29 October 2017

Veidi taustast lehekülje 8 aastaseks saamise järel

Teadvusehuvi blog on saanud üle 3000 päeva vanaks ja otsustasin uuesti veidi selle tausta ja olemust täpsustada. Tõenäoliselt täieneb see postitus järgnevatel kuudel oluliselt.

Alates 2017 olen hakanud teadlikult rohkem avaldama teemadest mis võivad paista närvisüsteemi tööst kaugemale jäävalt kuid need seostuvad siiski närvisüsteemi tööga. Näiteks serotoniini võime südame veresoonkonna haigusi tekitada oleks oluline info neile kes ei oska serotoniini ohte karta ning kaasnev surma risk on teadvusega väga fundamentaalselt põimunud. Väga vähesed protsessid eksisteerivad ainult närvisüsteemis ja nende mõjutamine võib mõjutada paljude teiste elutähtsate rakkude funktsiooni ning praegu tegelen rohkem selliste näidete tutvustamisega.

Eesmärk siinse lehekülje tegemisel oli ja on esmajoones stimuleerida arengut ja teadmiste levikut kuid seejuures peaaegu nähtamatuks jäädes. Sihilikult jätsin sisse palju mis peletaks inimesi selle levitamist. Proovisin paigaldada takistusi levitusentuasmi vähendamiseks ükskõik mis motivatsioon võis tekitada tahtmist teadvushuvi lehte teistele tutvustada. 

Selle blogi disainil proovisin algusest saati vältida kuulsust ja tuntuse kulutulena levikut.
Pigem hoian seda ebamäärases hämaras videvikutsoonis mis püsib aastate viisi. See on võrldemisi stabiilne olnud sest ligi 5 aastat on külastuste arv umbes sama püsinud.
Nüüdseks on blogi erinevaid lehevaatamisi kokku üle 235 000 millest veidi üle poole on Eestist.

Salatsevusele panustas algusest peale arusaam et ükskõik kui head või halvad on kellegi kavatsused on nad kellegi jaoks alati ohtlikud vaenlased ja igal juhul on parem salatsevust väärtustada.

Meediat väldin osaliselt seda kontrolliva kultuuri tõttu. Isegi mu enda ütlemised mida meedias on võrdlemisi salamisi avaldatud sisaldasid moonutusi toimetuse või teiste asjaosaliste poolt kelle tööks on kohati teiste ütlemiste ja kirjutiste moonutamine (vähemalt kolmel korral on mu kirjutisi avaldatud ja neist kahel juhul paistis moonutusi).
Veel on meedial kahjulik traditsioon teadlaste leiud pressida mustvalgeteks väideteks stiilis "tõestati et X põhjustab või ei põhjusta Y". Näitena võib vaadata lihtsalt ajalehtede või teadusajakirjade esikaane julgeid kuid kahtlaseid väiteid. Pooleldi rituaalina peavad elukutselised raadio, televisiooni ja paberajakirjanduse töötajad tegema maha internetis olevat ning keskenduma selle kõige triviaalsematele ja labasematele osadele kuid ei näita sellist kriitikameelt raadio, pabermeedia või televisiooni suhtes. Lisaks on neil veel pikk rida muid toksilisi reegleid mida ma esialgu ei maini.

Üks meedia viga on üleväärtustada "uusimaid uuringuid" (jutumärkides kuna need võivad olla aastaid vanad enne populaarteaduslikku artiklisse jõudmist) kuid teaduses on kindlamalt tõesed leiud mida on korduvalt üle tõestatud eri laborite poolt ja on aastaid üle tõestatud. Esimene uuring võib olla vigane või võltsitud ja kui meedia seda liigselt kuulutab siis jõuavad valed pikalt rännata.

Kuna väärtustan uute teadmiste leidmist olen sihilikult teinud blogi postitused mingil määral peletavaks neile kelles ma ei näe potentsiaali uurijana. Liigne formaalsuse ja struktueerituse otsing on ankruks sest reaalsus on segane ning ei anna motiveerivat kõne miks seda peaks mõistma, asjade nimed võivad olla petlikud, mõõtemeetodid on alati mingil määral ebatäpsed, iga uue teema uurimisel on tavaline et peab õppima mitukümmend uut sõna enne artiklist aru saamist ja järgmine samal teemal kirjutav autor võib kasutada hoopis teisi sõnu sama asja kirjeldamisel. Mõnikord tuleb ette sõnu mille selgitust ei leia sest sõna sisaldav artikkel oli ainus mida Google suutis leida nagu näiteks sõna hypoxilism kuid pärast selle postituse avaldamist võib kahekordistuda nende tulemuste arv.

Ühes hiljutisemas artiklis mainisin psüühika kaardistamist. See sisaldab illustratsioonide ja kirjelduste kogunemist mida on märgata psüühikast tavapärase pimeduse asemel erinevates tujudes ning neid moodustisi olen leidnud üle saja koos võib-olla paarisaja mustriga ja kujundiga mis eri "hingesoppides" psüühikale kohest või üle päevase hilinemisega toimet hakkavad avaldama.

Ülaillustratsioon on üks nendest üle saja erineva moodustisest. Selle teeb siin lehel eriliseks see et see esindab teadmisjanulist meeleseisundit millega see lehekülje tekst koostati ning see meeleolu on mul endalgi vanem kui teadvushuvi blog kuigi ajalooliselt on see kuju tõenäoliselt tuhandeid aastaid inimesi mõjutanud ning immitsenud mütoloogiasse andes laiakübaralistele ja mustadele lindudele maine kui tarkuse toojast (seda vähemalt skandinaaviast lähis-idani). Peaaegu kõik bioloogia, füsioloogia ja tervisega seonduvast olen kirjutanud läbi selle mentaliteedi. Füüsika, keemia ja ühiskonna uurimisel on kõigil omaette erinevad täitsa teistsugused nägemused. Väikeste inimgruppide reaktsioonidele mõtlemisel on nägemus millestki mis meenutab seda mütsi teadmisjanulise peas kuid värviliste joontega. Seda moodustist nimetan teadmisjanuliseks. Selle mentaliteedi üks omadus on emotsionaalne külmus kuid peaaegu maaniline rahutu janutundega uudishimu mille jaoks on esmatähtsad uued teadmised ükskõik mis liigi ükskõik mis raku ükskõik mis protsessi ning nende rikete mõistmine ning ja iga kord kui midagi uut juurde õppida tunnen mõnusalt nagu oleks mingit janu laadset tunnet leevendanud teadmiste "joomisega". Kuna see uudishimu on väga valimatu siis tavaliselt ikka valin sõltuvalt hetketujust mida sellega uurida. Ajaliselt on see keskmiselt võib-olla paar protsenti ärkvel oldud ajast aktiivne ja töös aga see on produktiivne oma ajaga.
Selle olendi ees olev kuju mõjutab mille vastu see huvi tunneb ning 2016 oli sarnase keha ja riietusega moodustis tuttav kättemaksuplaanide otsijana. Teadvushuvi lehel tüüpilisema üldteema huvi tekib kui selle ees või käte vahel on midagi väändunud viljakimbu laadset mille keskel on hele riba ning selle seose avastasin 2017 alguses mõned kuud enne selle aasta esimese teemaga alustamist pärast mitmeaastast pausi (vahepeal uurisin teisi teemasid mis olid enda teada jätmiseks mitte avaldamiseks). Täpsemini kasutasin  seda olendit praktiliselt sellega et kujutlesin seda ühes psüühika pimedas nurgas ette ja sekundi või paariga ärkab veidi loomalik maaniline teadmisjanu mis võib reageerida vihaselt kui keegi "joomisele" vahele segab aga seda juhtus ühe korra et agressiivselt selles olukorras reageerisin. Hiljem teadsin seda reaktsiooni ette ja säilitasin rahu.

Sarnaselt teiste valgesilmsete psüühiliste moodustistega on kaasnev mentaliteet üldiselt emotsionaalselt külm ja kõle kuid ka võrdlemisi immuunne kõigi teiste emotsioonide suhtes (hirm, uhkus jne) olles natuke sarnane stereotüüpsete teadlastega. See mentaliteet ei hooli tingimata enda või teiste aitamisest vaid üle kõige tahab see leida vastuseid.
Selle kujuga tutvumine tekitas ka mõttelõngasid miks keskaegsed katkuarstid maskeerusid enam-vähem sarnaseks laia kübaraga linnunäoliseks teadmisjanulise kehastuseks. See annab stabiilse fanaatilise uudishimu leida vastus mis iganes küsimuse vastamine on endale ülesandeks võetud ja see summutab hirmu mida katkuhaigetega tegelemises ette tuli kuigi kõrvalnähuna jätab see mentaliteet häirivalt hoolimatu ja külma oleku vähemalt ümberolijatele.

Kuigi ma pole katseloomade tapmisega tegelenud olen siiski paljude teemadega olnud endagi jaoks liiga emotsionaalselt külm osade teemade uurimises. Sellel aastal on mitmed teemad olnud deliiriumiartikli väljakasvud ning see mentaliteet teeb need emotsionaalselt neutraalseks või isegi rõõmsaks (uue info õppimisel). Esialgu planeerisin avaldada deliiriumist ühe artikli aga taustinfo kogunemisel eraldasin sellega seotud nähtused ja komponendid eraldi artiklitesse. Näiteks NKCC, hüpoksia mõju neurotransmitterite sünteesile ja sügisene Na/K ATPaas teema jäävad nende hulka. Põhjuseid miks neid häirivaid nähtuseid kirjeldan on mitmeid. Osalt selleks et hoiatada mis kaasneb kui tervist rikkuda ning osalt selleks et vähendada motivatsiooni surra armastatutega ümbritsetuna. Miskipärast proovib meedia kultuur jätta muljet et surm on parem kui saab olla agoonias ja deliiriumis pereliikmete või armastutega ning jätta neile eluks ajaks traumeerivad mälestused.

Teadusesse ei kipu ma eriti ka aegluse tõttu. Lugemine ja osa õpitu laiemale avalikkusele tutvustamine on palju ahvatlevamad ning kiiremad protsessid. Uurijad keskenduvad rohkem katsete läbiviimisele ja rahastuse leidmisele kuid tulemuste tutvustamise osa on hädine (kas teadusandmebaasides mida väga paljud ei loe ning mille sõnavara õppimine on omaette töö või siis massimeedias kus tulemusi moonutatakse jultunult et ajakirja/ajalehte ostma motiveerida).
Üks näide kui halvasti teadmised levivad isegi teadlaste hulgas on teadlikkus NKCC valgust. GABA kirjeldatakse peaaegu dogmaatiliselt inhibeerivaks neurotransmitteriks ning seni olen ainult NKCC kirjeldajate hulgas leidnud väiteid, et GABA saab muutuda stimuleerivaks. Enne 2017 ei teadnud ma isegi et eksisteerib valk NKCC mis võib GABA jubedaks stimulandiks teha kuigi aastaid enne teadvushuvi blogi alustamist avaldati vähemalt 2005. artikkel sellest et NKCC võib GABA stimuleerivaks (depolariseerivaks) teha. Samas neurobioloogid avaldavad siiani artikleid mille järgi GABA on ainult inhibiitor kuigi neuroni kahjustamine näiteks ajuoperatsioonidega mida loomkatsetes tehakse võivakse GABA toimet potentsiaalselt vastupidiseks muuta.
Võib-olla saan protsessi kiirendada osade piltide müümisega või psüühika kaardistamisel õpitud visuaalsete ja heliefektidest tehtud etenduste disainiga (saaks ka annetada näiteks kontole EE782200001102461795) ning kui väga hästi läheb siis tegeleda füsioloogia uurimisega iga päev ja isegi palgata abilisi kes aitaks rohkem infot välja sõeluda.

