15 June 2010

Hingamises osalevad piirkonnad

Kui mõned medullas asuvad hingamist reguleerivad piirkonnad kõrvale jätta, osalevad hingamises ja õhupuudustundes paljud ka maitse ja valu signaale vahendavad alad. Sissehingamist põhjustav nucleus tractus solitarius vahendab maitsesignaale nagu ka hingamist reguleeriv parabrahhiaaltuum. Ärevuse korral aktiveeruv amügdala saab signaale parabrahhiaaltuumadelt ja ka noradrenaliini eritavatelt locus coeruleus'i rakkudelt, mis nähtavasti aktiveeruvad otseselt liigse CO2 tõusuga kaasnenud pH muutuse tagajärjel. Ajukoorel on insula üheks õhupuudustundel aktiveeruvaks kohaks. Hingamise tahtliku peatamise võimele võivad panustada (vaatasin millised frontaalkorteksi alad on ühenduses parabrahhiaaltuumadega) prefrontaalne korteks ja kõri/ülemisi hingamisteid kontrollivad motoorsed ajukoore alad. Õhupuudustunnet tuvastatakse CO2 tõusu kaudu, sest hapnikupuudust ise ei tekita seda tunnet. Leitud artiklite järgi pole teada piirkondi, mille kahjustamine kaotaks õhupuudustunde.

Näiteid ajutüve eri osade läbilõikamisel kaasnevate muutustega hingamises, mille järgi saab pinnapealselt hinnata ajutüve kahjustuste asukohta ja ulatust. Vagaalnärv kannab signaale kopsude venitusretseptoritelt. Vagi tähendab siin pildil mõlemaid vagaalnärve ja kuna need lõdvestavad kopsulihaseid väheneb nende läbilõikamisel välja hingamine. Medulla ja selgroonärvi vaheliste ühenduste lõhkumine peatab hingamise. Ponsist suuraju poole jäävate ühenduste rikkumine ei mõjuta hingamist palju, kuigi need ühendused on vajalikud tahtlikuks või emotsioonidepoolseks hingamise kontrolliks. Eupnoea tähendab normaalset hingamist, apnoea hingamise ajutist või jäädavat peatumist ja ataxia siin ebakorrapärast hingamist.
Ajutüve kukla poolses küljes asuva dorsal respiratory group (DRG) asuvad nucleus tractus solitarius'e e. NTS (muuhulgas rõhu ja maitseinfo vahenduskoht) sees. DRG rakud aktiveeruvad peamiselt sisse hingamise ajal ning on olulisemad sissehingamise algatajad.
Suu poolsel küljel asuv ventral respiratory group (VRG) neuronitest on osad aktiivsed sisse hingamise ajal ja teised välja hingamise ajal. Sellesse jääb ajutüve tuum nucleus ambiguus, mille rakud aktiveeruvad peamiselt sisse hingamise ajal ja saadavad hingamisteid laiendavaid signaale kurgu ja kõri piirkonda.
CO2 tekitatud happelisuse tõus võib rakke aktiveerida sellega, et suurendades rakkude happelisust prootonite kontsentratsiooni tekivad närviimpulsid. Prootonite e. elektronita vesiniku aatomite kontsentratsioon moolides liitri kohta=1/(10 astmes pH väärtus). Tavaolekus on naatriumit rohkem rakuväliselt ning selle sissevool põhjustab närviimpulssi. Kui raku happelisus tõuseb aktiveeruvad prootoneid rakust välja ja naatriumit rakku transportivad valgud, mis kergendavad sellega närviimpulsi teket.
(pildi ja teksti allikas)

