12 August 2009

Serotoniin e. 5-HT


Serotoniini põhiline asukoht on seedekulglas, kuid ülejäänud 10-20% sellest on närvisüsteemis. Leidub ka paljudes taimedes (maapähklites eriti ja veel banaanides, kiivides, ananassides, tomatites, kõrvenõgestes ja peaaegu kõigis taimedes, kus seda on otsitud) , kuid kuna serotoniin ei läbi vere-aju barjääri, siis suudab see süües äärmisel juhul ainult kõhulahtisust või iiveldust tekitada.

Kesknärvisüsteemis eritub põhiliselt ajutüve raphe tuumast (mis osaleb aju üldise aktiivsuse reguleerimises stiimulitele) laialt üle närvisüsteemi selgroonärvist suuraju eri osadeni. Reguleerib paljude neurotransmitterite vabanemist. Reguleerib ka autonoomseid protsesse nagu soojusregulatsioon (kõrge tase tõstab kehatemperatuuri), orgasm (SSRI'd raskendavad orgasmi saamist), naer ja nutt (ajutüve kahjustusel tekib vahel emotsioonitut naeru või nuttu, mis SSRI'dega üle läheb) iiveldus ja pulss ning kõrges koguses võib surmav olla ülekuumenemise tõttu. Psühhotroopset rolli on serotoniini puhul raskem piiritleda ja seni paistab, et omab mingit rolli ärevuses, emotsionaalsuses ja agressiivsuses. Sotsiaalsusega on ka seostatud, kuid SSRI'de puhul, mis serotoniini taset ülal hoiavad, ei paista mingit suhtlemist soosivat toimet näha. MDMA'st rääkides kiputakse toimet serotoniini kaela ajama nii laiemas avalikkuses kui teadustöödes, aga see paneb paljusid aineid vabanema nagu oksütotsiin, dopamiin ja noradrenaliin, mis sotsiaalsele käitumisele mõju avaldavad.

Toime teadvusele

Kuetiapiin jt antipsühhootikumid tekitavad apaatiat ja unisust serotoniini blokeerimisega, mida tugev sensoorne stiimul nagu külm vesi ja müra hästi ei leevenda, kuigi kainelt suudab sensoorne info retikulaarse formatsiooni läbimisel tavaolukorras inimesi virgutada. LSD jt. psühhadeelikumidega on suur osa serotoniini retseptoritest aktiveeritud, oldakse väga ärkvel ja sügavaid asju kogeva enesetundega. Hoolivus ja kokkukuuluvustunne võivad algata serotoniini algatatud oksütotsiini vabanemisest (nagu ka MDMA puhul), mida saab serotoniini antagonistidega blokeerida. Samuti annab MDMA nn. religioosseid kogemusi. Kaltsiumikanali blokeerijast rahusti, mida kasutan, toimib ka mingil määral serotoniini agonisti moodi. Selle puhul võib põhjuseks olla see, et GABA ei vabane nii palju ja raphe tuumade serotoniini eritus kergeneb kokuvõttes.
Serotoniinil on kalduvus lisada tajutule olulisemat emotsionaalset väärtust. Lisandunud emotsionaalsus võib selgitada religioossetena tunduvaid elamusi psühhadeelikumide kasutajatel.
Serotoniini toimeteljel paistab seda, et ühes madalamas äärmuses on uimane ükskõiksus, kuid teises äärmuses elav emotsionaalsem tunne, kus asjad tunduvad sügavamõttelised ja erilised või lihtsalt pinget tekitavad. Metoklopramiid (iiveldusvastane 5-HT3 antagonist ja 5-HT4 agonist, mida vahel kasutan) põhjustas 20 mg kergesti sisemist ebamäärast emotsionaalset pingetunnet, mille ajal on raske magama jääda või rahu tunda. Noradrenaliini toimet on poolikult tunda peamiselt psühhilise pingsuse, tugeva muusika eelistuse ja energilisuse osas, kuid ilma enesekindluseta ja motivatsioonita. Esimesel poolel tunnil oli see omamoodi meeldivalt elusat tunnet andev ja tugev muusika tekitas millegi sügava ja imelise kogemise tunnet (kuigi see võis olla sellest, et avastasin enda jaoks serotoniini rolli teadvusele). Tugev muusika oli meeldivam ja talutavam (tundus kuidagi vaiksem, kui tegelikult oli) kui isegi kõrge noradrenaliini poolt tekitatud seisundis, kuid serotoniinset pinget on tihti tunda selle toime ajal. Hiljem läks see pingsaks stressiks üle, kuigi mõtted püsisid positiivsena. Oli rahutu tung hambaid vastamisi suruda, mida kirjeldatakse ka MDMA, SSRI'de ja psühhadeelikumide ajal. Oli kontrollimatut rahutust, mis sarnanes väga selles klipis läbi elatuga. Mõtteid suutsin meeldivana hoida, kuid rahunemine tundus farmakoloogilise sekkumiseta ikkagi võimatu. Keskendumine oli raske, sest stress ajas tähelepanu mujale. Tugev muusika suutis tähelepanu sellest kõrvale juhtida. Närviliselt toas ringivaatamist oli, kuigi teadsin, et midagi ohtlikku pole. Asjad paistsid eiramiseks emotsionaalselt liiga intentsiivsetena. Kuigi doseerisin lõuna paiku, oli taustpingelisus veel tugev keskööni. Seejärel blokeeris paar milligrammi kuetiapiini (blokeerib ka teisi neurontransmittereid) selle toime minutitega, taastades emotsioonituse ja väsimuse, nii et probleemina paistis liigne serotoniin. Üldelamus meenutas tavalisi ärevushoogusid, kus tunneb ebameeldivat sisepinget ilma arusaadava põhjuseta. Kofeiini suur koguses sarnanes tugevalt sellise olekuga, kui dopamiini toime välja jätta. Paistab, et kainena vabanevad noradrenaliin, dopamiin ja serotoniin umbes paralleelselt ja need vastutavad paljude meie energilisemate elamuste eest. Raphe tuumad aktiveerivad serotoniini eritades noradrenaliini ja dopamiini vabanemist.