Potentsiaalselt järgmisena avaldamiseks uuritavad teemad on praegu kõik stressihormoonid ja suguhormoonide mõjud eri kudedele (angiotensiini mustand on mitme leheküljeline) või ka sünapside kaotust põhjustavad nähtused. Internetis on mul korraga avatud ~1000 teadusartiklit kümnetel teemadel ning mustandeid on üle 80 (avaldatud teemasid on 150+). Teadvushuvi teemadest palju vähem standartseid või lühemaid teadvuse alaseid asju avaldan napisõnaliselt facebook'is.
Tavaliselt pole uuritavad teemad üksteisega väga proportsionaalselt seotud. Sarnase mentaliteediga uurin läbisegi tõsiseid haigusi ja suvalise koe reaktsioonist mõne hormooni suhtes. Avaldamise osas on motiiv pigem uudishimu teenistuses ning kuigi uurimiseks vajaliku mentaliteedi saan sekunditega suvalisel päeval töökorda vajab avaldamiseks mõeldud teemade mustandite täiendus tavaliselt vähemalt 3 päevast töövaba perioodi. Sellega seoses avaldasin 2017 peaaegu kõik puhkuste lõpus (mai, august ja oktoober) ning ülejäänud aegadel avaldasin asju mille mustandid valmisid enamjaolt puhkuse ajal.
Ambitsioonid ja rahaahnus on mul samuti teadmisjanu teenistuses. Võib-olla imelikuna näivad senised karjäärivalikud on tugevalt seotud huviga teadvuses toimuva suhtes. Kuna teadmisjanu on võrdlemisi primitiivne ja teemade osas mittevaliv, siis on see inimlikemate või mitmekülgsemate moodustiste poolt suunatud mis kasutavad teadmisjanulist tööriistana kuid ka need "kõrgemad jõud" on enamasti mingit pidi uudishimulikud. Siiski on mõni neist kõrgematest võimsate häirivalt kauakestvate toimetega nagu näiteks salatsemisele spetsialiseerunud moodustis saboteeris ühe teema avaldamist üle aasta. 2016 andis üks absurdikomöödia seeria, Angie Tribeca (2. hooaja 3. episood), vihje et fen-phen põhjustab südame veresoonkonna rakkude paljunemist ning nädalaga leidsin peaaegu kõik info mis lõpuks avaldasin kuid läks üle aasta enne kui sain piisavalt palju psühholoogilisi pidureid eemaldatud et sellel teemal midagi avaldada. Teadmisjanuline võib olla häiriv aga see on väga passiivne ja pigem võrreldav tööriistana mis aitab seda kes iganes seda kasutab ja sellest on palju hirmsamaid ja kauakestvamate kõrvalnähtudega moodustisi kelle/millega olin tuttav enne teadvushuvi nime mõtlemist ning mitmed neist on deemoni või psühholoogilise relva tiitlit väärt. Ahnuse ja saamahimuga seostuvad on sarnased ussidega.

Vaatamata koledustele mida tean jätan oma mentaliteediga paljudele pigem lapseliku lõbusa mulje mis on mõnele petlik. Lõbus muretus tekitab mitmeid erinevaid õuenarri laadseid kujutlusi sõltuvalt nende intelligentsusest ja maailmavaadetest kuid ühe esimese ja lapselikuma versiooni pildi panin üles. Mu lõbusus on reaalne mitte teeseldud sest emotsioonidega olen sügavuti tuttav. See lapselikkus ei ole sellest et ma poleks hirmsatest asjadest teadlik. See on lihtsalt iidne tugev psüühika osa mis aitab soojaverelistel liikidel võõra hirmutava reaalsusega kergemini tutvuda. Lõbusus aitab kiiresti murede mõjud psüühikast välja pesta ja see pole ebastabiilne ja habras nagu tõsine keskendumine mis kipub olema lähedaselt seotud põrgulikemate keevate emotsioonidega mis murravad oma põrgust välja kohe kui pinges tõsine tegelane liiga palju kogeb.
Lisaks on lõbusus hea psühholoogiline taastumise meetod. Kui psüühika uurimisel mõne psühholoogilise relva laadse stiimulite kombinatsiooni avastan ja psüühikast käib läbi torm mis isegi mütoloogiast tuttavate deemonite (raev, hedonismile suunajad jne) põrgu minema pühib, siis taastumisel aitavad põhiliselt lõbusus ja/või hoolitsev mentaliteet mis laseb tavalisel uuesti tärgata nagu kiiresti õitsema minevas aias ning taastuda räsitud olekust.
Lõbusus sarnaselt osade teiste iidsete käitumisviisidega on tavaliselt pruunides või kuldsetes toonides pluss valgete ja mustade aladega. Näiteks kutsikaarmastus mis näeb välja nukra suure peaga ja suurte silmadega kutsika moodi mille keha läheb saba pool järjest väiksemaks, omab valget triipu silmade vahel, valget kõhualust ja käpaotsi ning kelle taga paistavad hallikad helesinised roosi õie laadsed kujundid. Üks teine on ülal joonistatud olend mis tekitab ahnet janunevat soovi peaaegu kõige järele aga liiga kiiresti muutuva sihiga et midagi ära teha. See pilt oli vist esimene või teine katse seda nägemust joonistada mis õnnestus võrdlemisi hästi arvestades et nähtav paberi üla ja alaserva vaheline distants on 5 cm ja jonistasin pildi paarikümne sekundiga. Paremas käes hoiab see pilvekandiku laadset moodustist mille keskel paistab hall kuu ning kandiku sees on aimata resti laadset struktuuri. Kuu kohal hõljuvad 5 väiksemat kera. Teine käsi on allapoole ja silitatud muutlike moodustiste poolt.
Enamikel teistel mõnuga seostuvatel olenditel paistab peas koonuse kujuline tutiga müts.
Psüühika sisemaailma uurimisel esines algusaastatel (2014-2015) ka nägemusi linnu laadsetest moodustistest. Vasakpoolsem oli palju keerukam paljude toonidega ja nägi detailsemalt asjade sisse (nagu vaataks elektroonika sisse) ning parempoolsem oli lihtne veidi pingviini laadne moodustis mis nägi üldiseid asju ning on väga stabiilne segavate tunnete suhtes. Valge silmavärv kattus külma suhtumisega ning mustad silmad esinesid moodustistel mis kogesid sügavaid lummavaid ja igatsevaid tundeid (impulsiolendi mustad silmad pisikeste valgete ovaalidega tekitasid samuti igatust läbisegi paljude asjade järele).
Hiljem (2016 paiku) oli psüühika uurimisel tavaline näha erinevaid vaimude laadseid moodustisi mis muutusid sõltuvalt keskkonnast nende nende hulgas oli kapuutsiga pruunis mungarüüs moodustist sarnaselt sellega mis ülapildil keskteel kõnnib. Selle pildi joonistasin ~13-15 aastaselt kui sihilikult proovisin teadvusest sügavaid detaile kaardistada ning joonistasin mitmeid nüüd tuttavaid kujusid kuid läks ~15 aastat enne kui sain aru nende detailide tähendusest. Hõljuv pruun mungarüüs kuju ulatub kaugematesse nurkadesse väljaspool keskel ja all olevast pimedusest erinevalt linnunäolistest ja on omamoodi suhtleja keerulisemate moodustistega. Mustvalge ruudustik mõjub kutsuvalt hingele tekitades õrna tungi olla selle kohal mis tundub kodusem. Kaared pildi alaosas mille sees on kaarega ristisuunas lühikesed jooned on kergelt mõnutaju andvad. Sarnase koridori sisse jõudsin ~2016 kus paistsid kahel pool ruumid ning nende ees mõõka hoidvad raudrüütlid. Nende taga olevad ruumid sisaldasid tihti ebameeldivaid abstraktseid psüühikale ebameeldivalt mõjuvaid moodustisi koos nägemustega sellest mis neid ebameeldivaid asju kinni hoidsid. Sarnaselt osade teiste tolleaegsete piltidega ei saanud ma aru mida joonistatu esindas kuid need pildid tekitasid tunde nagu miski sügaval mu psüühikas oleks sellega iidsetest aegadest algusest tuttav. Mõnikord uurin teadvust selliste psüühika sügavustes olevate nägemuste uurimisega (tegemist paistab olevat millegi sünesteesia laadsega kus enesetunnet on näha mingi olendina, kujundina või mustrina) ning teistel aegadel kogun taustinfot bioloogiast.
Psühholoogilisi relvi kaldun uurima unepuudusega perioodidel kuna siis on psüühika väga passiivne ja paistab tuimem ebamugavuste suhtes ning õrnemate asjade uurimiseks on liigselt kurnatud tuim tühjus. Üks nähtus mis piiripealselt kvalifitseeruks psühholoogilise relvana oleks psüühika pimeduses mustade leekide kujutlemine mis kipub lihased pingesse ajama või peavalu tekitama sõltuvalt nende asukohast (pea taga on reaktsioon teine kui ees). Valgete leekide kujutlemisel valgel taustal tuleb lõtvus ja nõrkus peale. Mustade leekide tagajärjel tekkinud ebamugavused ja pinged lõppevad järsult kui vaatevälja ülal külgedel valgeid X kujundeid kujutleda. Psüühiliste leekide puhul tasub vältida neile seinte ette kujutamist või nende suuna muutmist kuna see tekitab palju halvema tunde. Psühholoogiliseks relvaks võib olla lihtsalt valearusaam kuidas millegagi ümber käia sest füüsilisest reaalsusest tuttavad seosed ei tööta sisemaailmas. Näiteks plahvatuse laadsed nähtused peletiste asukohas võivad neile just jõudu ja energiat juurde anda. Mõnes kohas tuleb vältida verbaalset mõtlemist või värve või nurgelisi kujundeid või kujutlusvõimet ja see nimekiri läheks väga pikaks.



Üks omapäraseid leeke mida ma eriti ei väldi on roosakaslillade ja helesiniseste leekide segu mida näeb tavaliselt sarnases proportsioonis ning sarnanevad osade tähetolmu pilvedega nagu näiteks veil nebula ülal. Sellised leegid liiguvad tavaliselt alt vasakult vaatevälja nurgast ~20 kraadise tõusuga üles paremale suunas (kosmose laadse tausta ees) või teistel juhtudel alt üles (kui neid näeb ennast ümbritsevate asjade taustal). Probleemiks on tavaliselt probleem lühimäluga ning plaanidega kuna need "leegid" põletavad lühimälu sisu mõne sekundiga pannes tihti liiga palju unustama (soov negatiivsed meeleolud (rusuvuse vastu on need eriti tugevad) eemaldada on samas üks põhjus miks neid leeke kasutan) ning neid tasub vältida asjaliku motiveeritud oleku olemasolul sest ka plaanid ja motivatsioonid kipuvad kaduma nende leekidega. Samas magama minnes aitavad sellised nägemused mittevajalikud mõtted pikaks ajaks tähelepanust kaugemale saada. Need värvid seostuvad lummatud ja/või armunud enesetundega olles mõõdukalt kasutades meeldiv stimulant ning ka nende leekide nägemisega käivad sarnased emotsioonid kaasas. Pärast leekide leidmist märkasin millalgi hiljem armunudes et armunud seisund tekitab õrnalt märgatavat roosa/helesinise seguse päikese laadse keevalise moodustise mis "põletab" lühimälust peaaegu kõik mis ei ole armastatuga seostuv.

Selliste leekide esile kutsumisel on lihtsaim moodus pikalt olnud ülal illustreeritud lihtsa pildi kujutlemine. Asukohaks on kusagil all sügavamal asuv soovimatu emotsiooni asukoht teadvuses. Värvid kipuvad vahetuma tehes fookuse keskmes oleva objekti roosaks ning jätab teise kujundi helesiniseks. Tavaliselt järgneb selle kujutlemise järgselt nägemus kuldsetest tähtedest läbi avause pilvedes ja järgneva minuti sees võib ümbruse meenutamisel vilksamisi märgata roosasid ja helesiniseid läbipaistvaid leeke asjadelt kerkimas. Leekide liikumises paistab südame rütmiga sarnane uue leegilaine juurde tulek ja nende läbitud piirkonnad on väga kindlad mis on võib-olla märk sellest et need on kõrvalnäht verevoolu nägemisest ajus läbi visuaalsete alade.

Na+/K+ ATPaas

Na+/K+ ATPaas (NKA) on transportvalk mis transpordib 1 ATP molekuli kulutamisega 3 naatriumi aatomit rakust välja ja samaaegselt transpordib 2 kaaliumi aatomit raku sisse. Aju kulutab ~60-70% ATP'st selle valgu töös hoidmisele. Rakkude sees on tavaliselt ~10% keha naatriumist ja ~98% keha kaaliumist. Selline kontsentratsioonide erinevus on potentsiaalse energia reserv mis võimaldab teistel transportvalkudel oma tööd teha mis ise ei kuluta ATP'd kuid mis vajavad tööks suurt naatriumi kontsentratsiooni rakkude ümber või suurt kaaliumi kontsentratsiooni rakkude sees. Näiteks joodi, glükoosi, aminohapete, neurotransmitterite (osad neurotransmitterid on aminohapped nagu näiteks GABA, glütsiin, glutamaat ja aspartaat) ja osade ioonide transporterid töötavad kasutades energia allikana suuremat naatriumi kontsentratsiooni raku ümber. Naatrium (mõnikord koos klooriga mida on tavaliselt samuti rohkem rakust väljas) aitab aineid raku sisse transportida ning kaalium vastukaaluks aitab aineid rakust välja transportida (näiteks KCC valk mis viib rakust korraga välja kaaliumi ja kloori).

Kui naatriumi ja kaaliumi kontsentratsioonid ühtlustuvad kuna rakud ei saa hapnikku või toota energiat muudel põhjustel või NKA on muudel põhjustel inhibeeritud siis ei saa paljud transportvalgud oma tööd enam teha või isegi vahetavad transpordi suunda mis põhjustab kehast suurt kaost. Näiteks neuronitest neurotransmitterite välja lekkimist nagu seda juhtub kui aju ei saa verd isheemia ajal või on suremas ja rakuvälises vedelikus tõusevad nii stimuleerivate kui inhibeerivate neurotransmitterite kontsentratsioonid kümneid või sadu kordi üle tavakontsentratsiooni.

