemile. Parasümpateetilisele mõjus valguse põhjustatud suprakiasmaatilise tuuma aktivatsioon inhibeerivalt, kuid vastupidine toime oli nähtaval valgusel sümpateetilisele närvisüsteemile.

Melatoniinil on reputatsioon antioksüdandina, kuid selle toime sellena ei paista nii ühekülgselt positiivsena. Näiteks inhibeerib see hapnikuradikaalide tootmist eosinofiilides (üks vere valgelible) kuid neid aineid toodetakse valgelibledes suures koguses ning järsult, et fagotsütoosiga endasse viidud haigustekitajaid rünnata. Selles eksperimendis põhjustas melatoniini lisamine ühele vesinikperoksiidi lagundamist (EPA ensüümi poolt) uurivas eksperimendis vesinikperoksiidi säilimist seda kauem, mida rohkem seda lisati. Positiivse omadusena suudab see samas vältida glutamaadi põhjustatud eksitotoksilisust, kuid autorid täpsustasid, et eksitotoksilisust saab vältida melatoniinikogusega, mida keha ise toota ei suuda.

Ere 4300 lx valgus hommikuti 45 min jooksul põhjustas pikema menstruatsioonitüskliga (30-38 päeva) naistel ajuripatsi kaudu verre vabanevate menstruatsioonitsüklit reguleerivate hormoonide (luteiniseeriv hormoon, folliikulit stimuleeriv hormoon ja prolaktiin) kontsentratsiooni tõusu (kuni 2 kordne erinevus oli ereda ja tuhmi valguse saanute mitmete hormoonide taseme vahel). Lisaks lühenes neil menstruatsioonitsükkel. Eksperiment viidi läbi talvel.

Ärkvelolekule avaldab tugevat toimet valgus ning kõige rohkem aitab inimestel ärkvel ja erksana püsida sinine valgus, punase valguse toime on samas kõige nõrgem. Sinine valgus tugevusel 5 lx (ruumide valgustus on tavaliselt vähemalt kümneid kordi tugevam) 40 minuti jooksul öösel kiirendas pulssi, vähendas melatoniini hulka ja andis subjektiivset erksustunnet. Punane valgus kiirendas pulssi alles 40 lx eredusel. 10 lx sinise ja 40 lx punase valguse mõju melatoniinile olid selles katses võrdsed. Maksimaalne melatoniini inhibitsioon tekib valgustugevusel 1000-10 000 lx.

Melatoniini süntees väheneb vananedes tugevalt nii inimestel, kui teistel imetajatel. Kuna see pääseb kergesti verre, on melatoniini tase käbikehas ja veres tugevas korrelatsioonis. See karihiirtel tehtud uuring näiteks näitas, et vananedes väheneb erinevus öise ja päevase melatoniini taseme vahel peaaegu olematuks. Karihiirte puhul on selline vananemisuuring mugavam, sest juba teisel eluaastal vananevad nad selgelt ja eluiga on kuni 30 kuud laboris. Autorid mainisid, et juba vananenud karihiirtele ei olnud melatoniini andmine efektiivne liikuvusaktiivsuse ööpäevase rütmi taastaja ning melatoniinil oli selles osas säilitav, mitte taastav mõju. Käbikeha vigastamise korral rottidel noores eas tekkisid rutem vananemise märgid nagu oksüdatiivsed kahjustused neerudes, kopsudes ja nahas, kuid selle andmine leevenduseks vananemisega kaasnenud kontsentratsiooni langusele hoiab ära üldiselt ainult unerütmi häired.

Und esile kutsuvaid aineid sünteesitakse kehas palju ja ühtedeks neist on interleukiin-1 (IL-1) ja kasvaja nekroosifaktor alfa (TNF), mis preoptilisse tuuma süstides sügavat und põhjustavad.
Viimased 2 (on teisigi selliseid) põhjustavad muidu palavikku, kui kehas põletiku tõttu valgelibledest verre vabanevad immuunsüsteemi aktiveerimiseks. Kui need ajuripatsi kaudu hüpotaalamusse jõuavad põhjustavad kehatemperatuuri tõusu ja loidust.
TNF tase tõuseb rottidel näiteks pimeduse saabudes 10 korda kõrgemaks öisest miinimumist ja ka inimeste ööpäevane kehatemperatuur kõigub sarnaselt olles varahommikul madal ja õhtuti kõrgem.