Selektiivsete serotoniini tagasivõtu inhibiitorid võivad ka pingsust ja unetust tekitada. Kanep tekitab SSRI'dega koos pingsust ja paanikahoogusi Erowid'i järgi. Kanep ise annab ka emotsionaalset olulisust tajutule ja võib ärevaks teha. Shulgini loodud ainetele oli väga omaseks intentsiivsed tunded, mis osade ainete puhul olid tavaliselt mõnusad, kuid võivad ka tugevaid ärevushooge tekitada. Fenetüülamiinid ja trüptamiinid mõlemad mõjutavad serotoniini retseptoreid.

Ühel korral võtsin metoklopramiidi 5 mg jagu ja lootes tekkinud ärevusele leevendust saada võtsin 2 mg reboksetiini (noradrenaliini tagasivõtu inhibiitor), kuid siis tekkis varsti külmatunne ja värinad, mis mujale keskendudes kadusid. Hiljem kraadides oli kehatemperatuur 37,3 ning see läks ööpäevaga ühtlaselt üle, mis kattus umbes nende ainete säilivusajaga keha (kehas poole vähemaks vastavalt 6 ja 13 tunniga). Enesetunne oli depressiivne ja kohati kurb ning üle kontrollimise pärast pole ma neid uuesti koos võtnud. Reesusahvides põhjustab serotoniini süstimine hüpotaalamusesse kehatemperatuuri tõusu, kuid noradrenaliin ise langetas neil temperatuuri lühiajaliselt anterioorses ja preoptilises hüpotaalamuses, kus serotoniin soojenemist põhjustas.

Lisaks suudavad serotoniini retseptorid moonutada sensoorset infot ümbrusest.
Valivalt 5-HT1 ja 5-HT2 retseptoritega seonduvad agonistid on hallutsinogeensed ning tekitavad erinevaid elamusi. 5-HT2 agonistid nagu LSD, meskaliin ja psilotsiin tekitavad psühhadeelikumidele omaseid laialivoolavaid hallutsisatsioone ning mustrite nägemist. Selle selgituseks on pakutud vähemalt ühe artikli poolt nn. "glutamaadi ülevoolu" teooriat, kus suureneb glutamaadi vabanemine sensoorstel koorealadel, mis laialivoolavalt naaberrakke hakkab aktiveerima ning võib viia teadvuses tajuni, et asjad voolavad laiali. Elektroodidega on mõõdetud peale ühe ajukoore viilus koha elektrilist stimuleerimist kaugemale jõudvat aktivatsiooni lainet.
5-HT1 agonistid nagu DOM, DOI ja DOB, mis seonduvad selle retseptoriga 1000 korda valivamalt, kui LSD (mis seondub mõlema retseptoriga palju ühtlasemalt) põhjustavad Erowid'i kogemusi arvestades eredaid värve, asjade liikumist vaateväljas sh. seinte hingamise laadse liikumise nägemist ja kaleidoskoobi moodi kirjusid mustreid (1, 2, 3, 4)

Serotoniini süsteem ja selle retseptorid

Üks hea ülevaatlik töö serotoniinisüsteemi teemal on siin . Inimestel on muidu rohkem serotoniini retseptoreid, kui seal mainitakse. Autor keskendub põhiliselt serotoniini mõjule prefrontaalses korteksis (motivatsioon, enesekontroll) ja amügdalas (ärevus), aga käitumise ja enesetunde koha pealt peaks sellest piisama serotoniini mõju mingisugusel piiritlemisel.