NKA inhibiitorid võivad tekitada epilepsiat ning südamerakkude NKA liigsel inhibeerimisel eluohtlikke rütmihäireid. Kaks ainet mida tavaliselt NKA inhibeerimisel kasutatakse on digoksiin ja ouabaiin. Mõlemad võivad tappa südametöö häirimisel ja on leitavad taimedest kuid midagi ouabaiini laadset eritub ka adrenaliininäärmetest ja hüpotaalamusest. Loomselt toodetud ouabaiini nimetatakse artiklites tavaliselt endogeenseks ouabaainiks (EO) ning osad autorid on skeptilised selles osas kas keha toodab seda sama molekuli kui taimedest leitab ouabaiin kuigi EO kohta leidub artikleid läbi 25 aastase perioodi. EO tuvastati antikehadega ning need võivad seonduda teiste ouabaiini lähedaste ainetega mistõttu suudetakse tuvastada mingit laadi aine olemasolu ilma et oleks kindel mis molekul tuvastati kuid see paistab piisavalt sarnane et paljud nimetavad EO'd ouabaiini isomeeriks.

NKA inhibeerimine pole tingimata halb kuna tõenäoliselt pole see kokkusattumus et loomariigi esindajad toodavad NKA inhibiitoreid mis aitavad stressi ajal neuronitel ja lihasrakkudel pingsamad olla.

Jänestes uuriti neurotransmitterite ja erinevate stimuleerivate või inhibeerivate aminohapete väljavoolu hippokampuse rakuvälisesse vedelikku tekitades neile isheemia kaela arterite kokku surumisega 10'ks või 30'ks minutiks. Osadel mõõdeti vedeliku koostisosasid suletud vereringe ajal ja teistel pärast 4 tunnist verevoolu taastamist. 30 minutilise isheemia lõpuks suurenes GABA kontsentratsioon 250 korda, glutamaat 160 korda ning aspartaat ja tauriin 40 korda. Nende kontsentratsioonid taastusid pärast 30 minutilist verevoolu taastumist. 1-2 tundi hiljem suurenes rakumembraanis olevate etanoolamiinide eraldumine rakuvälisesse vedelikku. 10 minutiline isheemia põhjustas sarnases suunas muutusi kuid vähemal määral. 4 tundi pärast verevoolu paistis hippokampuse tükis glutamaadi ja aspartaadi kontsentratsioon ~2-3 korda madalam kui kontrollgrupil. Samas osade aminohapete (alaniin, leutsiin, isoleutsiin, valiin ja fenüülalaniin) kontsentratsioonid suurenesid mitmekordselt.

Serotoniini kontsentratsioon rakkude ümber tõusis rottidel 12,5 minutilise isheemia järel hippokampuses 4 korda ja 20 minutiga striaatumis 25 korda. Serotoniini toksilist toimet vähendas 5-HT2 antagonist ritanseniir mida anti alates pool tundi enne isheemiat kuni tund pärast verevoolu taastamist ning selle mõjul paistis hippokampuses normaalse välimusega rakke ~2-3 korda rohkem.

5 minutine isheemia tõstis kõrbehiire hippokampuses GABA kontsentratsiooni 1060+/-143% üle tavakontsentratsiooni.

Inimuuringus kus 12 katsealust olid saanud suurema peatrauma või kellel oli ajuverejooks uuriti intentsiivosakonnas või operatsiooniruumis kogutud ajuvedeliku koostisosasid. Neil patsientidel esines isheemiahoogusid mida tuvastati survesensoriga ning millega koos oli aju juurde paigutatud vedelikuproove võttev kanüül. Muutuvate kontsentratsioonide juures tuleks arvestada et nende nii algkontsentratsioonid kui isheemia järgselt kõrgenenud kontsentratsioonid mõõdeti samadest isikutest ning kõik mõõdeti surmale lähedal (osad surid) olevate inimeste peadest. GABA kontsentratsioonid tõusid isheemiaga suhteliselt kõige rohkem ning kõigi mõõdetud inhibeerivate ja stimuleerivate neurotransmitterite kontsentratsioonid rakkude ümber tõusid. Tauriini rakuväline kontsentratsioon tõusis ühel patsiendil ~2 korda, glütsiinil 3 korda, aspartaadil ~14 korda ja glutamaadil 33 korda. Teistel patsientidel erinesid need suhtarvud kuni ~5 korda. Kõige rohkem suurenes kõigil GABA kontsentratsioon mis oli sõltuvalt patsiendist 6,8-1350 korda kõrgem algtasemest.

Rottidel suurenes surmava isheemia korral ajus endogeensete opioidide kontsentratsioon 30 minutiga keskmiselt 13 korda. Kaltsiumivaba (liigne kaltsiumi vabanemine isheemia aja suurendab samuti neurotransmitterite eritumist) vedelikuga aju loputamine langetas selle kontsentratsiooni 3 kordselt üle tavataseme. Enamus opioididest paistsid enkefaliinid.

Muskariini retseptori agonist karbakool inhibeerib NKA aktiivsust PKC (fosfokinaas C) aktiveerimisega. Suurim kasutatud doos aeglustas NKA tööd ~80% ning pärast karbakooli välja pesemist taastus enamus NKA aktiivsusest 4 tunniga. PKC aktiveerijad suutsid samuti NKA tööd inhibeerida.
Kui PKC aktiveerimine on alati NKA inhibeeriva rolliga siis võib sarnaseid tulemusi leida potentsiaalselt sadade teiste retseptoritega. Muskariini retseptorid on suurima retseptoriperekonna liikmed ja need seonduvad inhibeerivate (Gi) või paari eri stimuleeriva mõjuga G valguga (Gs või Gq). Kui G valgul on väiksemalt järel q täht nagu näiteks Gαq/11 valgul (mis on seotud osade muskariini retseptoritega) siis tõenäoliselt on tegu retseptoriga mis aktiveerib PKC valku.

CB1 agonistid THC ja WIN55,212-2 stimuleerisid NKA aktiivsust ja seda muutust sai vähendada kui rakkudele oli eelnevalt lisatud pertussis toksiini (läkaköha tekitava bakteri toksiin) mis blokeerib inhibeerivate G valkude (Gi/o) tööd.

Kui verevool ajusse peatub siis esialgu kaasneb kiiresti teadvuse kaotus seoses kaaliumi väljavooluga mis hüperpolariseerib rakud ning aitab säästa energiat. Paari minutiga algab suur naatriumi, kaltsiumi, kloori ja vee sissevool rakkudesse mis stimuleerib neuroneid glutamaadi ja teiste neurotransmitterite vabanemisega ning põhjustab rakkude paisumist. Osa glutamaadi väljavoolust on astrotsüütide tagurpidi töötavate transporterite tõttu. Glutamaadi põhjustatud suur kaltsiumi sissevool võib põhjustada rakkude enesetappu kuid suur kogus kaltsiumikanalite blokeerijaid võib olla toksiline isheemia tsoonist välja jäävatele rakkudele kuna liiga madal kaltsiumi kontsentratsioon ajab samuti rakud enesetappu tegema.
Toksilises koguses eritub isheemia ajal ka dopamiini mille kontsentratsioon võib tõusta siheemia ajal 500 korda ja mõjuda surmavalt striaatumi rakkudele.
Mitte kõik rohkes koguses vabanevad neurotransmitterid pole toksilised nagu näiteks GABA ja adenosiin. Adenosiin tekib ATP kasutamisel aidates oma A2 retseptoritega vähendada põletikku ja suurendada verevoolu ning A1 retseptorite aktiveerimisega vähendada neurotransmitterite väljavoolu.
Erituvad ka kasvufaktorid millest osad kaitsevad rakke kuid osad neist kahjustavad rakke ning osad nagu BDNF või NT-4/5 kaitsevad apoptoosi eest kuid soodustavad nekroosi hapniku/glükoosi puudusel või glutamaadi retseptorite üleliigse aktiivsuse korral.
Üks isheemiaga kaasnev nähtus on PKC aktiveerumine mis stimuleerib aju, südame ja neerude rakke ning suurendab nende suremust.
Kui suuremale isheemiale eelnevad väiksemad isheemiad siis need väiksemad vähem kahjulikud isheemiahood võivad pakkuda mitmepäevast kaitset suurema isheemia eest suurendades rakus kaitsvate valkude nagu näiteks  raku sisevedelikust vaba kaltsiumit koguvate valkude ning rakkude enesetapu eest kaistvate valkude sünteesi. Sellised õrnemad eelnevad isheemiad põhjustavad suure isheemia ajal vähem glutamaadi väljavoolu ning rohkem GABA väljavoolu.


Dopamiin võib inhibeerida NKA aktiivsust sünaptosoomidest mis tehti palju dopamiini sisaldavate sünapsidega aju osadest kuid teistest aju osadest tehtud sünaptosoomide NKA'le ei paistnud dopamiinil mõju. Atsetüülkoliin ja noradrenaliin omasid sarnast spetsiifilist mõju sünaptosoomide NKA'le mis oli eraldatud vastavalt rohkesti atsetüülkoliini või noradrenaliini sisaldavatest aju osadest ning ei mõjutanud teistest piirkondades tehtud sünaptosoomidest.

Melatoniin vähendas rottides ouabaiini tekitatud maaniat. Melatoniini doosid 5 või 20 mg/kg ja liitiumkloriid doosil 45 mg/kg ning kui nädal oli iga päev selliseid doose antud siis süstiti ouabaiini doos (~0,3 nanogrammi) aju ventriikulisse. Melatoniin ja liitiumkloriid vähendasid ouabaiini stimuleerivat toimet ning ouabaiini doosiga kaasnevat oksüdatiivset stressi.

Uuringus opiaatide pikemaajalisest mõjust NKA transporterile rottide ajukoore rakkudes anti rottidele tramadooli või morfiini kuni 21 päeva enne aju eemaldamist ning osadega oodati kuni nad olid võõrutuses (96 tundi viimasest doosist). NKA aktiivsus oli madalam kõigil opiaate saanud katseloomadel. Tramadool ja morfiin mõlemad vähendasid NKA aktiivsust kuid täpsemad numbrid olid välja toodud tramadooli saajate hulgas. NKA aktiivsus langes ühtlase 20 mg/kg tramadooli doosiga 21 päevaga ~25% ning oli võõrutuses olijate grupis ~20% langenud. Sama doosi saajatel suurenes naatriumi kontsentratsioon ajukoore tükkides ~15-20% ja oli umbes sama palju suurenenud võõrutuses olijatel. Kaaliumi kontsentratsioon langes ~15% ning oli võõrutuses olijatel ~7% madalam kui kontrollgrupil.


NKA koosneb alfa, beeta ja FXYD subühikutest. Alfa subühikud tegelevad ATP kasutamise ja ioonide transpordiga. Beeta ja FXYD valgud osalevad NKA'le valmis struktuuri ja funktsiooni andmises (FXYD on rohkem stabiliseeriva rolliga kuid pole tingimata vajalik NKA tööks erinevalt beeta subühikust). Beeta subühikud osalevad ka rakkude üksteise külge kinnitamises ja takistavad rakkude liikumist. Lisaks osalevad beeta subühikud NKA transpordis raku seest raku membraanisse, kinnitavad NKA sees alfa subühikud õigesse kohta andes NKA'le töövõime ning kaitsevad NKA'd lagundamise eest. FXYD osaleb NKA aktiivsuse reguleerimises sõltuvalt koest (ajus sisaldab NKA FXYD7 subühikut). Vanemates uuringutes ja illustratsioonides oli NKA küljes kirjeldatud gamma subühikut mis on nüüd FXYD2 nimega.

REM une puudus tõstab ajus noradrenaliini taset ja see omakorda suurendab adrenaliini alfa-1 retseptori aktiveerimisega NKA aktiivsust. 4 päevane unepuudus suurendas rottide ajus NKA alfa-1, alfa-2 ja alfa-3 subühikute sünteesi kuid ei paistnud erinevust beeta subühikute tootmises. Adrenaliini alfa 1 retseptori antagonist vältis muutust NKA aktiivsuses ja subühikute tootmises. Kuigi NKA subühikute mRNA hulk paistis muutumatu eri loomade vahel võis mRNA kauem säilida adrenaliini alfa-1 retseptori aktiveerimise järgselt.

Vähemalt osadel juhtudel paistab et NKA inhibeerimine võib võimendada valutundlikkust ja NKA stimuleerimine aitab vähendada valu.

Morfiini valuvastast toimet sai vähendada NKA inhibiitoritega ilma et need inhibiitorid oleks opioidi retseptoriga seondunud. Kolme NKA inhibiitorit uuriti ja nende valutundlikkust taastav toime oli suurim ouabaiinil, vähemal määral digoksiin ja kõige vähem digitoksiin. 10 ng ouabaiini roti kohta aju ventriikulisse süstitult kaotas valuvastase toime mis kaasnes 5 mg/kg morfiiniga kuid 10-100 ng ouabaiini roti kohta selgroosse süstitult ei mõjutanud oluliselt valutundlikkust. 