28 November 2009

Üks põhjus teadvuse mõistmiseks

Üks populaarne uurimisvaldkond bioloogias on see, kuidas vananemist edasi lükata või elu pikendada ja seda huvi olen näinud ka mõne bioloogiatudengi hulgas, kuid tavaliselt keskendutakse selle eesmärgiga molekulaarbioloogiale. Samas peab sellise lähenemisega arvestama kõikide eluks vajalike valkudega ning inimese ~25000 geeni moodustavad üle 100 000 valgu, kuna esialgsest RNA molekulist lõigatakse välja intronid ja ülejäänud juppide omavaheline kombineerumine annab täpselt teadmata hulgal valke, millest paljude funktsioonigi veel ei teata. Arvestades, et lisaks kuhjub vananedes hapnikukahjustusi ja väheneb üldiselt vajalike valkude hulk elusrakkudes. Kui realistlik oleks 100 000 tuhande valgu poolt läbiviidud protsesside alal hoid farmakoloogilisel korrigeerimisel? Arvestama peab inimestevahelise varieeruvusega ja kõikide nende ravimite kõrvalmõjuga.

Lisaks ei ole DNA replikatsioon täiesti täpne. Inimestel kõiguvad need hinnangud, kuid üldiselt iga DNA paljundusega muutub tuhandeid nukleotiide ja kuna ~1,5% DNAst sisaldab inimesel geene (ülejäänu on nn "junk DNA", mis võib koosneda mitteekspresseeruvates geenijääkidest, viiruste DNAst või ennast DNAs paljundavatest transponeeruvatest elementidest). Ka selles väiksemas vajalikumas osas tuleb statistiliselt keskmiselt üle 10 vea geenide peale kokku ja nendest umbes kolmandik muudab selle tulemuses valgu aminohappelist koostist. Elu jooksul võivad rakud nii palju mutatsioone koguda, et hakkavad kasvajana paljunema või muid probleemseid kahjustusi põhjustama ja selle kõige ära hoidmiseks ei paista mingit moodust. Põhimõtteliselt on võimalik, et inimeses pole isegi kahte identse DNAga rakku ja tüvirakkudelegi saab see aastakümnetega koormaks.

Ühegi ravimiga ei saa nii erinevaid muutlikke rakke normis hoida.

Elu pikendamisel peab paratamatult mõistma ka seda, mida me täpselt peame säilitama et eksistentsitunnet omada.

Teadvuse mõistmises ei paista midagi nii väga ületamatut iseenesest. Aju tekkes kasvavad eri pindmised alad ajukooreks ja teisteks aladeks, paralleelselt toimub ühenduste kasvatamine geneetiliselt programmeeritud suundade ja ajastusega. Lõpptulemusena saadakse bioloogiline protsessor mis suudab rohkemal või vähemal määral omastada infot ümbrusest, seda omavahel seostada ja vastavalt reageerida. Looduses on miljoneid liike putukatest imetajateni, kes väga erinevate närvisüsteemidega suudavad keskkonnas funktsioneerida. Iseasi kes neist teadvusel on ja mil määral, kuid läbikäivaks on see, et varieeruvusele vaatamata suudavad need kõik reaalsusega arvestada, sõltuvalt oma perifeerses ja kesknärvisüsteemi võimekusest.

Tähtsamaks küsimuseks on see, kuidas kogetu närvisüsteemis välja näeb. Holmes'i kaart annab aimduse, kuidas see nägemises kuklasagarale jõudmise ajaks muutunud on, kuid kõigi teiste meelte (lõhnad, valu, temperatuur jne.) jaoks ei ole nii mugavat ja arusaadavat enne-pärast mudelit. Ühe lahendusena paistab ajus millegi kogemisel signaalimustri ja tiheduse täpne salvestamine ja loomkatsete najal saaks juba suurema osa töö nii tehtud, kui ainult õppida sellist invasiivset skännerit looma ja ajusse sisestama liigsete kahjustusteta.

Looduses suudetakse mitmekülgsete ajudega teadvustada reaalsust ja samuti on meie ajudes loomulikku varieeruvust, mis näitab et teadvus võib küllaltki robustne olla. Üheks minimaalseks eelduseks paistab õigete juppide omavaheline ühendamine. Ühendused tajuks kasvavad umbkaudu nii, et õiged kohad saaksid õigesti ühendatud, kuid geeniekspressioonil pole nii palju täpsust aju tekkel, et iga neuronit täpselt õige rakuga ühendada. Loodud aksonikimbud samas suudavad osade endas olevate aksonitega kogemusi luua (kahtlane, et iga viimane akson oleks hädavajalik kogemuseks). Teadvuse mõistmine eeldab ühe miinimumina üldühendusteede tundmist ning tänapäeval on see lihtsam ja kättesaadavam lähenemine, sest omavahelisi ühendusi on nii närilistes, kui primaatides kaardistatud väga paljudes töödes.

Muidugi saaks teadvuse paremat mõistmist kasutada tõenäoliselt meditsiinis rohkemate ajukahjustuste raviks, kui tänapäeval.

Kui loodus saab hakkama teadvuse loomisega ja veel nii paljude eri närvisüsteemidega, siis miks inimesed kipuvad kaotama enesekindlust selle organi mõistmisel? Teiste saamatust, argust ja ajapuudust ei tohi võtta enda võimete piirina.