1950ndatel märgati, et serotoniini pakkiva valgu VMAT (vesikulaarne monoamiini transporter) inhibeerimisel reserpiini poolt tekkisid inimestel tugevad depressiooni sümptomid. VMAT osaleb veel noradrenaliini ja dopamiini transportimises. VMAT tootmist täielikult kaotav mutatsioon on surmav.

Tagasivõtu eest vastutab Serotoniini Transporter SERT, mis on SRI'de ja SSRI'de toimekoht. SRI e. serotoniini tagasivõtu inhibiitor erineb selektiivsetest serotoniini tagasivõtu inhibiitoritest sellega, et inhibeerib SSRI'dest tugevamalt noradrenaliini ja dopamiini tagasivõttu. SERT knockout isenditel olid tugevamad ärevussümptomid ja rohkem REM und. Depressiivsetel inimestel on samuti pikemad REM une faasid. Ühe teooriana pakuti, et SERT'i nõrga toimega kaasneb amügdala liigne aktiivsus ja sellest ka suurem ärevus. SERT'i üle tootvad isendid olid samas rahulikumad. SSRI'de toimega kaasneb alguses tihti unetus ja ärevus.

Kui SERT serotoniini rakku tagasi võtab kaotatakse selle toime aminorühma eemaldusega valgu Monoamiin Oksidaas A (MAOA) poolt ja selle ensüümi inhibiitorid (MAOI'd) võeti 60ndate algusest antidepressantidena kasutusele. Depressiooni vastane toime on neil olemas aga samas tugevdavad ärevust, hirmu ja agressiivsust. MAOA eest vastatava geeni mutatsiooni on mitmetes uuringutes seostatud inimestes antisotsiaalsuse ja agressiivsusega, aga see võib kokkusattumus olla. MAOA toime puudusega kaasneb lisaks serotoniinile ka noradrenaliini ja dopamiini taseme tõus ning vähemalt noradrenaliini suurem hulk mutantse geeniga võib põhjustada enesekesksust ja antisotsiaalsust arvestades isiklikke kogemusi noradrenaliiniga. MAOI'de puuduseks on see, et toidust saadakse tihti aineid, mida MAOA peab lagundama, muidu võib riskida ebameeldivate või isegi eluohtlike sümptomitega alates vererõhu tõusust serotoniini sündroomini. Näiteks muutuvad riskantsemaks juust, vein ja maks. Eluohtlikuks võivad saada serotoniini tõstvad ained nagu SSRI'd ja MDMA. Kasutusel siiani, kuid vähemkasutatavad riskide tõttu.

5-HT1A retseptorid reguleerivad neuroneid autoinhibiitorina e. kui serotoniin seondub dendriitide ja rakukeha küljes olevate 5-HT1A retseptoritega, siis vähendab neuron serotoniini eritamist väliskeskkonda. Serotoniini lähtekoha e. raphe tuuma neuronid näiteks on niimoodi reguleeritud. Kõige tavalisem serotoniini retseptor ajus. Kroonilise stressiga võib retseptor toimet kaotada.
Retseptori knockout hiirtel oli rohkem REM und ning vähem muutusi unes stressi järgselt. Esines rohkem spontaanset ärevust, käituti aramalt ja seejuures suurema kehatemperatuuri ja pulsi tõusuga. Hippokampuse rakud muutusid aktiivsemaks. Retseptori blokeerimine täiskasvanueas ei tekitanud ärevussümptomeid, kuid 5-HT1A antagonistide andmine lootefaasis suurendas hilisemas elus ärevust.