FXYD2 võib osaleda põletikule kaasnevas allodüünias ja seda subühikut toodetakse valusignaale saatvates neuronites suures koguses. FXYD2 takistab NKA alfa1 subühiku tööd inhibeerides sellega NKA tööd ja hoiab valu vahendavad neuronid aktiivsemalt. Kui FXYD2 puudusega mutanthiirtes tekitati mehhaaniline allodüünia siis neil lõppes allodüünia umbes 4 päeva pärast põletiku lõppu kuid tavahiirtes kestis allodüünia vähemalt 3 nädalat. FXYD2 mõju alfa1 subühikule kasvas mitu päeva ja oli maksimaalne ~4 päeva pärast põletikku inhibeerides NKA aktiivsust valunärvides ja stimuleerides valunärve. NKA vajab tööks minimaalselt alfa ja beeta subühikut kus alfa subühikud tegelevad transpordiga ja beeta subühikud reguleerivad alfa subühikute ekspressiooni ja annavad NKA'le õige struktuuri. NKA aktiivsust reguleerivad otseselt ATP, Na+ ja K+ olemasolu. Kaudsemalt reguleerivad seda katehhoolamiinid, insuliin, morfiin ja angiotensiin II oma retseptorite tööga. NKA tööd võivad inhibeerida ouabaiin, digoksiin ja adrenaliininäärmetest pärit digitaalise laadsed steroidhormoonid. Alfa1 subühikuga NKA transportereid saab otseselt stimuleerida kehas oleva follistatiini laadse valguga (FSTL1). FXYD2 avastati esialgu neerudes kus see vähendab NKA võimet seonduda naatriumi ja kaaliumiga. Valu, temperatuuri ja õrnemaid puutesignaale vahendavad sensoorsed neuronid sisaldavad NKA's alfa1, alfa3 ja beeta1 subühikuid. Alfa3 varianti leidub suuremates rakkudes. Alfa1 subühikud paistavad tavalisemad subühikud. Valutundlikud neuronid võivad eritada FSTL1 valku et stimuleerida alfa1 subühikutega NKA valke ja vähendada neuroni aktiivsust.
Kui uuriti FXYD2 sisaldust närvisüsteemi eri osades siis suurim sidaldus oli valutundlikes dorsaaljuure ganglioni rakkudes millest ~50% (vahemik 47%-58% kus suurem kontsentratsioon oli väiksemates neuronites) sisaldasid FXYD2 mRNA'd. Teisel kohal (~5 korda madalam sisaldus) oli ajuripatsis ning ülejäänud närvisüsteemi osades oli sisaldus nullilähedane. Kehas oli suurim FXYD2 mRNA sisaldus neerudes. Kuigi seljaaju dorsaalne osa sisaldab FXYD2 valku ei paista selles FXYD2 mRNA'd. Pigem paistab et see valk sünteesitakse dorsaaljuure ganglionis ja see transporditakse edasi seljaajusse.

FXYD subühikute mõju NKA töökiirusele on tavaliselt NKA kiirust kuni 2 korda muutev. Üldiselt paistab neil valkudel stabiliseeriv mõju NKA struktuurile võimaldades neil transporteritel näiteks kõrgemal temperatuuril töövõimelisena püsida.
Ülapilt illustreerib söötmes kasvavate inimese NKA valkude aktiivsust 45 C juures. A pildil oli rakke ümbritsevas vedelikus 100 mM NaCl kontsentratsioon ja B pildil 100 mM KCl kontsentratsioon. A pilt võib rakkudele loomulikumat keskkonda esindada sest rakuvälises vedelikus on kehas tavaliselt Na+ ja Cl- kontsentratsioon tavaliselt 100+ mM ning kaaliumit on raku ümber ~4 mM ja raku sees 100+mM. Suurim kaitse oli FXYD1 subühiku lisamisel NKA'sse mis hoidis ka 2 tunnise palavuse järel NKA aktiivsust 80% lähedal. Sarnase kaitsva toimega olid FXYD valgud kui rakkudele lisati seebi laadse toimega ainet (C12E8).
FXYD valgud võivad olla vajalikud NKA funktsioneerimiseks normaalse temperatuuri juures sest näiteks FXYD2 G41R mutatsioon inimeses võib tekitada suurt magneesiumi kaotust uriiniga, takistab sellel subühikul seondumist NKA alfa1 subühikuga ja segab FXYD2 transporti rakumembraani. G41R mutatsioon sarnaselt osade teiste FXYD tööd segavate mutatsioonidega muudavad subühiku lõiku mis peaks rakumembraanis asuma ning seonduma alfa subühikuga.
FXYD subühikuid toodetakse üldiselt rohkem organites mis on tundlikumad oksüdatiivse stressi suhtes nagu aju, süda ja neerud. Stressi korral võib rakkudes suureneda FXYD subühikute juurde tootmine ning need võivad aidata NKA valkudel kauem töös püsida potentsiaalselt kaitstes neid lagunemise või raku sisse neeldumise eest.


NKA inhibiitoreid kasutatakse mõnikord südame paremini töös hoidmiseks. Tavaliselt on inhibiitoriks digoksiini. Sellised ained tõstavad NKA inhibeerimisega lihaste toonust, lühendavad süstooli, pikendavad diastooli kestvust ja aeglustavad pulssi. Lihastoonus tõus võib väljenduda südame väiksemaks minekuna isegi diastoolis kui süda on suhteliselt lõtvunud. See südame ajutine kahanemine aitab mõningaid südamehaigeid kuid mitte terve südamega inimesi. Tervetel on süda optimaalse suurusega ja kahanemine on sellisel juhul probleemiks kuid südamehaigetel kaldub süda suurem olema ning mõõdukas kokku tõmbumine aitab optimaalsemalt verd pumbata.  Pulsi aeglustumist võib põhjustada väiksem sümpateetilise närvisüsteemi aktiivsus kui verevarustus on piisav kuigi piisavalt suure doosiga võib see osa närvisüsteemist aktiivsemaks minna. Parasümpateetiline närvisüsteem võib mõõduka digoksiini doosiga suurendada atsetüülkoliini eritamist ja sellega pulssi langetada. Soontele mõjuvad digoksiini laadsed ained otseselt sooni kitsendavalt kuid kaudselt võib see südamehaigetel põhjustada soonte laienemist kuna tavaliselt on nende sümpateetiline närvisüsteem põhjustanud ebatervislikult kõrgendatud kontsentratsioonis adrenaliini ja teiste stressihormoonide eritumist ning nende kontsentratsiooni langus pärast digoksiini saamist võib kokkuvõttes lõdvestada soonte lihaseid. Lisaks suurendab digoksiin vee kaotust uriiniga osaliselt sümpateetilise närvisüsteemi aktiivsuse vähendamisega. Digoksiin saab vähendada südamehaigete südame hapnikuvajadust sest kuigi südamelihased on veidi pingsamad ja südame kokkutõmbed tugevamad on takistus veresoontes madalam nende laienemise järel ja muutus vererõhule on väike.

02 September 2017

Hüpoksia ning neurotransmitterite süntees

Siinne tekst on kergematest hüpoksia vormidest millega saab elada pikalt nagu näiteks kõrgematel mägedel saadaval õhus elades. Üldiselt suurendab hüpoksia HIF-1 (hüpoksia indutseeriv faktor) aktiivsust mis omakorda suurendab osade geenide sünteesi. Intentsiivne lühiajaline hüpoksia võib reaktiivsete hapnikuühendite tootmisega aktiveerida kinaase mis kiirendavad või aeglustavad rakkudes erinevate ensüümide aktiivsust neile fosfaatgruppide lisamisega. Neurotransmitterite sünteesi kiirus ja kontsentratsioon on mõjutatav kinaaside ja HIF-1 poolt.

Kui rotid hingasid täpsustamata aja õhku mis sisaldas 15% või 10% hapnikku, siis vähenes nende ajudes atsetüülkoliini süntees vastavalt ~35-50% ja ~54-68% (radioaktiivse glükoosiga atsetüülkoliini tootmise mõõtmisel saadi vastavalt 35% ja 54% ning radioaktiivse koliiniga saadi vastavalt 50 ja 68%).

Keemilise hüpoksiaga (NaNO2 süstimisega) doosil 75 mg/kg kehamassi kohta langes rottide ajus atsetüülkoliini süntees 57%, GABA süntees 61%, glutamaadi süntees 51% ja glutamiini (glutamaadi ja teiste ainete tootmiseks vajalik vaheühend) süntees 59%. Autorid täpselt ei lisanud kui palju 15% ja 10% hapnikusisaldusega õhu hingamine nende sünteesi mõjutas kuid need olevat sarnased kahe madalaima NaNO2 doosiga (37,5 mg/kg ja 75 mg/kg).

Kui kahel hiiretüvel (C57BL ja BALB/c) uuriti atsetüülkoliini, GABA ja glutamiini sünteesi vanuses 3 kuud, 10 kuud ja 30 kuud, siis langes atsetüülkoliini süntees 10 kuustel tüvest sõltuvalt 41 ja 44% ning 30 kuustel 64 ja 75%. 30 kuu vanuste (hiirte vanadussurma lähedal) GABA süntees langes vanadusest 46% ja 32% ning glutamiini süntees 44% ja 55%. Hüpoksia langetas igas vanuses nende neurotransmitetrite ja aminohapete sünteesi täiendavalt ja 30 kuune hüpoksiaga loomas võis atsetüülkoliini tootmine olla 10% sellest mis oli 3 kuusel kes said tavaõhku hingata ning aminohapete tootlus oli vanadel hüpoksiaga loomadel ~18-55% sellest mis noortel hüpoksiata loomadel.

Hüpoksia suurendab hüpotaalamuses enkefaliini kontsentratsiooni ~2 kordselt 0,5 ja 2 tunnise 10,8% O2 hingamise järgselt. Kui selline hüpoksia kestis 24 tundi siis taastus tavaline enkefaliini kontsentratsioon. 8,2% O2 hingamine suurendas enkefaliini kontsentratsiooni ~50%. Kui rottidel oli eelnevalt adrenaliininäärmed välja lõigatud siis põhjustas 10,8% O2 neil enkefaliini kontsentratsiooni langust selles piirkonnas ning seda langust sai vältida kui neile süstiti glükokortikoidi (deksametasoon).