Kokkuvõtlikumalt ei väida ma, et teadvuse mõistmine või tehisaju loomine oleks nii lihtne, kui me seda tahaks, kuid siiski tundub selle teadmise kasutamine surma pikemaks edasi lükkamiseks suhteliselt lihtsam ja saavutatavam võrreldes teiste mõeldavate võimalustega.

27 November 2009

Perifeersest närvisüsteemist

Perifeerne närvisüsteem koosneb nendest närvidest ja neuronite kogumikest (ganglionid), mis jäävad väljapoole aju ning seljaaju.

Nägemismeel


Inimesel on 5-6 miljonit koonusrakku ja 120-140 miljonit kepprakku. Lisaks osaleb 800 000- 1 000 000 ganglionrakku nende regulatsioonis enne 1,2 miljoni raku kaudu (silma kohta) signaalide ajusse saatmist. Keppraku aktiveerimiseks piisab ühest footonist ning koonusraku aktiveerimiseks kulub 100 footonit.

Nägemiseks vajalikud kepp- ja koonusrakud reageerivad silma tagaküljel üldvalgusele ja värvidele. Kepprakud võtavad signaale vaateväljast laialdaselt, kuid koonusrakud on koondunud pigem vaatevälja keskossa. Koonused vajavad aktiveerumiseks rohkem valgust ja seetõttu oleme piisava hämaruse korral värvipimedad. Kepikesed algatavad närviimpulsi teket järgmises rakus, kui retinool muudab opsiinis valgusega reageerides kuju ja eraldub opsiini valgust. Opsiin, mis on G-valgu seoseline retseptorvalk, põhjustab aktiveerudes G-valgu vabastamisega järjest mitme biokeemilise protsessi läbiviimist, mis lõppeb kepikese rakumembraanis olevate ioonkanalite sulgemisega, mis vähendab kepprakkudes impulsi teket. See omakorda põhjustab aktsioonipotentsiaali teket järgmises rakus ja alles siis nägemissignaali edasi kandumist. Kui ioonkanalid sulguvad nägemisrakkudes, siis väheneb ka kaltsiumiioonide sissevool ja kaltsiumist sõltuvad valgud rakus taastavad G-valgu signalisatsiooni tagajärjel lagundatud ained avades sellega jälle ioonkanalid. Kui Opsiini valgud asuvad ketaste laadi struktuuride membraanis ja aktiveerumisel lisatakse sellele fosfaatgruppe, mis soodustab retseptori toimet blokeeriva arrestiini kinnitumist opsiinile ja see on üks põhjus, miks silmad harjuvad eredama valgusega. Arvestades nägemise kiirusest on otseselt näha, et need 5 molekulaarbioloogilist protsessi suudavad päris ruttu ära toimuda.
Koonusrakkudes on valgusretseptorid sarnaselt ketasjates moodustistes, aga kergete erinevuste tõttu aminohappelise järjestuse reageerivad need kergemini spetsiifilistele lainepikkustele, muutes retinooli kuju eelistatult teatud värvusega lainepikkuseid vastu võttes.

Enne ajule saatmist suudavad esmastele nägemisrakkudele järgnevad rakud naabrite inhibeerimisega mõjutada signaalide edasikandumist. Üldiselt pääsevad natuke tugevamalt edasi piirid või kontrastselt erineva piiriala, mis teeb sama välja. Lisaks lihtsustab see liikumise märkamist. Näidet sellest protsessist näeb selle saidi alaosas.

Neurotransmitterid. Glutamaati leidub ja see paistab muidu kõige olulisemana, arvestades kui tavaline see on sensoorsetes neuronites ja teisteks olulistemateks neurotransmitteriteks silmanärvi neuronitel on inhibeerivad glütsiin ja GABA. Teiseks ei paista, et leidub teisi aktiveerivaid signaali esilekutsujaid silmas, kuigi inhibeerivat kohalikku kontrolli esineb. Sellega seondumiseks on NMDA ja AMPA retseptoreid.

Silmanärvid ise viivad inimesel signaale ajusse rohkem kui miljoni aksoniga.
Lateraalses genikulaattuumas vahendab nägemissignaale 570 000 neuroniga ja saadetakse signaalid edasi 538 miljonit neuroniga visuaalsele korteksile (Brodmann'i 17. ala).

Haistemeelest

Inimesel on 12 miljonit haistenärvi 10 ruutsentimeetrisel pinnal (koeral võib olla 1-4 miljardit lõhna tajuvat neuronit 170 ruutsentimeetril).