Pikem artikkel hingamise regulatsioonist. Hingamise rütmi suudavad mingil määral alal hoida medulla ponsi lähedases piirkonnas asuvad VRG rakud, mistõttu saab sellest piirkonnast lõigatud ajutüve viilust mõõta hingamisega seostatud rütmiga signaale ning selle piirkonna kohalikul kahjustamisel hingamine lõppeb või raskeneb tugevalt (erinevates tulemustes kahtlustati selle piirkonna anatoomiliselt eristamatut välimust).
Olulisemate retseptoritena paistavad seal substants P, enkefaliinide, mu opioidide ja glutamaadi retseptorid. Opiaadid põhjustavad selles hingamise nõrgenemist ja nõrgestavad sisse hingamist kuid mitte välja hingamist. Substants P rakkude (rotil paistab neid ~600) kahjustamisel tekitas ärkvel olevatel isenditel muutliku hoo ja sügavusega hingamist. Samadel isenditel nõrgenes hingamist tugevdav reaktsioon CO2 hingamisele ja nad surid sellise CO2 kontsentratsiooni korral, mida kontrollgrupi isendid talusid. Puhta hapniku hingamisel nõrgenes neil hingamine kuni (osadel) surmava hingamise peatumiseni. Järeldati, et substants P'ga rakud on vajalikud normaalseks hingamise rütmiks ning CO2 ja O2 tasemele õigesti reageerimiseks.
Hapnikupuuduse järgselt suureneb hingamine raphe tuumadest vabanenud serotoniini osalusel. Seda suurenenud hingamislihaste aktiveerumist nimetatakse LTF'ks (long term facilitation) ning see kestab kuni üle tunni aja viimasest hapnikupuudusest. LTF saab ära hoida serotoniini antagonistidega, serotoniini ammendamisel või seda vabastavate rakkude kahjustamisel. Serotoniini antagonistid toimivad enne õhupuudust, kuid mitte tekkinud LTF vastu. Tõenäolisemalt on sealjuures olulisemad 5-HT2 retseptorid.
Hapnikutaset tuvastavad retseptorid asuvad kurgu juures olevatel rakkudel ning sealsed rakud reageerivad ka süsihappegaasi korral, kuid viimase taset tuvastatakse ka ajus. CO2 rõhu suurenemine 1 mm Hg võrra suurendab inimeste hingamist 20-30%. 6,6 mm Hg tõusu järel on leitud hingamise 120% suurenemist. Süsihappegaasist tekkinud süsihape muudab pH'd ja happelisuse tõus locus coeruleus'i, NTS'e ja medulla retikulaarse formatsiooni rakkudes suurendab hingamist. Nende kahjustamine võib vähendada CO2 toimet hingamisele, kuid pole leitud kohta, mille kahjustus kaotaks selle reaktsiooni. CO2 toimet hingamisel saab vähendada glutamaadi ja muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonistide või GABA A agonistidega. Medulla retikulaarses formatsioonis olevad noradrenaliini ja serotoniini sisaldavad neuronid aktiveeruvad CO2 lisamisel ka üksikult söötmel olles ning sarnast nähtust võis leida veel locus coeruleus'i rakkudest.
Sudden Infant Death Syndrome (SIDS) on inimestel esimese 12 elukuu sees üks suurimaid surmapõhjuseid arenenud riikides, mille puhul kahtlustatakse surmavat hingamise peatumist magamise ajal. Suurel osal neist on leitud erinevusi ajutüve kainaatsete, muskariinsete ja serotoniinsete retseptorite siduvuses. Serotoniini toime langust kahtlustatakse rohkem SIDS'i põhjusena. Võimalik seos on uneapneaga, kus hingamine peatub magades ajutiselt ning paistab samuti seos serotoniini aktiivsusega. Isiklike kogemuste järgi sai muuhulgas serotoniini antagonisti kuetiapiiniga tugevat ninakinnisust tekitada, mille puhul sai ainult suu kaudu hingata.

Artikkel parabrahhiaalsete tuumade rollist hingamisele: glutamaadi süstimine nende lateraalsetesse (saadavad ühendusi medulla VRG rakkudele) osadesse põhjustas sügavamat hingamist ning suurema doosiga kiirenes ka hingamine. Kõige tugevamalt võimendas sissehingamist glutamaadi süstimine suprabrahhiaalse tuuma (tihedalt ühendusi mõlema medulla hingamistuuma grupiga), mille korral raskenes väljahingamine ning ei hingatud nii põhjalikult välja kui tavaliselt. Suprabrahhiaalse tuuma näopoolse ja pea külje poolsel äärealal tekitas glutamaadi süstimine hingamise vähenemist. Kõige tugevamat hingamise nõrgenemist tekkis glutamaadi süstimisel trigeminaalse närvi (näo ja suu puudutuste/valu signaalid) sensoorsesse tuumasse ning lisaks selle ja trigeminaalse motoorse tuuma vahelistesse aladesse süstimisel.
Parabrahhiaaltuumadel on tihedalt ühendusi amügdalaga ning amügdala tsentraaltuuma elektriline stimulatsioon põhjustab hingamise suurenemist, mis võib selgitada hirmu ja ärevuse hingamist suurendavat toimet.