Mitmeid neurotransmittereid sünteesivad ensüümid on reguleeritud O2 poolt ja nende aktiivsus on mõjutatav hüpoksiaga. 30 minutiline hüpoksia atmosfääris milles oli 12% või 6% O2 noortes rottides langetas ajus ajutiselt adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini sünteesi kuid need normaliseerusid hüpoksia jätkumisel. Sarnane langus ja normaliseerumine nende ainete sünteesis esines kui katseloomad hingasid 4-12 tundi 7,5% O2 sisaldusega õhku. Samas 3 tundi 10% O2 stimuleeris dopamiini ja noradrenaliini sünteesi karotiidkehas. 28 päeva 10% O2 sisaldusega atmosfääris suurendas dopamiini ja noradrenaliini taset karotiidkehas vastavalt 27 ja 51 korda. Loomades uneapneat imiteeriv hüpoksia (15 sekundit 5% O2 ja seejärel 5 minutit 21% O2 korduvalt 8 tundi päevas) suurendas ajutüves dopamiini hulka ja adrenaliininäärmetes noradrenaliini kontsentratsiooni.
Üks nende 3 neurotransmitteri sünteesis oluline ensüüm on türosiini hüdroksülaas (TH) mis osaleb türosiinist dopamiini sünteesimises. Dopamiinist  toodab dopamiini-beeta-hüdroksülaasi ensüüm (DBH) noradrenaliini ning sellest omakorda ühe N-metüültransferaasiga adrenaliini.
10% O2 1-14 päeva järjest suurendas TH tootmist roti karotiidkehas ja ajukoores ~6 tunniga.
TH ekspressiooni suurendamises osaleb HIF (hüpoksia indutseeritav faktor) mis seondub TH geeni promootori piirkonnaga ja mõjutab geenide ekspressiooni hüpoksia ajal. Lisaks on hüpoksiaga toodetud TH ensüümid aktiivsemad kuna nende esimesena sünteesitud osa lähedal olevad aminohapped on rohkem fosforüülitud. Rohkem fosforüülitud TH versioone leidus karotiidkehas, ajukoores ja ajutves kuid mitte adrenaliininäärmetes ega kaelas asuvas sümpateetilise närvisüsteemi signaale vahendavas ganglionis. Ühes uuringus paistis et TH aktiivsus ajutüves suurenes medullas kuid mitte ponsis.
Vahelduv uneapnea moodi hüpoksia (15 sekundit 1% O2 ja 4 minutit 21% O2 60 tsüklit järjest) suurendas järjest TH aktiivsust ilma et TH hulk suureneks kuigi selle mRNA hulk suurenes. Selle katkendliku hüpoksia puhul paistis fosforüülimise läbiviijatena PKA ja CaMK. Lühiajalise hüpoaksia kestvus ja intentsiivsus võib mõnes tingimuses TH aktiivsust mitte muuta. Näiteks 90 sekundit 10% O2 ja 90 sekundit 21% O2 12 tundi päevas ei suurendanud TH aktiivsust ega fosforüülimist. 15 sekundilise hüpoksia puhul oli reaktiivsete hapnikuühendite tootmine suurem ning need põhjustasid CaMK, ERK ja PKA suuremat aktiivsust kuid 90 sekundilise hüpoksiaga tekkis reaktiivseid hapnikuühendeid vähem ning fosforüülimist leiti karotiidkehas kuid mitte adrenaliininäärmetes ega uuritud närvisüsteemi osades.
Krooniline hüpoksia (3,8 km kõrgusel olevas atmosfääris) vähendas DBH valgu ja mRNA hulka. Korduvad 15 sekundilised kuid mitte 90 sekundilised korduvad hüpoksiahood suurendasid DBH valgu ja noradrenaliini hulka adrenaliininäärmetes.
Serotoniini sünteesis osalev trüptofaani hüdroksülaasi (TPH) aktiivsus võib suureneda ajus alates 30 minutilise püsiva hüpoksiaga kuid palju pikemaajalise hüpoksiaga oli TPH aktiivsuse muutus erinevates närvisüsteemi osades erinev. 14 päeva 10% O2 sisaldusega õhu hingamist langetas TPH aktiivsust locus coeruleus'is, raphe tuumades, striaatumis ja hüpotaalamuse anterioorses osas. Ajutüves kaldusid need madalama TPH piirkonnad asuma rohkem kukla pool. TPH aktiivsus suurenes medulla näopoolses küljes (täpsemini vererõhku reguleerivas ventrolateraalses osas) ja hüpotaalamuse preoptilises alas.
15 minutit või kauem kestnud krooniline hüpoksia (10% O2) vähendab atsetüülkoliini sünteesi ning katkendliku hüpoksia osas ei leidnud autorid uuringuid atsetüülkoliini sünteesist tervetes loomades. Uuringus PC12 rakkudega (roti adrenaliininäärmetest tekkinud vähirakud mida kasvatate söötmes), mis on tundlikud hapnikupuuduse suhtes, ei muutunud atsetüülkoliini süntees 60 korda kordunud 15 sekundiliste 1% O2 ja 4 minutiliste 21% O2 tsüklite järel.
Glutamaadi ja GABA sünteesis kasutatakse tsitraaditsükli vaheühendeid. Tsitraaditsükkel on hapnikku hingavates olendites olev energia tootmiseks vajalik reaktsioonide ahel milles tekib CO2. 
GABA sünteesis osaleb GAD ensüüm. 10% O2 atmosfääris mitu päeva olles suurenes GABA hulk neuronites kuid mitte gliia rakkudes. Autorid loomades GAD aktiivsust uurinu artikleid ei leidnud kuid 24 tundi 10% O2 suurendas PC12 rakkudes GAD valkude ja mRNA hulka. Katkendlik hüpoksia vähendas PC12 rakkude GAD aktiivsust osaliselt seoses GAD fosforüülimisega PKA poolt ja dopamiini D1 retseptori aktiveerimisega (D1 antagonist vältis GAD fosforüülimist PKA poolt). 
Glutamaati võib muuhulgas sünteesida PAG ensüüm. 24 tundi 10% O2 PC12 rakkudes vähendas PAG aktiivsust, PAG valgu ning mRNA hulka ja langetas järjest rakuvälist glutamaadi kontsentratsiooni. Katkendlik hüpoksia samas suurendas PC12 rakkudes ja roti ajutüves PAG aktiivsust ja hulka ning glutamaadi hulka.
Neuropeptiid Y (NPY) põhjustab sümpateetilises närvisüsteemis veresoonte kitsenemist ja rasvkoe kasvu. Hüpotaalamuse NPY põhjustab söögiisu suurenemist, vererõhu langust, ärevuse ja valu vähenemist. 14 päevane 10% O2 suurendas NPY hulka ventrolateraalses medullas, striaatumis ja ajuripatsis ning mujal ajus ei paistnud muutusi. Katkendlik hüpoksia suurendas samuti ajutüves NPY hulka. Vähemalt sellel juhul võis suuremale tootmisele panustada reaktiivsete hapnikuühendite poolt suurendatud NPY mRNA toomine. Kaasnenud NPY tekitatud kõrget vererõhku sai vältida kui loomades inhibeeriti amidatsiooni. Neuropeptiidid vajavad bioloogilise toime saamiseks üldiselt viimasena sünteesitud valgu/peptiidiotsa amidatsiooni (peptiidi viimasena sünteesitud otsa glütsiinile lisatakse -NH2).
Substants/neuropeptiid P (SP) osaleb veresoonte laienemises, toimib sensoorsetest neuronitest eritudest põletikku tekitavalt ja valutaju lisavalt. 10% O2 tund aega suurendas karotiidkehas SP kogust kuid tund aega 5% O2 langetas seda. Autor pakkus et kuna neuropeptiidid vajavad eritumiseks tugevamaid stiimuleid kui pisemad neurotransmitterid siis võis 5% O2 põhjustada SP vähenemist selle vereringesse vabanemisega. 3 kuud 10% O2 suurendab nina limaskesta närvikiududes SP tihedust. Katkendlik hüpoksia võib suurendada ajutüves SP sisaldust seoses reaktiivsete hapnikuühendite stimuleerivale toimele PAM ensüümile mis osaleb amideeritud peptiidide sünteesis.

14 August 2017

Serotoniini mõjust südameveresoonkonnale

Kõrge serotoniini kontsentratsioon veres saab põhjustada kardiovaskulaarhaiguseid mis kaasnevad tihti mittevajaliku rakkude juurdekasvuga ja südame või veresoonte paksenemiga. Serotoniini liig veres tekib mõningatel juhtudel farmakoloogilise sekkumisega ja kuid ka soolestiku kasvajate tõttu.

Näiteid serotoniini eritumist põhjustavatest kaalu langetajatest millega seoses avastati serotoniini ohud südameveresoonkonnale. Põhiliselt kasutati fenfluramiini ja fentermiini koos segus nimega fen-phen. Need ained põhjustavad sarnaset amfetamiinidega (mille struktuur sarnaneb ülal illustreeritud ainetega) serotoniini väljavoolu rakkudest osaliselt sellega et serotoniini raku sisse koguvad transportervalgud hakkavad tagurpidi tööle.

Üks eluohtlik probleem on ravimatu haigus nimega kopsuarteri kõrgvererõhutõbi mis kahjustab südame paremat poolt. Parem südamepool saab kehast tuleva hapnikuvaese veenivere ja pumpab selle läbi kopsuarteri edasi läbi kopsude misjärel hapnikuga rikastatud verega kopsuveen toob selle vere südame vasakusse poolde ja südame vasak pool pumpab vere edasi kõigisse teistesse kehaosadesse (sh südamelihastele). 5-HT1B aktiveerumine aktiveerib kopsude peenikesi sooni kokku suruvaid lihasrakke mis teeb parema südamepoole töö raskemaks. Täiendavalt põhjustab selle retseptori aktiveerimine nende soonte lihasrakkude paljunemist "pikemat aega" mistõttu kopsudes olevad sooned jäävad jäigemaks ja kitsamaks. See pöördumatu muutus kopsude soonestikus on kergelt leevendatav osade ainetega mis aktiveerivad kopsude sooni lõdvestavaid serotoniini retseptoreid kuid püsivam "ravi" kopsuarteri kõrgvererõhutõve vastu on rikutud soonestikuga kopsu või kopsude eemaldus ja doonorilt rikkumata soonestikuga asenduskopsu(de) võtmine. 
Mõlemad südamepooled võivad kasvada ning kasv ise on märk südamepuudulikkusest.

Kopsuarteri kõrgvererõhutõve korral on kopsuarteri vererõhk vähemalt 25 mmHg (tervetes on see rõhk ~8-20 mmHg). Diagnoosida saab seda täpsemini siis kui viia rõhku mõõtev kateeter südame paremasse poolde aga vähem invasiivse meetodina tehakse esialgu ultraheliuuring rõhu umbkaudseks hindamiseks. Loomkatsetes tekitatakse pöördumatu kopsuarteri kõrgvererõhk mõnikord kroonilise hüpoksiaga või kopse ärritavate/kahjustavate mürkidega nagu näiteks monokrotaliin.

Kopsuarteri kõrgvererõhk esineb tõenäolisemalt naistel. Osaliselt sõltub see estradioolist ja estradioolist tekkinud ainete mõjust mis on üksteisest erineva toimega. Esialgu tekib estradioolist 2-hüdroksüestradiool (2HE) ning sellest omakorda toodab COMT ensüüm 2-metoksüestradiooli (2ME). Estradiool ja 2ME on vastandlike toimetega ning 2ME ei paista omavat toimet östrogeeni retseptoritele. Estradiool stimuleerib soonte endoteelrakkude paljunemist ning inhibeerib apoptoosi kuid 2ME inhibeerib endoteelrakkude paljunemist ja stimuleerib apoptoosi. Teistele veresoonkonna rakutüüpidele mõjuvad estradiool ja 2ME sarnaselt ning endoteelrakkude liigne paljunemine on tavaline kopsuarteri kõrgvererõhuga indiviidides. Estradiool stimuleerib endoteelrakkude paljunemist kontsentratsioonivahemikus 1-10 nM (loomulik estradiooli kontsentratsioon võib olla nendes piirides). Endoteelrakkude paljunemist ei mõjuta estradiool 100 nM kontsentratsiooniga, mis võib samuti kehas esineda, kuid kui kontsentratsiooni suurendada veel 10-100 korda ebaloomulikult kõrgele tasemele siis hakkab estradiool endoteelrakkude paljunemist inhibeerima. Üks nähtus lisaks endoteelrakkude juurde tekkele on silelihasrakkude teke arterites milles tavaliselt pole lihasrakke. Estradioolist 2ME tootmist võib vähendada hüpoksia, põletik, osad täpsustamata ained ja variatsioonid sünteesis osalevate ensüümide aktiivsus nagu näiteks COMT mis osaleb lisaks 2ME tootmisele stimuleerivate neurotransmitterite inaktiveerimisega ning mis on ~25% inimestel aeglasemalt töötav.
Suuremas koguses serotoniini transporterit tootvad emastes katseloomadel tekib tõenäolisemalt kopsuarteri kõrgvererõhutõbi kui isastes.

Kuigi kopsuarteri kõrgvererõhk on tavalisem naiste hulgas elavad naised tavaliselt kauem selle haigusega. ~80% USA's selle haigusega diagnoositutest on naised kuid Prantsusmaal on see protsent 57%. Üks suurem geneetiline eelsoodumus kopsuarteri kõrgvererõhu tekkele on mutatsioon BMPR2 tootvas geenis mis suurendab selle haiguse tekketõenäosust ~100 000 korda. BMPR2 reguleerib steroidhormoonide retseptorite transporti. Tavaliselt viiakse aktiveerunud steroidhormooni retseptorid raku tuuma kus need hakkavad mõjutama geenide ekspressiooni kuid BMPR2 mutatsioon võib peatada selle protsessi ja pigem põhjustab estradiooli retseptorite transporti raku pinnale.
Serotoniin stimuleerib kopsude soonte silelihaste paljunemist ja nende kokku tõmbumist. Liigne serotoniin stimuleerib 5-HT1B ja 5-HT2A retseptori tootmist koos SERT (serotoniini transporter) tootmisega ning need kalduvad suurendama kopsuarteri silelihaste paljunemist. Metamfetamiin põhjustab samuti kopsude soontes struktuuri muutuseid ja suurendab SERT'i ja 5-HT1B ekspressiooni.
Loomkatsetes raskendab kopsuarteri kõrgvererõhutõve uurimist isastes see, et neil tekib tavaliselt rängem versioon sellest haigusest.
Estradiool stimuleerib kopsuarteri silelihaste paljunemist ning suurendab TPH1 (serotoniini sünteesis osalev ensüüm), 5-HT1B ja SERT ekspressiooni. Serotoniinisignaalide inhibiitorid võivad inhibeerida estradiooli poolt tekitatud rakkude paljunemist.


Uuringus kus osadele kopsuarteri kõrgvererõhuga inimestele, kes polnud varem SSRI tüüpi aineid kasutanud, hakkasid saama uuringu alguses SSRI'sid oli 2 aasta möödudes elus 82% SSRI kasutajatest ja 88% neist kes ei olnud SSRI'sid kasutanud.

Uuringus 354 kopsuarteri kõrgvererõhutõvega patsiendiga oli tõenäosus 1, 2 ja 3 aasta pärast elus olla vastavalt 86, 69 ja 54%.