Haistenärvid sisaldavad G-valgu seoselisi retseptorvalke, mis aktiveeruvad, kui neile kinnituvad kindlate omadustega molekulid. Tekkinud signaalid kanduvad inimesel aju all olevatesse piklikesse haistesibulatesse (olfactory bulb).
Ühe kergelt olulise omadusena võivad sissehingatud aineid selle kaudu ajusse pääseda, kuid mitte väga kergesti. Katses hingasid rotid 12 päeva mangaanoksiidi osakesi (samalaadset tõestatud ka titaanoksiidi ja kulla osakestega) umbes keevitajate töötingimustes oleval tasemel ja eksperimendi lõpus leiti lõhnasibulast 3,5 korda rohkem mangaanoksiidi, kui kontrollgrupis. Kontsentratsiooni tõusu oli ka cerebellumis ja teistes piirkondades. Selles osas on haistenärvil mingit potentsiaali, kuna lõhnaretseptoritega rakud on keskkonnaga suhteliselt otse kontaktis. Peamiseks eelduseks ainete sellisel liikumisel on piisavalt väike suurus ja läbimõõt alla 100 nm paistab ühe olulise omadusena. Vastukaaluks sellele selgitusele kahtlustatakse sissehingamisel muuhulgas hingamisteed selliste osakeste kehas tundlikutesse osadesse transportimisel, kuigi ka seal mainitakse möödaminnes aksonite võimet neid osakesi ajusse viia.

Glutamaadi retseptoritest sisaldab lõhnasibul metabotroopseid glutamaadi, AMPA ja NMDA retseptoreid. GABA jaoks on GABA A ja GABA B retseptorid. Aju poolt on reguleeritud atsetüülkoliini, noradrenaliini, dopamiini ja serotoniini eritavate ühenduste poolt. CB1 retseptorid suudavad mõjutada lõhnasibula neuronite aktiivsust.

Maitsmisest


Inimesel on kokku 10 000 maitsepunga keelel, suulael ja suu tagaosas. 9000 neist on keelel ja iga maitsepung sisaldab 50-150 retseptorit.

Keele maitsepungad sisaldavad G-valgu seoselisi aineid struktuuri järgi ära tundvaid retseptoreid. Aktiveerimisel tekitavad signaali kaaliumiioonide väljavoolu takistamise ja positiivse laenguga ioonide sissevoolu algatamisega. Signaalide maitsepungadest edasi levimine käib ähmasemal viisil, sest rotil näiteks osaleb selles 3 kraniaalnärvi paari. Lisaks 9. kraniaalnärvi paarile on keelega ühenduses lisaks vagaalnärv ja näonärv. Nende maitsele reageerivad osad on kõik sama ajutüve tuumaga ühenduses ja sellest edasi jõuavad need muuhulgas ventraal posterioorse mediaalse taalamuse tuuma kaudu insulani. Selles töös mainiti möödaminnes, et loodi transgeenne hiir, kellel oli magusatajus osalev T1R1 retseptor vahetatud opioidi retseptoriga, misjärel reageerisid nad sellega seonduvat ainet maitstes nagu oleks see magus. Tavahiired nii ei reageerinud. Maitseretseptoreid leidub närilistel suuremal hulgal ka suulaes (isiklikult tundsin suulae tagumise pehmema osaga mee maitset selgelt) ja kurgus ning tugevamamaitselisi toite süües jääb meil järelmaitse tuntavaks palju laiemas piirkonnas, kui ainult keelel.

Signaalide edasikandumises osalevad glutamaadi kainaat, AMPA ja NMDA retseptorid. GABA retseptorid on olemas inhibeeriva rolliga.

Kuulmine

Väliskeskkonnast keskkõrva kandunud õhuvõnkumised põhjustavad kuulmekarvade (mehhanosensoritena toimivad rakud) aktiveerumist. Labürindi seinal olevad vestibulaarsed (tasakaalu) ripsrakud reageerivad 3 eri orientatsioonis olevas poolringi kujulises ruumis oleva vedeliku liikumisele keha liikumise tõttu ja aktiveerivad enda küljes oleva neuroni.

Ajusse viivad auditoorseid signaale umbes 30 000 aksonit. Glutamaadi retseptorid olulised kuulmissignaalide vahendajad. Tasakaaluorgani signaalide vahendajaks glutamaadi AMPA, NMDA ja metabotroopsed retseptorid.

Lapse kuulmisvahemik on 20-20 000 Hz ja vanadel inimestel võib see olla 50-8000 Hz. Ning nende 30 000 neuroni vahendatud signaalid jõuavad 570 000 mediaalse genikulaattuuma neuroni vahendusel auditoorsele korteksile, milles on ~100 miljonit neuronit.
Kuulmiskahjustused tekivad pikajalise ~90 db helitugevuse korral ja valu algab 130 db helide korral.