Parabrahhiaaltuumad on rottidel kahepoolses ühenduses prefrontaalse korteksiga ja insulaga.

Prefrontaalse korteksi ühendused võivad potentsiaalselt anda võime hinge kinni hoida, kuid parabrahhiaaltuumadel on ühendusi (reesusmakaakidel) kõri kontrollivate motoorsete ajukoore aladega, mis võivad hingamisteede lihaste mõjutajana potentsiaalselt hingamist peatada.

7 päevastele rottidele anti 2,5 tunniks hingata 8% hapnikusisaldusega gaasisegu ja lisaks said erinevad alagrupid selles 0%, 3%, 6% või 9% CO2. Kontrollgrupi sisse loeti 0% CO2 saanud. Vere hapnikusisaldus oli igas grupis sama. Kergeid või tuvastamatuid kahjustusi leiti hiljem 79% isenditelt, kes hingasid 3% CO2 sisaldusega segu. Kontrollgrupis oli selliste osakaal 39%. 6% CO2 puhul oli kõigil 20'l kerged või tuvastamatud kahjustused ning 9% CO2 saajatel oli see 83%. Kõige tugevamaid kahjustusi leiti neljal CO2 saanud isendil ning kontrollgrupis oli selliseid 14 (33'st).
Autorid pakkusid, et CO2 võiks uurida inimestel praktikas kasutamisel vastsündinute hingamisraskuste puhul. Atmosfääris on CO2 sisaldus ~0,04%.
Vastsündinutele antakse hingamispuudulikkuse korral 100% O2 hingata.

Söötmes elus hoitud ajutükke kasutavatest uuringutest lugedes olen järjepidevalt leidnud ~5-8% CO2 ja ~92-95% O2 kasutamist. Sellisel gaasisegul lastakse mullitada läbi ajuviilu või ajutükki ümbritsevast "kunstlikust selgroovedelikust", mis koosneb peamiselt lihtsalt veest, süsivesikutest ja sooladest. CO2 lisamist pole selgitatud, kuid eelmise lõigu allika järgib paistab kaitsev toime olulisema põhjusena. Näiteid CO2 kasutamisest ajuviilude elushoidmise juures: 1, 2, 3.

Uuring potentsiaalse leevenduse leidmiseks gabapentiiniga vastsündinud inimeste ja laste aju verepuudusest tekkinud epilepsiale (epilepsia on lastel sellisel juhul tavaline) ning kaasnenud kahjustustele. Gabapentiin on muuhulgas kaltsiumikanalite blokeerija (takistab sellega raku tasemel kõikide neurotransmitterite vabanemist) ning teine sama toimega laialt levinud psühhiaatriline ravim on pregabaliin.
12 päevastel hiirtel tekitati ajus verepuudus ning doseeriti gabapentiini. Gabapentiini saajatel oli vähem epilepsiat ja 4 nädalat hiljem leiti vähem ajukahjustusi, kuid kaitse oli selgem ainult isaste puhul nii epilepsiat kui kahjustusi arvestades.

Kolmel pikaajalisel sukeldujal neljast oli CO2 tekitatud õhupuudustunne lähedal tavainimeste omaga, kuid üks neist eitas õhupuudustunde teket. Mainiti, et varem on õhupuuduse taluvust seostatud häirega nimega congenital central hypoventilation syndrome ("CCHS" või "Ondine's curse"). CCHS korral puudub õhupuudustunne ka pikemal hinge kinni hoidmisel. Kuigi nad hingavad iseseisvalt ärkvel olles, on neil magamisel oht lämbuda ilma mehhaaniliselt alal hoitud hingamiseta.

Kassidel mõõdeti ohkamise alguses hüpotaalamuse mediaalse paraventrikulaarse tuuma aktiivsuse langust, mis saavutas miinimumi ohkamise ajal e. ~4 sekundit hiljem hingamise peatumise ajal ning aktiivsus jõudis üle keskmise ~10 sekundit peale ohkamise algust. Need erinevused olid keskmised ning alaosades toimus mõlemasuunalist aktiivsuse muutust. Autorid oletasid, et seda lühiajalist hingamise muutust põhjustasid paraventrikulaarse tuuma ühendused parabrahhiaaltuumadega. Paraventrikulaarsed tuumad võisid autorite meelest signaale saada hippokampusest ning hippokampuses endas eelnes ohkele madalasageduseliku (3-4 Hz) tegevuse tugevnemine.