5-HT1B reguleerib samuti autoinhibiitorina serotoniini vabanemist. Serotoniini mitte eritavates rakkudes kontrollib sealsete neurotransmitterite sünteesi ja vabanemist. Knockout'idel ja antagonisti saajatel oli rakuvälises vedelikus kõrgem serotoniini tase. Viiruste abil lisaretseptorite tootmisel suurenes üldine ärevus, kuid nõrgenes stressist tekkinud ärevus. Samuti põhjustasid ärevust agonistid. Retseptor võib stressiga nõrgeneda. Knockout hiirtele oli omaseks "hüperagressiivsus", suur liikuvus, suurem REM une hulk ja väiksem impulsside kontroll. Ärevuse osas polnud märgatavaid muutusi.

5-HT2 agonistid suudavad LSD laadseid hallutsisatsioone tekitada, kuid sel juhul peab suhteliselt spetsiifiliselt neid serotoniini retseptoreid aktiveerima, sest serotoniini üldtaseme mõjutamine, nagu SSRI'de või SSRE'dega, ei anna hallutsinogeenset effekti.

5-HT2 aktiveerimine võib suurendada endokannabinoidide vabanemist.

5-HT2A agonistid (retseptorid dendriitides) suurendavad taalamusest prefrontaalsesse korteksisse minevate signaalide hulka. Leidub glutamaati kasutavates neuronites. Vahendab stressist tingitud dopamiini vabanemist. Pikaajalise stressi ja isolatsiooniga muutuvad retseptorit tundlikumaks. 5-HT2A toime nõrgeneb serotoniini vähesuse või pikaajalise kokkupuutega nii agonistide kui antagonistidega. Agonistide andmisel võib suurendada kui ka vähendada neuronite tegevust. Amügdalas asuvad neuronites, mis on samas GABA poolt reguleeritud, inhibeerivad retseptori agonistid närvisignaali teket, mida omakorda sai blokeerida GABA antagonistidega. 5-HT2A antagonistid vähendavad ärevust. Knockout hiirtel oli vähem ärevust ja tavalised stressihormoonide tasemed. Toime võib väheneda prefrontaalses korteksis kroonilise stressiga kaasnenud dendriitide kahanemisega. Võimalik roll õppimises ja ensekontrollis.

5-HT2C retseptoreid leidub tihedalt prefrontaalses koores ja amügdalas. Amügdalas vahendab serotoniini poolt esile kutsutud ärevust. Antagonistid on ärevusevastased.

5-HT3 retseptor toimib ioonkanalina erinevalt teistest serotoniini retseptorites, mis toimivad G-valkude kaudu. Laseb läbi naatriumi, kaaliumi ja kaltsiumi ioone. Agonistid kergendavad närviimpulsi teket neuronis. Knockout hiirtel oli üldiselt vähem ärevust ning kiirem hirmureaktsiooni ära õppimine. Antagonistidel oli loomkatsetes näiliselt kognitiivseid võimeid tugevdav toime. Üle ekspresseerivate hiirte alkoholitarbimine oli väiksem ja oldi tundlikumad etanooli liikuvust stimuleeriva toime osas. Antagonistide andmisel vähenes stressist tingitud joomine. Perifeerses närvisüsteemis vahendab oksendamist ja antagonistid hoiavad iiveldust ära. Iivelduse tekkel seondub seedekulglas serotoniin vagaalnärvi 5-HT3 retseptorite külge.

5-HT7 knockout oli depressiooni ja ärevuse suhtes kaitstum ning lühema REM unega.

Loomkatsetes on nüüdseks kasutusel serotoniiniretseptori spetsiifilised ained, kuid psühhiaatrilises meditsiinis pole jõutud nii valivate ravimiteni.

Ise olen 2 SSRI'd kasutanud ja toime tundus enamasti nullilähedane, kuid paroksetiini pikemal kasutamisel tuli ette, et isegi õrna tubakasuitsu lõhna peale käis kehast imelik ja meeldiv laine läbi. Veidike võis kehas mingit ebamäärast energiat tunda. Kasutamise lõpetamisel oli kehas omapärane pingelisem tunne ja aeg ajalt käis peast läbi umbes sekundi kestev laine, mis teadvust veidike häiris, kuid koolipingis istumist ei segand. Hetkel pakuks, et need lained olid K-kompleksid, mis une ajal tavaliselt esinevad ja teadvust maas hoiavad madala serotoniini taseme ajal.