Lihaskontroll

Tahtlik lihaskontroll toimub alfa mootorneuronite abil ja selleks kasutatakse atsetüülkoliini, mis lihasrakkudel olevate nikotiinsete atsetüülkoliini retseptoritega seondub. Nende aktivatsioon põhjustab naatriumi ioonide sissevoolu ja lihasraku mebraanipotentsiaali muutust sarnaselt neuronitega. Raku siselaendu muutus põhjustab kaltsiumi ioonide järsku vabanemist rakusisestest varudest ning kuigipalju ka rakuvälisest keskkonnast sisse tulekut, mis omakorda algatab mootorvalkude poolset energia kulutamist ja lihasraku kokkutõmmet. Atsetüülkoliin lagundatakse kiiresti või kandub passiivselt rakuvälises keskkonnas mujale. Nikotiinsete atsetüülkoliini antagonistid halvavad tahtlikule kontrollile alluvad lihased ja neid kasutatakse kirurgias patsiendi ajutiseks halvamiseks, sest üldnarkoosis olles võib muidu kerget liikumist ette tulla ja teiseks lõdvestab see lihaseid, lihtsustades ligipääsu lihaste taga olevale.

Oksütotsiinist

Oksütotsiin on vajalik piima eritumiseks ja see on osaliselt neuroloogiliselt reguleeritud. Kui nibu stimuleeritakse puudutusega, siis kanduvad signaalid sellest hüpotaalamusse, mis põhjustab oksütotsiini eritumist ajuripatsist verre. Inimeste puhul võib seetõttu mööduda 30-60 sekundit, enne kui piim hakkab imetamisel erituma. Seal artiklis kirjutati, et kuna aju kontrollib oksütotsiini vabanemist, siis võib selle vabanemine alata ka enne imetamist nagu näiteks nutu kuulmisel.

Mehhano- ja termoretseptorid nahas


Puudutustele ja survele reageerivad mehhanoretseptorid põhjustavad aktsioonipotentsiaali, kui kuju muutus selles olevale neuronile muudab ümbritseva vedeliku survet ja mõjutab ioonide suhet vedeliku sissevoolu mõjutamisega. Tavaliselt on valuretseptoriteks ülaloleval pildil asuvad vabad närvilõpmed, kuid ka need reageerivad puudutustele ja temperatuurile mingil määral.

Temperatuuritajus osalevad temperatuuritundlikud ioonkanalid mis võivad reageerida ka farmakoloogilisele aktiveerimisele. Erinevad temperatuuriretseptorid võivad osaleda neutraalses ja valutekitavalt intentsiivses temperatuuritajus. Mentool aktiveerib külmaretseptorid ja kapsaitsiin tsillipiprast aktiveerib kuumaretseptoreid. Viimane tekitab ka valutaju.

Nervus vagus

N. vagus e. uitnärv või vagaalnärv on kraniaalnärv, mis on nii motoorse kui sensoorse toimega. Teised kraniaalnärvid piirduvad tavaliselt pea ja kaelapiirkonnaga, kuid n. vagus saadab ühendusi jämesooleni (mitte lõpuni). Ühe elutähtsama funktsiooniga saadab see ajust südamesse aeglustavaid ühendusi. Südant stimuleerib närvisüsteem veidi kaudsemalt adrenaliiniretseptorite aktiveerimisega adrenaliini vabastamisega mujalt. Uitnärv vajab atsetüülkoliini oma inhibeerivate signaalide saatmiseks ja seetõttu suudavad atsetüülkoliini blokeerivad ained pulsi väga kiireks ajada. Elustamisel kasutatakse südame liikumasaamiseks või lihtsalt kiirendamiseks adrenaliini või atropiini (atsetüülkoliini blokeerija). Mõlemal on potentsiaali liiga kiire pulsi tekitamisel surmav olla.

Pudendaalnärv

Pudendaalnärv on mõlema soo esindajate genitaalide ja lähiümbruse närv, mis omab sensoorseid ja motoorseid ühendusi. Motoorsed reguleerivad põie ja päraku lihaseid. Sensoorsed pudendaalsed ühendused kannavad paaritumises olulisi signaale sh. mõnu selgroonärvi kaudu ajusse. Signaalid kanduvad edasi peamiselt glutamaadi vahendusel. Selgroonärvist tagasi tulevad ühendused, mis põhjustavad kohalikku verevoolu tõusu ning erutusmuudatusi atsetüülkoliini poolse aktivatsiooniga. Noradrenaliin mõjub erutust inhibeerivana neurotransmitterina. Mingi roll on selliste signaalide kandumisel ka vagaalnärvil.

Selgroonärv

Selgroonärvis on umbes miljard neuronit ning tegeleb enamike peast allapoole jäävate lihaste ja meeleelundite signaalide vahendamisega (pilt mõningate ühenduste lähtekohast). Selles on selgelt eristatav kergelt liblika kujuline hall mass ja seda ümbritsev valge mass. Ristlõige on suhteliselt sarnane selja alaosast medullani. Selgroonärviga ühenduses olevate närvide juures on omamoodi perifeersed halli massi kogumid, mis vahendavad keha ja selgroonärvi vahel olevat liiklust. Rakulise ehituse poolest on jagatud kümneks lamina kihiks. Inhibeerijateks on tavaliselt glütsiin ja GABA, mis mõlemad suudavad neuroni siselaengu negatiivsemaks ajamisel raskendada signaali teket.