Ühel juhul läks 29 aastane naine hingamisraskustega arsti juurde ning tal diagnoositi kopsuarteri kõrgvererõhutõbi. Ta oli 3 kuud varem hakanud tarbima fentermiini mida ta tarbis 5 nädalat. Tema seisund paistis paranevas suunas minevalt.

Raskema kopsuarteri kõrgvererõhutõvega võib serotoniini kontsentratsioon veres olla ~5 korda kõrgem kui tervete veres.

Veres on vereliistakud ühed liigse serotoniini eemaldajad. Need koguvad serotoniini serotoniini transporteritega (mida saab inhibeerida SSRI tüüpi ainetega). Kui serotoniini kontsentratsioon vereplasmas suureneb siis esialgu suureneb vereliistakute pinnal serotoniini transporterite tihedus ning kogumiskiirus kuid piisavalt kõrge serotoniini kontsentratsiooniga langeb nende transportvalkude tihedus ja liistakud hakkavad serotoniini aeglasemalt koguma kui normaaltingimustes. Serotoniin tõstab vererõhku soonte kitsendamisega ja kõrget serotoniini kontsentratsiooni koos aeglasema serotoniini kogumisega on leitud patsientidel kes olid kõrge vererõhuga (serotoniini kontsentratsioon kuni 2 nM) seoses trauma või stressiga kuid plasma serotoniini kontsentratsioon langes neil vererõhu normaalvahemikku saades 0,7-1 nM juurde. Võimalik põhjus miks vereliistakud kõrge serotoniiniga veres oma transporterid rakumembraanist kaotavad võib olla selles et need transporterid eemaldatakse raku pinnalt ja neelduvad raku sisse sarnaselt paljude retseptoritega kui need töötavad piisavalt aktiivselt. Üks retseptorite ja transporterite käitlemises osalev valk on vimentiin mille geeni pisimutatsioon võib hoida serotoniini transporterite aktiivsuse ühtlasemalt ka kõrge rakuvälise serotoniini kontsentratsiooniga.

Serotoniini takistav mõju kopsude vereringele võib olla seotud normaalse sünnieelse füsioloogiaga.
Üks periood kus serotoniini kopsude soonestikku kitsendav toime kasuks võib tulla on sünnieelne aeg kus ~8-10% verest läbib kopsud. Ülejäänud veri läheb südame paremast poolest südame vasakusse poole läbi ductus arteriosus nimelise soone mis sulgub sünni järgselt suurema hapniku kontsentratsiooniga kaasnenud muutustega kaltsiumi ja kaaliumi transpordis. Inimeste loodetes kasvab kopse läbiva vere proportsioon 30ndaks rasedusnädalaks ~25% kanti. Varasemas loote eas ei reageeri kopsude sooned eriti hapniku puudusele ega selle juurde andmisele kuid normaalse sünniea lähenedes hakkavad nende kopsud sarnaselt täiskasvanute omadega reageerima suhtelisele hapniku puudusele soonte kitsenemisega ning laienevad kui saavad rohkem hapnikku.
Üks aineklass mis võib põhjustada vastsündinutes kopsuarteri kõrgvererõhku on SSRI'd (kui kasutada raseduse teisel poolel) mis hoiavad rakuvälise serotoniini kontsentratsiooni kõrgemal ja võivad seeläbi takistada vere voolu läbi kopsude.
NSAID valuvaigistid võivad potentsiaalselt samuti põhjustada kopsuarterites kõrgemat vererõhku kuna need valuvaigistid blokeerivad prostaglandiini sünteesi ning prostaglandiin on muuhulgas veresoonte laiendaja mille süntees suureneb hapniku puudusel. Lisaks võib aspiriin hilises raseduses põhjustada ductus arteriosus'e sulgumist enne sündi.
Uuringus kus otsiti NSAID tüüpi valuvaigisteid (aspiriin, ibuprofeen ja naprokseen) vastsündinute väljaheidetest paistis et nende 3 aine tarbimine suurendas vastsündinute hingamispuudulikkuse tõenäosust.

5-HT2B retseptorid osalevad südameklappide kahjustamises. Üks enne fen-phen'i teadaolev südame kahjustaja on kartsinoid sündroom mis tekib peensoole serotoniini tootvatest rakkudest tekkinud vähkide tagajärjel. Maks ise lagundab või inaktiveerib seedekulglast tuleva serotoniini, kui maks pole liiga kahjustunud, aga kui serotoniini tootvad vähirakud maksa edasi levivad siis hakkavad need maksa tööd häirima ja maks saab juurde rakud mis toodavad rohkesti serotoniini mida maks enam inaktiveerida ei suudaks ning serotoniin hakkab levima maksast edasi südame paremapoolsesse ossa. Südames kaasnevad siis rohkem parempoolsete rakkude paljunemine kuid vasak südamepool säilitab rohkem normaalse struktuuri kuna veri läbib vahepeal kopsud ja kopsuensüümid inaktiveerivad serotoniini. 1960ndate keskpaigaks oli teada, et osad ergotist toodetud serotoniini lähedased molekulid põhjustavad südameklappide paksenemist ja armistumist (kollageeni kogunemine) kuid järgnevad paarkümmend aastat ei osatud eristada milline retseptor seda põhjustab ja selektiivseid 5-HT2B agoniste leiti alles 1990ndatel. Normaalsed südameklapid on paindlikud ja lasevad verd läbi rohkem ühes suunas ning takistavad vere voolu vales suunas. Mida paksemaks ja jäigemaks need lähevad seda vähem nad oma tööga hakkama saavad ja järjest suureneb vere hulk mis vales suunas voolab ja südamelihased suudavad sama südamelöökide arvuga järjest vähem verd õiges suunas pumbata. 
Südameklappide ja südamevatsakeste sidekoe rakud võivad hakata paljunema 5-HT2A ja 5-HT2C retseptorite aktiveerumisel.
Rottidele serotoniini süstimine põhjustas neil südameklappide häireid, 5-HT2B suuremat ekspressiooni ja serotoniini transporteri väiksemat ekspressiooni.
5-HT2B retseptori aktiveerumine mõjub erinevatele rakkudele erinevalt. Fibroblastide (sidekoe rakkude) ja silelihaste rakkudes põhjustab 5-HT2B rakkude paljunemist koos immuunsüsteemi aktiveerivate tsütokiinide ja sidekoe valkude eritamisega. 5-HT2B koos angiotensiin II tüüp 1 (AT1R) retseptoriga üheskoos stimuleerivad rakkude paljunemist. Kui ühtegi neist kahest inhibeerida, siis inhibeerib see südames fibroblastide paljunemist.
5-HT2B üle ekspresseerivad mutanthiirtes esineb südame hüpertroofiat ja häiritud südameklappide tööd ebanormaalse sidekoe tõttu. 5-HT2B puudusega mutanthiirtes on südameklapid laienenud ja südamed vähem arenenud.
Fen-Phen tarbijate hulgas leiti südame struktuuri muutusi mõlemal poolel ning südameklapi häirete osakaal tarbijate hulgas oli kuni 25,2% (keskmine tarbimise periood 20 kuud). Fenfluramiin seondus nõrgalt 5-HT2 retseptoritega kuid kehas saab sellest norfenfluramiin mis seondub tugevamalt 5-HT2B ja 5-HT2C retseptoritega ning ~100 korda nõrgemalt 5-HT2A retseptoriga. Kuna 5-HT2C on põhiliselt närvisüsteemis ja on väga väikses koguses südameklappides erinevalt 5-HT2B retseptorist siis paistis norfenfluramiini toime 5-HT2B retseptoritele põhiline südameklappide kasvama panijana fen-phen tarbijates.
Pärast 5-HT2B agonistide toksilise toime avastamist hakati ~2002 paiku ravimeid ja mõnuaineid testima isegi kui varem ei eeldatud et need serotoniini retseptoritega seonduks. Näiteks parkinsoni tõve vastu kasutatavad pergoliid ja kabergoliin toimivad dopamiini retseptorite agonistidena kuid ka need 2 ainet põhjustasid Fen-Phen'iga sarnaseid tagajärgi südameklappidele (~25% tarbijatest olid südameklapi häiretega) ning leiti et need ained on samuti 5-HT2B agonistid. Lisaks leiti kerget 5-HT2B agonisti toimet MDMA'l ja MDA'l. 2009 paiku oli 2200 testitud aine hulgast leitud 13 ainet mis on 5-HT2B agonistid kuid millel seda toimet ei teatud. Mitmed 5-HT2B agonistid on kasutusel südamehäiretega inimestel ning autorid avaldasid muret põhiliselt kuinidiini (rütmihäirete vastane aine) ja guanfatsiini (vererõhu langetaja) osas kuna neid kirjutatakse pikemaks ajaks ning guanfatsiini retsepte on kirjutatud lastele kellel diagnoositi hüperaktiivsust või tähelepanuhäireid.

Alexander Shulgin veetis suure osa oma elust serotoniini retseptoreid aktiveerivate ainete sünteesimise ja testimisega ning ka temal tekkisid probleemid vähemalt ühe südameklapiga mistõttu ta käis südameoperatsioonil. Ta suri ~6 aastat hiljem maksavähi diagnoosi järel. Maksavähile võis panustada see, et ta hobiks ei olnud ainult enda peal testimine vaid ka nende ainete süntees mistõttu oli kokkupuudet paljude toksiliste algainete (näiteks maksale kahjulik safrool millest tehakse MDMA'd), vaheühendite ja jääkproduktidega.

29 MDMA tarbija (tarbitud koguseid ei täpsustatud) hulgas oli 8 inimest (28% osalejatest) kelle ehhokardiogramm näitas ebatervet südameklappide tööd. 29 katsealusega kontrollgrupis kes polnud MDMA'd tarbinud ei olnud ühelgi südameklapiga häireid.

Osad Hiinas tehtud väidetavalt taimsete toimeainetega kaalu langetajatena reklaamitud tooted sisaldavad fenfluramiini, maksale toksilist nitroso-fenfluramiini või neerudele toksilist ainet (aristolohic acid).

Serotoniini 2A (5-HT2A) ja serotoniini 2C (5-HT2C) retseptorid on vastupidise toimega mitmetele tungidele. 5-HT2C aktiveerimine vähendab vajadustunnet väga erinevate tegevuste suhtes ning 5-HT2A tugevdab vajadusi. Näiteks on need 2 retseptorit vastandlike rollidega sõltuvuse tugevuse suhtes (näiteks kokaiini) ja isaste huvis emaste vastu. Nälja regulatsioonis on 5-HT2A ja 5-HT2C agonistid mõlemad nälga vähendavad. Serotoniini kontsentratsiooni tõstmine rakkude ümber amfetamiini ja fenfluramiiniga võib vähendada etanooli tarbimist.
5-HT2C antagonistid ise on epilepsiat põhjustavad kuna stimuleeriva toimega 5-HT2C retseptorid asuvad tihti (kuid mitte alati) GABA eritavatel neuronitel. Üks 5-HT2C antagonist on tramadool, mis võib põhjustada epilepsiat.


5-HT2C nullmutatsiooniga hiired võivad helide kuulmisel epilepsiahoogudesse sattuda ning on üldiselt tundlikumad epilepsia esile kutsujate suhtes. Lisaks nad  söövad rohkem, kaaluvad rohkem ja ei kaota serotoniini retseptoreid aktiveerivate isu vähendajate saamisel nii palju söögiisu kui metsiktüüpi hiired.

Serotoniinivarude tühjenemine võib potentsiaalselt põhjustada epilepsiat 5-HT2C vähese stimulatsiooni tagajärjel.

5-HT2C aktiveerimine fenfluramiiniga võib mõnel juhul leevendada epilepsiat. Uuringusse jäi 10 patsienti keda jälgiti keskmiselt 11 aastat. Nendest kahel leiti 1 või kahe südameklapi kerget paksenemist kuid kopsuarteri kõrgvererõhutõbe ei leitud kellelgi. Söögiisu kaotus oli kahel. Serotoniini retseptoreid leidub paljudel GABA eritavatel rakkudel ning serotoniini puuduse tekitamine soodustab epilepsiahoogude teket helide, kemikaalide ja elektriga. Fenfluramiini toimet võis vähendada SSRI'ga (paroksetiiniga) kuigi mõlemad mõjuvad samale transportvalgule. Fenfluramiin põhjustab serotoniini väljavoolu ja SSRI'd on üldiselt kasutusel et takistada serotoniini raku sisse transporti kuid paistab et SSRI'd võivad inhibeerida ka serotoniini väljavoolu läbi serotoniini transporteri.