Lateraalse hüpotaalamuse stimulatsioon võib suurendada hingamist ja selle põhjuseks võivad olla hüpokretiini sisaldavad neuronid, mis saadavad seda ajutüve hingamist reguleerivatele aladele. Hüpokretiini süstimine viimastesse suurendab hingamist ning hüpokretiini sisaldavad rakud saavad signaale piirkondadelt, mis on mõjutatud nälja, une/ärkveloleku ja emotsionaalsete seisundite poolt. Selle neurotransmitteri knockout mutatsioon vähendas hiirtel CO2 tekitatud hingamise suurenemist poole võrra ja suurendas uneapnea esinemist.

Paanika-ja ärevushood põhjustavad õhupuudustunnet. Selle seost uurivate katsete juures puhul on võimalik laboris farmakoloogiliselt paanikat esile kutsuda. Näiteks süsihappegaasi sisse hingamine või laktaadi süstimine tekitavad osades inimestes paanikat. Süsihappegaasi tõttu paanitsejad olid ka laktaadi suhtes tundlikumad. Mitmed hingamishäired suurendavad paanikahäirete tõenäosust kuigi see võib olla hingamisraskustega kaasnenud mõtete tulemus. Astma korral on paanikahäiretega inimeste osakaaluks leitud 6-24% (kõigi inimeste puhul pakuti üldiseks paanikahäirete osakaaluks 1-3%) ning 90% nendest astmahaigetest sai paanikahäire diagnoosi pärast astma teket.
Paanika ajal ei aktiveeru nii selgelt hüpotaalamus ja adrenaliininäärmed, kui hirmu või reaalse õhupuuduse korral.
Tundlikkus CO2 suhtes on inhibeeritud opioididega. Delta opioidi retseptorite blokeerimine antagonistidega kaotas ühes uuringus mu opioidide tekitatud hingamise nõrgenemist, kuid säilis viimaste valuvastane toime. Opioididel (retseptoreid leidub ka hingamisteedes) paistab muidu hapnikupuuduse taluvust tõstvat toimet, sest need langetavad kehatemperatuuri ning rahustavad, mis võib surma edasi lükata. Inimestel võimaldas 60 mg kodeiini veidi kauem hinge kinni hoida, kui platseebogrupiga (80 vs. 73 sekundit) ja ka nende CO2 hulk (lõpetamisel välja hingatud õhus) jõudis veidi kõrgemale tõusta (6,06 vs 5,6) enne hingama hakkamist.

Inimestel mõõdeti muutusi ajuverevoolus CO2 andmisele kaasnenud hingamise suurenemise ajal. Suurenenud verevoolu oli ajutüve ülaosas, keskajus, singulaatkorteksil, insulal, hippokampuses, taalamuses, hüpotaalamuses ning frontaal-, temporaal-, parietaal- ja kuklasagara ajukoorel, kuid mitte motoorsetel koorealadel.

3 comments:

Märt said...

Kool on vähemalt suveks läbi nii et mul on rohkem aega siinsega tegeleda. Järgmised paar teemat on jälle sotsioloogia/psühholoogia kohta.

Anonymous said...

Hmm, niisiis naerugaasi või millegi muu sellise hingamisel* tõepoolest lämbumisinstinkt ei tööta...

*naerugaasi või siis näiteks luulusalvei suitsu manustamisel ei võeta hingetõmmete vahel õhku, et saavutada kriitiline toimeaine kontsentratsioon lühikese aja jooksul. Imestan alati, et miks ei esine ellujäämisrefleksi...

Märt said...

Vähemalt naerugaasi puhul on lämbumistunne küll alles. Mõned suitsetavad tõesti nii, et hoiavad hinge kinni ja peaaegu kohe peale esimest hingetõmmet hingavad uue kopsutäie suitsu peale, kuid lämbumistunne võib alles olla seejuures. Luulusalvei puhul jõuab vähem kui minutiga reaalsusest väga kaugele sattuda ning selle ajaga ei jõua hapnik veel kehas liigselt ammenduda.