Lamina I piirkond (seljapoolsel küljel) vahendab A delta neuronite signaale, mis vahendavad järsku ja teravat valu või kuumatunnet kiirusega 2-30 m/s. Lamina II e. substantia gelatinosa kannab C kiududega aeglaseid, kõrvetavaid valusignaale, sügelust ja puudutust. C kiud on müeliinkihita ja seetõttu näeb see piirkond välja natuke läbipaistvam, kui naaberpiirkonnad ning signaalid liiguvad 0,4-2 m/s. Näiteks näpistusel põhjustavad A delta kiud esialgu tugeva valu ja lõpetamisel saadavad C kiud mõnda aega kõrvetavaid valusignaale. A delta ja C kiud vahendavad signaale vabadelt närvilõpmetelt ajusse ning on perifeerses närvisüsteemis olles kõige väiksema läbimõõduga ja on kõige tavalisemad ühendused perifeersete närvikimpude hulgas. Valusignaalide vahendamisel osalevad substants P (neuropeptiid P) ja glutamaat (NMDA ja teiste retseptoritega). Korduvstimulatsioon tugevdab valu ja selle põhjuseks võib olla vabanenud glutamaadi ja substants P taseme järjestikune tõus. NMDA retseptorid aktiveeruvad pikaajalisema glutamaadi eritumise peale. Inhibeerivatena on opioidi mu ja kappa retseptorid, mida aktiveeritakse periakveduktaalsest hallist massist pärinevate ühendustega. Keha kudedes olevad C kiud suudavad substants P eritamisega aktiveerida histamiini eritavaid valgeliblesid ja laiendada veresooni. Oksütotsiini eritumine hüpotaalamusest nendesse piirkondadesse inhibeerib valusignaale.

Nucleus proprius kannab edasi sensoorset infot puudutuste, jäsemete asukohtade, temperatuuri ja valu kohta kohta. Asub lamina III-V piirkonnas. Dorsaalne tuum (lamina VI-VII piirkonnas) vahendab alateadlikke signaale kehaosade asukohtadest cerebellumile ja vigastus põhjustab ataksiat ning kehaosade kordinatsioonihäired. Lisaks vahendavad VI-VII kihid signaale somatosensoorsele korteksile. Signaalid puudutustest ja asukohtadest liiguvad kiirusega 35-120 m/s.

Lamina VII-IX vahendavad motoorseid signaale lihastesse. VII e. intermediolateraaltuum reguleerib lisaks autonoomsetele lihastele veel sümpateetilist närvisüsteemi. Umbes IX piirkonnas asuv Onuf'i tuum saadab isastel rohkem motoorseid ühendusi genitaalidesse kui emastes.

Lamina X ümritseb selgroovedelikku sisaldavat tsentraalkanalit, ühendab selgroonärvi pooli ja vahendab kehast pärinevaid signaale ning reguleerib näiteks põie lihaseid, kuid ülevaatlikumat infot on raske leida. Osaleb parasümpateetilise närvisüsteemi aktiveerimisel ja sealhulgas tegeleb seksuaalses erutuses genitaalide verevoolu regulatsiooniga (mitte erektsioonis).

Lisaks liiguvad signaalid mõlemas suunas ka valges massis (ainult mitte nii korrapäraselt ja funktsionaalselt üleminevalt) ja seal paistab ühe olulisema ühendusena teadvuse jaoks spinoretikulaarne trakt, mis kannab kehast valusignaale ja lõpetab oma ühendused retikulaarses formatsioonis.

13 November 2009

Cerebellum

Cerebellum e. väikeaju koosneb kahest väikesest poolkerast ajutüve küljes, mille hinnanguline rakkude arv on suurusele vaatamata tavaliselt suurem, kui ülejäänud ajus kokku. See tegeleb tasakaalumeele andmisega, liigutuste planeerimisega, kõnnakuga ja liigutuste sujuvama/detailsema läbiviimisega olles ajukoore motoorsete alade täiendajaks, kuid paistab omavat rolli ka mõtlemisprotsessides. Cerebellumi enda korteks on sarnase kolmekihilise ehitusega iga funktsiooniga ala puhul ja poolkerasse tulnud info pärineb samast kehapoolest või vastaspoole ajupoolkeralt. Elektriline stimuleerimine ei tekita teadaolevalt liigutusi ega tajusid. Kahjustused ja häired funktsioonis põhjustavad tasakaaluhäireid, ataksiat (illustratsioon), lihaste lõtvust, raskusi järjestike kiirelt vahelduvate liigutuste läbiviimisel, vähenenud liigutuste täpsust (näiteks sõrmega ninaotsa puudutamisel) ja mittesujuvat silmade liikumist e. nüstagmust (klipp nüstagmusest). Parkinsoni tõve puhul on aktiivsem, kui tervetel kuid basaalganglioni aktiivsus on neil madalam dopamiini puudusest.