21 May 2017

NKCC1


NKCC1 on ioonide transportvalk mille töö kaitseb rakke kuivamise eest ja võib anda GABA'le ning glütsiinile stimuleeriva toime. NKCC (Na+/K+/2Cl- Cotransporter) valgud transpordivad raku sisse korraga 2 positiivselt ja 2 negatiivselt laetud iooni. Positiivsed on 1 naatriumi ja 1 kaaliumi aatom. Negatiivse laenguga on 2 kloori aatomit. NKCC1 võib esineda läbi keha kuid toodetakse rohkem vee puudusel või kahjustuste korral kuid NKCC2 esineb neerudes ning töötab suhteliselt püsivalt et vähendada naatriumi, kaaliumi ja kloori kaotust uriiniga. Närvisüsteemile avaldab vahetut mõju NKCC1 versioon. Kuna NKCC tõttu rakku sattub korraga võrdses koguses positiivse ja negatiivse laenguga ioone, ei muutu raku siselaeng ning pole kindlat stimuleerivat või inhibeerivat mõju kuid rakk muutub selle neliku mõjul seest soolasemaks ning paisub vee sissevoolust. Piisavalt aeglaselt tekkinud veepuudusega jõuab rakk neid juurde toota et kuivamist vältida kuid NKCC süntees võib suureneda ka mõne mürgi (näiteks ammoniaak või toksiline glutamaadi kontsentratsioon) mõjul ning põhjustada potentsiaalselt surmavat aju turset.

GABA ei ole igas olukorras inhibeeriva toimega kuigi nende erandolukordadest leiab tavaliselt artiklitest kus mainitakse NKCC1 ning ülejäänud artiklites (sealhulgas minu varasemate aastate postitustes) kaldutakse dogmaatiliselt eeldama et GABA on inhibeeriv. NKCC1 võib GABA toimet muuta vigastuste, opiaatide, kasvufaktorite ja mürkide tagajärjel.


Üldiselt on kloori kontsentratsioon raku ümber kümneid kordi suurem kui raku sees kuid NKCC suudab piisava aktiivsusega raku sees oleva kloori kontsentratsiooni suuremaks ajada kui raku ümber. GABA A retseptorid on kloori kanalid mis võimaldavad klooril mõlemat pidi voolata kuid enamjaolt liiguvad need madalama kontsentratsiooni suunas. Tavaliselt  tekitavad GABA A agonistid kloori sissevoolu ning raku siselaengu negatiivsemaks minekut kuid suure rakusisese kloori kontsentratsiooniga voolab see negatiivne laeng rohkem välja ja mõjub rakule stimuleerivalt.


NKCC valkude tavaline inhibiitor on bumetadiin. Seda kasutati peaaegu igas uuringus ainsa antagonistina NKCC valkudele kuigi üksikjuhtudel kasutati ka furosemiidi. Mõlemad ained on diureetikumid ja suurendavad vee kaotust NKCC2 inhibeerimisega mistõttu uriin läheb soolasemaks ja kogub osmoosiga rohkem vett. Samas sellised ained kiirendavad naatriumi, kaaliumi ja kloori kaotust ning ühegi nende liiga madal kontsentratsioon võib saada surmavaks. Sellise aineklassi liigne tarbimine võib põhjustada surmavaid rütmihäireid.

Täiskasvanute neuronid üldiselt ei ekspresseeri NKCC1 aga ekspresseerivad KCC2 mis transpordib rakust välja 1 kaaliumi ja 1 kloori aatomi. KCC2 annab tervele täiskasvanule omase madala kloori kontsentratsiooni raku sees ja inhibeeriva toime GABA A agonistidele. NKCC ja KCC valgud ei mõjuta otseselt raku siselaengut kuna transporditakse võrdses koguses positiivseid ja negatiivseid ioone kuid suurem toime on milline mõju on raku siselaengule GABA ja glütsiini poolt. NKCC saab oma tööks vajalikku energiat suuremast naatriumi kontsentratsioonist raku ümber ja KCC suurest rakusisesest kaaliumi kontsentratsioonist. KCC2 ekspressioon suureneb rotikutsikates alakehast pea suunas kasvades esialgu selgroos ja ajutüves ning lõpuks ajukoores. Sarnane järjekord võib olla põhjuseks miks ~85% epilepsias inimeste vastsündinutel võivad GABA A agonistid väliselt epilepsia peatada kuid ajukoore EEG järgi toimub epilepsiahoog edasi. Selle põhjus võib olla ajutüve ja selgroo närvide piisav KCC2 toodang et neid rakke saab inhibeerida ning epilepsia välised sümptomid saab varjatud. Inimese ajukoor toodab NKCC1 valku ~1-2 kuud pärast sündi ning suurem KCC2 ekspressioon algab ~1-2 kuud pärast sündi. Bumetadiini andmine vastsündinutele mõjub neuronitele kergelt inhibeerivalt kuid ei anna GABA'le inhibeerivat toimet. Temporaalsagara epilepsiaga inimestest leiti, et nende epilepsia allikaks olevad rakud olid stimuleeritud GABA poolt. Mitmed kahjulikud tingimused nagu näiteks epilepsia põhjustab NKCC1 ekspressiooni tõusu ja KCC2 ekspressiooni langust mida leiti ka nendest epileptikutest ja selline GABA toime vahetumine kestis üle nädala. Sellise epilepsiaga patsiendid said leevendust kui neile anti NKCC1 inhibeerimiseks furosemiidi. Hüpoksia ja isheemia järgselt tekkinud epilepsia on samuti GABA agonistidega tihti kontrollimatu ning selline epilepsia tekib väikse hilinemisega pärast hapniku ja verevarustuse taastumist. Isheemia ajal tõuseb rakusisene kloori kontsentratsioon lühiajaliselt kuid normaliseerub kiiresti isheemia möödudes. Umbes tunni pärast hakkab kloori kontsentratsioon raku sees uuesti tõusma koos NKCC1 kontsentratsiooniga. Bumetadiini andmine enne selle hilisema kloori taseme tõusu võis epilepsiat ennetavalt ära hoida kuid see test tehti söötmes kasvavate rakkudega. Bumetadiin segab kergelt normaalset närvisüsteemi arengut kui seda anda väga noortele. Näiteks võib bumetadiin vähendada dendriitide hargnemist ja vältida ajukoores vastsündinutele omast spontaanset elektrilist aktiivsust. NKCC1 knockout hiired on väiksemad, nõrgemad, kurdid ja neeruhaigustega. Autorid paistsid kahevahel kas parem on lühiajaliselt anda bumetadiini mis võib-olla kahjustab teadmata määral närvisüsteemi või anda epilepsia vastu bensodiasepiine või barbituraate mille suur kogus võib selles nooruses suurendada enesetappu tegevate neuronite hulka.

Kuigi enamus täiskasvanute neuronitest ei tooda eriti NKCC1, on neuroneid mis toodavad seda valku püsivamalt ja teevad GABA nende neuronite jaoks stimuleerivaks. Näiteks suprakiasmaatiline tuum mis on bioloogilise kella rollis ala hüpotaalamuses. Teised erandlikud neuronid on hüpotaalamuses GnRH eritavad neuronid (~70% on stimuleeritud GABA poolt) mis reguleerivad selle hormooniga suguhormoonide tootmist ning puberteedi algust. ~14% GnRH rakkudest ekspresseerisid NKCC1 ja vähem kui 5% tootsid KCC2 millest järeldati et neis ei toodeta piisavalt KCC2 et rakusisene kloori kontsentratsioon saaks langeda tasemele kus GABA inhibeeriks.

Kroonilise stressiga hiirte (stressi aeti ujuma sundimisega) hippokampuses vähenes KCC2 tootmine (~3-5 korda) ja väiksemas proportsioonis suurenes NKCC1 tootmine (~10-15%).

Osaliselt vähendab NKCC1 aktiivsust oksütotsiin. Sünni eel suureneb oksütotsiini kontsentratsioon mis stimuleerib sünnitamises osalevaid lihaseid kuid samaaegselt langeb ajutiselt lootes NKCC1 aktiivsus mis võib neid

Aksonite läbi lõikamine põhjustab vigastatud sensoorses neuronis NKCC1 suuremat aktiivsust ja annab GABA'le stimuleerivama toime. Kasvufaktorid stimuleerivad NKCC1 aktiivsust NKCC1 fosforüülumisega. Närvi vigastused ei suurendanud NKCC1 tootmist ega sisaldust kuid suurendas fosforüülitud NKCC1 hulka. Tervete neuronite jätked kasvasid söötmes ~25 mikromeetrit tunnis (~0,5 mm päevas) kuid läbi lõigatud aksoniga neuronite jätked kasvasid ~50 mikromeetrit tunnis (~1 mm päevas). Autorid pakkusid et raku siserõhu tõus NKCC1 mõjul aitab neil kiiremini kasvada. Bumetadiin ei mõjutanud tervete rakkude jätkete kasvukiirust kuid langetas vigastatud rakkude jätkete kasvukiiruse ~30 mikromeetrini tunnis. Sarnane aeglustumine toimus kui söötme vedelik asendati ~12 korda madalama kloori sisaldusega vedelikuga.

Rakkude ruumala liigsel langusel näiteks vee puudusel suureneb NKCC1 aktiivsus et rakk paisuks soolsuse tõstmisega kaasnenud vee sissevooluga. NKCC1 inhibeerimine loote arengu perioodil farmakoloogiliselt või knockout mutatsioonidega mõjutab närvisüsteemi arengut vähendades dendriitide hargnemist, küpsenud rakkude hulka ajus ning selgroos ja vähendab ka aju ning selgroo ruumala. Inimesel hakkab KCC2 eksepressioon suurenema ja NKCC1 ekspressioon langema ~40 nädalat pärast munaraku viljastamist. KCC2 on vajalik rakusisese kloori kontsentratsiooni langetamiseks ning kui seda geeni hiirtes ei ekspresseeritaks siis nad sureks sündides epilepsia ja hingamispuudulikkuse tagajärjel ning ka puuviljakärbsed on kcc2 geeni alaekspressiooni korral kergemini epilepsiahoogusid saavad. Üleminek GABA stimuleerivast toimest inhibeerivale toimele KCC2 juurdetootmise ja NKCC1 vähendamisega võib olla GABA enda poolt kontrollitud (GABA antagonistid võivad seda üleminekut edasi lükata) ja ka atsetüülkoliini toimega nikotiini retseptoritele. Vastsündinute epilepsia (esimesel 28 sünnijärgsel päeval esinev epilepsia) on tihti kontrollimatu täiskasvanutele mõjuvate epilepsia vastaste GABA A agonistidega ning võivad epilepsiat võimendada. Selles noores vanuses võivad GABA A agonistid vähendada väljast paistvaid epileptilisi liigutusi kuid ajukoore aktiivsuse mõõtmine EEG'ga võib näidata epilepsiahoo püsimist või võimendumist. Loomkatsetes on õnnestunud noorloomade epilepsiat vähendada kas ainult bumetadiini andmisega või selle koos GABA A agonistidega andmisel. Temporaalsagara epilepsiat saab täiskasvanutes samuti potentsiaalselt vähendada bumetadiini või furosemiidi (samuti NKCC inhibiitor) doseerimisega. Tugevamate epilepsiahoogude järgselt on tavaline et pikka aega järgnevad aeg ajalt nõrgemad epilepsiahood. Rakkudele kahjulik üleaktiivsus kaldub stimuleerima NKCC1 tootmist ja langetama KCC2 toodangut. See muutus NKCC1 ja KCC2 ekspressioonis võib osades olukordades aidata rakkudel paraneda kuid ajus põhjustab see nähtus kõrvaltoimena epilepsiat. See muutus NKCC1 ja KCC2 osakaaludes võib olla kontrollitud ühe närvisüsteemi kasvufaktori (BDNF) poolt mis seondudes oma retseptoriga (TrkB) muudab neuronite NKCC1 ja KCC2 ekspressiooni sarnasemaks loote neuronitega. BDNF eritumine suureneb epileptilise aktiivsuse või füüsilise vigastuse korral.
Isheemia järgne epilepsia tekib NKCC1 aktiivsuse suurenemisega ning osa sellest on põhjustatud liigsest kaaliumist ja glutamaadist rakkude ümber mis fosforüülivad NKCC1 tehes selle aktiivsemaks. Kuna bumetadiin vähendas NKCC1 üleaktiivsust ja rakkude suremust siis autorid pakkusid, et bumetadiin võib potentsiaalselt vähendada aju kahjustusi hüpoksia ja isheemia korral.
Selgroonärvide vigastus suurendab samuti rakusidest kloori kontsentratsiooni KCC2 ekspressiooni vähendamisega ja muudab glütsiini ning GABA sensoorseid neuroneid stimuleerivaks. Vigastatud närvikoe piirkonnas hakkavad rakud eritama BDNF mis vähendab KCC2 ekspressiooni ning põhjustab sensoorsete rakkude hüperaktiivsena hoidmisega kroonilist neuropaatilist valu. NKCC1 aktiivsus võib suurendada selgroos sensoorsete närvide ja selle külgedel sümpateetiliste närvide aktiivsust ning NKCC1 knockout loomadel paistab kõrgem valulävi. NKCC1 on rohkem fosforüülitud artriidi ning akuutse või kroonilise põletiku korral.

Peatrauma tekitamisel (täpsustamata liigil) hakkab NKCC1 ekspressioon suurenema ~8 tunniga ja saavutas maksimumtaseme 7 päevaga.