Kombinatsioonid ja psühhotroopsed toimed (Erowid'i järgi)

SSRI tarbimisel muutuvad tugevalt mõnede psühhotroopsete ainete mõjud. SSRI, nagu paroksetiini, võtmine tugevdab kanepi toimet ja võib kergesti paanikasse ajada tekitades lisaks palju kiiremat pulssi. MDMA toimele mõjuvad SSRI'd nõrgestavalt aga selleks peab SSRI'sid mitu päeva võtma. Toime võib tunda olla, aga kordades nõrgemalt. Mingit serotoniini rolli peaks saama tuletada sellest, et SSRI'd takistavad serotoniini tagasivõttu rakku, aga kui seejärel MDMA'ga serotoniin rakust välja ajada on viimase efekt palju nõrgem. Kuna selline muutus vajab SSRI pikemat kasutamist võib asi olla muutuses retseptorites. 5-HT1 agonistid mõjuvad stimuleerivalt ja värve eredamaks tegevalt. Võib esineda värvilisi mustrilisi hallutsisatsioone. 5-HT2 retseptorite agonistid pakuvad LSD'le omaseid voolavaid nägemusi ja põhjustavad ümbritsevate objektide moondumist ning hingavat liikumist.

9 comments:

ziran-de-dao said...
This comment has been removed by the author.
ziran-de-dao said...

Minu lugupidamine sinu blogile..:)
Mida sa räägid estsitalopraami põhisest SSRI-st? Tõid välja paroksetiiniga SSRI. Mis vahe neil kahel on?

Märt said...

Kui seda on oluline teada saad internetist otsida ki või kd väärtuseid ning nende pingerea järgi tuletada milliseid toimeid ja kõrvaltoimeid on kindlamalt oodata. See otsimine on lihtne kuid üksluine liinitöö aga kui huvitab ning tead neurotransmitterite mõjusid, siis võid neid ki või kd väärtuseid otsida ja olulisi vastuseid saada. Lihtsalt internetis tuleb järjest otsida 4 sõnalisi kombinatsioone nagu psühhotroopse aine nimi + kd või ki value + neurotransmitteri nimi.
Mida väiksemad need on seda tugevamalt seostuvad retseptoritega. See, kui palju kõiguvad nende keskmised kinnitumistugevused retseptori või tagasivõtu valguga, peaks andma aimdust selle toimest. Vähemalt oma ravimite ki ja kd väärtustega olen loogilisi erinevusi leidnud, mis sobisid nende kõrvaltoimetega.

Pinnapealsel vaatamisel oli estsitalopraam suhteliselt tugevamalt serotoniini transportereid inhibeeriv, kui dopamiini või noradrenaliini transportereid. Kui dopamiini tagasivõttu inhibeeritakse suhteliselt nõrgemini võib selle subjektiivne mõju olla vähem motivatsiooni ja rõõmu andev. Pakuks, et paroksetiin võib veidi rohkem amfetamiini meenutada kui estsitalopraam.

ziran-de-dao said...

Tänud! Proovin seda otsingu varianti.

Pille-Triin Meldre said...

Kas oleks võimalik saada teie e-maili?

Märt said...

Ma eelistaks seda kui saaksin sõnumid facebook kontole ja kui vaja siis seal saab paremini e-maile vahetada.

Tiina said...

minu jaoks on hämmastav, et selle aine kontsentratsioon võib inimeseti erineda kordades! iseasi, kas ka sellest efekti on, kuna on ju teatavasti autoretseptorid oma reguleeriva toimega. Eestis on programm, kus pikaaegselt jälgitakse ja testitakse varasest koolieast alates inimesi, uurides elukäiku. Mu sõbranna osaleb selles programmis ja on ikka ehmatav küll, kui öeldakse, et sa erined teistest mitmekordselt ning sellega seoses on teatud riskid või kalduvused iseloomus... :P
Eriti põnev on selle 5-HTT geeni alleelide uurimine. Selgus, et tudengitel nagu mina (psühholoogia) on suur tõenäosus, et on 2 lühikest alleeli. Risk stressile depressiooniga reageerida jms, emotsionaalne tundlikkus. Sama arstitudengitel.
Oled kuulnud neist uuringutest?

Märt said...

Serotoniini kontsentratsiooni erinevusest inimesiti ma ei tea. Neuronite ümber vabanenud serotoniini hulk võib palju varieeruda ja tavaliselt mõõdetakse seda.

Leidsin uuringu mille järgi pole sellel seost neurootilisusega (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2788669/?tool=pmcentrez).

Märt said...

Täiendavalt paistis minu viidatud uuringu tabelis, et ükski uuritud iseloomujoon (agresiivsus, impulsiivsus, ärevus, depressiivsus ja "vulnerability") ei paistnud sõltuvana 5-HTT versioonist. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2788669/table/T1/