Ajukoorelt (lõigu allikas) saab signaale peamiselt motoorsetelt aladelt olles mõjutatud veel parietaalsagara ja temporaalsagara poolt. Saadab signaale taalamuse kaudu motoorsetele aladele ja ka prefrontaalsele koorele. Artiklis mainiti, et ponsi tuum, mis vahendab signaale cerebellumiga, on ühendatud mitmekülgsete sensoorsete aladega sh. singulaatkoorega, visuaalse korteksiga ja posterioorse parietaalse loobuliga. Kahepoolse vigastusega indiviidide puhul paistab, et cerebellum on vajalik liigutuste automaatsele tasemele õppimiseks. Kahjustused võivad lisaks põhjustada raskusi ajavahemike hindamisel, reeglipäraste tegevuste õppimisel ja tähelepanu ühelt sensoorselt objektilt teisele viimisel. Autorid mainisid, et selliseid protsesse on seostatud ka prefrontaalse koorega. Ühes uuringus oli 15'l cerebellumi degeneratsiooniga patsientidel suuri raskusi faktiteadmiste omandamisel ja õpitu kasutamisel. Lugemisel ja rääkimisel aktiveerub laialdaselt. Cerebellumi superioorne osa on ühenduses pigem frontaalsagaraga ja inferioorne osa parietaalsagaraga. Pakuti, et ühendused frontaalsagaraga tegelevad hääldusega ja parietaalsagara suunaline liiklus kõnes/lugemises lühimäluga. Parietaalsagaras paistavad asuvana ka kujutlused ja lühiajalised mälestused teistes töödes. Sarnaste sõnade leidmises omasid tähtsat rolli cerebellumi ja temporaalsagara vahelised kahepoolsed ühendused.
Enamus cerebellumist on kahesuunalise liiklusega ühenduses ajukoorega, võttes vastu mitmekülgset sensoorset infot silmadest, keskkõrvast, nahalt ja liigesepiirkondadest kehaosade suhtelistest asukohtadest. Neocerebellumi (cerebrocerebellum ühe eelneva pildi peal) osa on ühenduses ainult ajukoorde minevate tuumadega ning omab pigem kognitiivset väärtust inimestele. Selgroonärvi kaudu tulnud info kehaosade suhtelistest asukohtadest ja puudutuste saadetakse cerebellumi superioorsel ja inferioorsel poolel asuvatele spetsiifilistele omamoodi "homunkuluse" aladele. Keskkõrvast pärinev vestibulaarne info pea suhtelise asendi kohta gravitatsiooni suhtes suundub peamiselt väikeajusse ja sealgi suhteliselt väiksesse archicerebellumisse.

Cerebellumil paistab olevat mõju emotsioonide üle nagu selle kahjustusega patsientidel leiti. Positiivsed elamused olid neil nõrgemad, ebameeldivamad tugevamad ning aktivatsioon näiteks insulas, prefrontaalses- ja singulaatkoores erines kontrollgrupi omast, kuid siin ei saa välistada puuete mõju üldisele heaolule. Selle töö tugevamaks küljeks oli ülevaate andmine cerebellumi seostest emotsioonidega ja ühendustest emotsioone vahendavate piirkondadega. Ühendusi on hippokampuse, amügdala ja septaaltuumadega. Vigastused posterioorses sagaras või vermises tuimestavad emotsioone. Emotsioone tekitavad elamused toovad fMRI uuringutes kaasa tõusu väikeaju aktiivsuses ja näiteks tugevam reaktsioon naljale tõi selles kaasa suuremat aktiivsuse tõusu.

Saab noradrenaliini locus coeruleus'ilt ja serotoniini dorsaalsest raphe tuumast. Sisaldab noradrenaliini a1 ja a2 retseptoreid. Kannabinoidi CB1 ja adenosiini retseptorid on olemas. GABA ja glutamaat on olulised reguleerijad ning liikumishäireid saab selgemini esile kutsuda glutamaadi blokeerimisega, kui GABA agonistidega. NMDA agonistidega saab deaktiveerida muskariinseid atsetüülkoliini retseptoreid. NMDA antagonistid ise suudavad edukalt esile kutsuda purjusolekule sarnaseid tasakaaluhäireid ja sarnaselt etanoolile põhjustavad need nüstagmust. Samuti on NMDA antagonistidele omane iivelduse teke kui liigutatakse.

Ehitusest. Cerebellumi korteks koosneb kolmest kihist, mis väljapoolt sissepoole lugedes on molekulaarkiht, purkinje rakkude kiht ja graanulrakkude kiht. Aktiveerivad signaalid jõuavad suuremal määral ajust pärinevaid signaale toovate glutamaatsete mossy fiber'ite kaudu graanulrakkudeni, mille hulk ületab ülejäänud neuronite hulga. Graanulrakud saadavad signaali aksoniga edasi molekulaarkihti, kus see hargneb T kujuliselt kaheks ja seal asuvaid selliseid aksoneid nimetatakse paralleelkiududeks. Graanulrakkude osade vahele jäävad purkinje rakud, mis on suuremat sorti neuronid, millele on omaseks ülisuur ja harunenud dendriidivõrastik. Seetõttu on purkinje rakud võimelised signaale vastu võtma rohkem kui 100 000lt rakult. Need harud asuvad umbes tasapinnaliselt paralleelkiudude all ja saavad neilt impulssi tekitavaid glutamaatseid signaale. Purkinje rakud ise sisaldavad samas GABA ja kui impulls tekib, siis saadavad nad seda cerebellumi tuumadele või sellega ühenduses olevatele tuumadele ning need GABA signaalid on teadaolevalt ainsaks väljundiks seal koores toimuvale tegevusele. Vähemal määral on molekulaarkihis Golgi rakke, mis inhibeerivad paralleelkiududelt signaale saades GABA kasutades graanulrakke. Golgi rakud võivad lõpetada inhibeerivate signaalide saatmise kuni sadadeks millisekunditeks saades seda esile kutsuvaid somatosensoorseid signaale sensoorsetelt närvidelt nagu trigerminaalselt närvilt, mis toob sensoorset infot pea piirkonnast, kuid ka jäsemete sensoorsed närvid. Pikema inhibitsiooni tekitajad olid üldiselt suuremad kogemused, mitte pisikese ala sensoorsed elamused. Autorid lisasid, et Golgi rakud töötavad ajust tulnud mossy fiber'ite summutajad, mis lülituvad välja, kui kehast hakkavad signaalid tulema, võimaldades graanulrakkudel aktiveeruda lühikeseks ajaks.

Stellate
ja basket rakud inhibeerivad GABA kasutades purkinje rakke. Ajutüve oliivist pärinevad ronivad kiud võivad kasvada ümber purkinje rakkude ja viimaseid stimuleerides suudavad esile kutsuda kiiremat GABA vabanemist. Üldjoonena paistab, et kuhu iganes signaalid jõuavad cerebellumil on vastuseks kohalik GABA signaalide väljasaatmine. Nende GABA signaalide puudus vigastuste tagajärjel ei põhjusta ilmset hüperaktiivsust ega psühholoogilist pingesolekut. Võimalikke tagajärgi arvestades paistab, et see filtreerib midagi üleliigset välja. Inhibeerivate signaalide alateadliku rolli kohta on suhteliselt lihtne oletusi teha, kui tulemuseks peaks suutma liigutusi täpselt läbi teha, oma keha asetust piiritleda või õppida.

Cerebellumist saadavad signaale välja sügavad cerebellaarsed tuumad (DCN). Nendes olevad neuronid aktiveeruvad somatosensoorsest infost sõltuvalt, kuid erinevalt cerebellumi koorest ilma eriti täpse "kaardita", sest enamus DCN neuronitest võivad rotil aktiveeruda nii näo kui esikäppade puudutusel. Autorid kahtlustasid, et need neuronid on vajalikud tegevuste ajastamisel. DCN somatosensoorne kaart on katkendlik, sest naaberalad ei aktiveeru nahal lähedaste alade aktiveerumisel ja sama naha piirkond võib aktiveerida eri DCN alasid. DCN sisaldab vähemalt kolme erinevat neuronipopulatsiooni. Suured glutamaatsed neuronid ühendavad tuumad mitmete aju osadega nagu taalamuse ja punase tuumaga. Keskmised GABA saatvad neuronid saadavad oma sisu inferioorsele oliivile. Kolmas rakugrupp sisaldab väikseid neuroneid, mis saadavad inhibeerivaid glütsiini signaale kohalikele rakkudele. Sensoorne info jõuab cerebellumi koorele tõenäoliselt lateraalse retikulaarse formatsiooni ja inferioorse tuuma kaudu, mis põhjustavad cerebellumi koore aktiveerumise järel DCN inhibitsiooni.

Kokkuvõtteks on cerebellum pisike võimekas lisand teadvuse jaoks, mis suudab meie keha kiiresti ümbritsevast keskkonnast kogutud infoga tasakaalus hoida. Samuti laseb see meie teadvusel keha kontrollida liigutustele tähelepanu pööramata tehes sellega meie elu palju lihtsamaks ning ühendusi ja vigastusi arvestades suudab see tõenäoliselt ka teisi psüühilisi protsesse cerebellumi jaoks analoogse infotöötlusega kergemaks teha.