NKCC1 inhibeerimine lõdvestab silelihaseid ja langetab vererõhku. Veresooni kitsendavad ained suurendavad NKCC1 aktiivsust ja veresoonte silelihaste lõdvestajad vähendavad NKCC1 aktiivsust. Bumetadiin langetas rottide vererõhku rohkemal määral siis kui eelnevalt oli neil vererõhk 7 päeva noradrenaliiniga kõrgemal hoitud. NKCC1 nullmutatsiooniga polnud bumetadiinil vähemalt esimese 10 minutiga vererõhku langetavat mõju kuid tavaloomades toimus langus ~5 minutiga.

NKCC1 võib potentsiaalselt tekitada kõrgvererõhku sümpateetiliste närvide stimuleerimisega aktiveerides hüpotaalamuses paraventrikulaarses tuuma rakke. Osadel rotitüvedel on suurem kalduvus kõrgvererõhu tekkele. Neil oli suurem NKCC1 tootmine ning NKCC1 endi aktiivsus oli täiendatult kõrgenenud sellega seostunud glükoosimolekulide tõttu. Kui inhibeeriti glükoosimolekulide kinnitumist NKCC1 külge siis vähenes nende aktiivsus piisavalt et taastada GABA inhibeeriv toime. Stress võib suurendada hüpotaalamuses NKCC1 ekspressiooni.

NKCC1 paistab olulisena, et neuroblastid (neuroniteks muutuvad tüvirakud) saaksid normaalse kiirusega levida oma tekkekohast ventriikulite juurest kohtadesse kuhu need peaks jõudma. Sihtkohale lähenedes langeb NKCC1 toodang ning levimiskiirus langeb bumetadiini mõjul. GABA ise samuti aeglustas neuroblastide levikut

Vähemalt osad ajuvähi vormid paistavad NKCC1 abil kiiremini levivad. Üks surmavaim ja tavaliseim ajuvähi variant on gliia rakkudest tekkiv gliooma. Glioomad toodavad suhteliselt palju NKCC1 valku ja need on põhiliselt raku liikumissuuna poolsel küljel.

Ajukoorest signaale välja saatvate neuronite rakukehale lähimad aksonite algusosad (AIS) on kontaktis GABA eritavate interneuronitega ja nendes piirkondades võib GABA mõjuda AIS piirkonnaga seondudes stimuleerivalt. AIS piirkonnas oli GABA kõige stimuleerivam ja suunas rakukeha-dendriidid läks GABA toime järjest inhibeerivamaks. AIS toodab suhteliselt vähe KCC2 ja selles raku piirkonnas on kloori kontsentratsioon kõrgem. AIS ise on sellistes suuremates neuronites tõenäoline närviimpulsi allikas. Roti ajukoores kaldus GABA mõjuma stimuleerivamalt püramidaalrakkudele 2. ja 3. ajukoore kihis mis on ühenduses aju sama või vastasajupoolkera ajukoorega. NKCC1 inhibeerimine vähendas erinevust kloori kontsentratsioonis AIS ja dendriitide vahel.

Kuna NKCC1 teeb rakud soolasemaks siis kaitseb see rakke soolasemas keskkonnas vee kaotuse eest. Kalades suureneb NKCC1 aktiivsus soolasemasse vette minnes esimese tunniga fosforüülimise kaudu ning NKCC1 hulk suurenes ~4-6 korda kui mageveega kohanenud kalad kohanesid merevee soolsusega. NKCC1 juurde tootmist stimuleerisid kortisool ja kasvuhormoon.


Opioidide retseptorite aktiveerimine võib muuta osades rakkudes GABA toimet. Ventraalne tegmentaalne ala (VTA) sisaldab dopamiini eritavaid rakke mis on inhibeeritud GABA poolt. VTA GABA eritavad rakud sisaldavad opioidide retseptoreid mis inhibeerivaid neid GABA rakke misjärel need rakud enam ei inhibeeri dopamiini rakke ning VTA saab hakata aktiivsemalt dopamiini mujale saatma. Opioidide retseptorite aktiveerimine põhjustab kohalikku BDNF eritumist mis annab GABA A retseptoritele stimuleeriva toime KCC ja NKCC1 ekspressiooni muutmisega. GABA eritavad rakud ise sisaldavad GABA A retseptoreid ja hakkavad aktiivsemalt tööle kui VTA rakkude vaheline GABA hulk tõuseb kuid dopamiini eritavad rakud sisaldavad GABA B retseptoreid mis inhibeerivad rakke sõltumata kloorist kasutades inhibeerimiseks kaaliumi ja kaltsiumi transporti. GABA eritavad rakud ise võivad saada GABA mujalt ajust tulevatest jätketest mis sõltuvuste puudusel inhibeeriks VTA GABA rakke nign kaudsemalt stimuleeriks dopamiini rakke kuid sõltuvuse ajal võivad need kaugemalt tulnud GABA rakud pigem võimendada GABA rakkude tööd ning summutada dopamiini rakke tavapärasest rohkem. Lisaks dopamiini eritavatele rakkudele inhibeerivad GABA eritavad rakud ka PPN/PPT tuuma mis on aktiivsem magades (rohkem REM une ajal) kui ärkvel olles.

Vastandlikud stressireaktsioonid

Hirm mõjub sõltuvalt olukorrast tugevdavalt või nõrgestavalt. Üldiselt kui tundub et saab midagi hirmu tekkepõhjuse osas ette võtta siis kaasneb pulsi kiirenemine ja vererõhu tõus koos suurenenud skeletilihaste aktiivsusega. Juhul kui olukord paistab lootusetum ja ei saa midagi enam teha (näiteks ehmatus kuuldes kellegi surmast või halvast tervisest), siis kaasneb tuimem nõrgestav seisund kus pulss langeb koos vererõhuga ja nende langus võib põhjustada minestamist. 

Ülevaateartikkel vähemalt neljast ehmatusreaktsioonist. Esimene on võitle või põgene tüüpi energiline aktiivne seisund. Kangestumine on rohkem peitev reaktsioon kus peatutakse liikumise pealt, püsitakse samas asendis ning võitlus- ja põgenemiskatsed on esialgu pausil. Kui põgenemine ja vastuhakk on lootusetumad siis viimase kaitsereaktsioonina on kaks erinevat kokku kukkumise variatsiooni. Toonilise immobiilsuse ajal on loom kange ning võib paista koolnukangestuses. Kokku kukkunud immobiilsuse ajal võib loom minestada ja samuti surnud paista. Konkreetse ehmatusreaktsiooni määrab millised aju ja ajutüve osad on hetkel aktiivsed või inaktiivsed. Olulisemad alad neist on amügdala, periakveduktaalne hall mass (PAG), hüpotaalamus, sümpateetilised tuumad, vagaalnärvi tuum ja ajutüves lihaste üldaktiivsust kontrollivad alad.

Üldillustratsioon erinevatest osadest stressireaktsioonides osalevatest aladest. Ülemine kast tähistab lihtsustatult aju mis tuvastab kas ja milline on oht. Värvilised jooned ja täpid tähistavad vastavas seisundis aktiveeruvaid alasid. DMN on vagaalnärvi tuum mis aeglustab südant ning vähendab sümpateetilise närvisüsteemi reaktsioone. LPAG on lateraalne PAG. VLPAG on ventrolateraalne PAG. Need kaks PAG ala on omavahel vastupidise toimega lihaste aktiivsusele kuid mõlemad on valu vähendava toimega. 1. pilt illustreerib kergemat rahutumat seisundit mis aktiveerib hüpotaalamust ning aktiveerib alasid mis stimuleerivad südant, lihaseid, adrenaliininäärmete tööd ja kitsendab soolestiku veresooni. 2. Põgene-või-võitle seisundis aktiveerub lisaks hüpotaalamusele lateraalne PAG mis stimuleerib lihaseid täiendavalt, stimuleerib ajuripatsi kaudu stressihormooni ACTH eritumist mis stimuleerib täiendavalt adrenaliininäärmete hormoonide eritumist ning vähendab valu opioidideta. 3. Kangestumisel aktiveeruvad samad alad mis eelmisega aga lisaks ventrolateraalne PAG mis aeglustab südant DMN vahendusel, lõdvestab skeletilihaseid ja vähendab PAG'st opioidide eritamisega valutundlikkust. 4. Erinevad surma laadset välimusega immobiilsuse vormide korral ei ole hüpotaalamus ega LPAG aktiivne. Selles seisundis summutab ventrolateraalne PAG südame tegevust, lihaste tööd ja vähendab valutaju.
Kokku kukkunud immobiilsus väljendub inimestel aeglase pulsi ja madala lihastoonusega mis tekitab minestamisele või selle lähedal olekule omaseid sümptomeid. See nõrkushoog võib osaliselt olla põhjustatud ehmatusega kaasnenud aju verepuuduse tõttu (südame töö on vagaalnärviga inhibeeritud) mis häirib teadvust ja teeb lihaseid nõrgemaks.
Hüpotaalamuse dorsaalsem osa aktiveerib stressi ajal sümpateetilisi reaktsioone panustades suu kuivusele ja kõigi lihaste toonuse tõusule sh südame kiirenemisele, hingamise kiirenemisele, hääletooni kõrgenemisele ja jäigemale asendile.
Võitle-või-põgene tüüpi reaktsioonid on kontrollitud rohkem amügdala signaalidest LPAG'le mis põhjustavad võitlevaid või põgenevaid käitumisi sh jooksmist, ründamist, agressiivsust, kaevumist, urisemist ja ulgumist. LPAG signaalid lähevad edasi ponsi ja medulla premotoorsetele aladele mis reguleerivad üldist lihasaktiivsust. Valu vähedavad LPAG rakud potentsiaalselt noradrenaliini eritamisega selgroonärvi sensoorsetele neuronitele. Posttraumaatilise stressiga isikutes on võitlus-põgenemisreaktsioonid kergemini tekkivad ja nende ajus on sellistes olukordades tõenäolisem et otsmiku- ja kuklasagar on koos taalamusega vähem aktiivsed kuid keha sisetajusid saav insula ja amügdala on aktiivsemad. Amügdala omakorda võib stimuleerida PAG'd ja hüpotaalamust.

Kangestumine on tavaline kiskjate ja teiste ohtude märkamisel. Paigal olles oldakse raskemini märgatav kuid loomad püsivad tähelepanelikud ja on valmis võitlema või põgenema sõltuvalt valikuvõimalustest.  Looduses elavad närilised võivad üle 60 minuti valvsalt paigal seista (vaatleja ise loobus pärast 60 minuti täitumist oma tegevusest). Inimeste puhul võib kangestumine koos pulsi langusega esineda ka vigastusi näitavate piltide vaatamisel. VLPAG inhibeerib LPAG tööd ja blokeerib liikuvust kuigi häälitsused on vähem summutatud ja hüpotaalamusest tulevad lihastoonust tõstvad signaalid toimivad edasi. Hingamine püsib selles seisundis kiirena. Pulss võib langeda kuid võib ka mitte langeda kuna süda saab korraga stimuleerivaid signaale ja südant aeglustavaid signaale. Kui pulss langes kuid loom otsustas liigutama hakata ohu tõttu siis vagaalnärv lõpetab südame aeglustamise.

Tooniline immobiilsus (illustratsioon ülal) on üks loomariigis levinud reaktsioonidest mida leidub putukates, koorikloomades, kalades, roomajates, lindudes ja imetajates. Loomal võivad silmad kinni või lahti olla ning asendi järgi võivad nad surnud paista. Kui jäsemetele või kehale uus asend anda siis nad püsivad kangelt selles asendis. See aktiveerub tavaliselt näiteks kui põgenemine ebaõnnestus ja kiskja sai looma kätte. Jäigalt liikumatult seismine paistab surma moodi ja paljud kiskjad väldivad teadmata põhjustel surnud loomade söömist.
Laboris tekitatakse sellist seisundit looma pikali hoidmisel kuni ta lõpetab liigutamise. Selles immobiilsuses osalevad alad paistavad väljaspool aju (piisab selgroonärvi ja ajutüve osadest). Tervetes loomades on selles seisundis amügdala mitteaktiivne.
VLPAG saab signaale sensoorsetelt närvidelt (sügavamalt keha seest tulevad signaalid võivad suurema rolliga olla), NTS tuumalt ja võimalik et see immobiilsus algab kui sensoorsete signaalide hulk saavutab mingi piisava taseme (näiteks kiskja hammaste vahel).
Toonilise immobiilsuse ajal väheneb sümpateetiline aktiivsus kuid parasümpateetiline närvisüsteem aktiveerub ja võib põhjustada läbi DMN aeglast pulssi, potentsiaalselt eluohtlikke rütmihäireid, kehatemperatuuri langust, vähem hingamist ja vähem roojamist. Madal sümpateetiline aktiivsus samaaegselt liigse parasümpateetilise aktiivsusega võib olla surmav. Koeras võib väike osa südant reguleerivatest vagaalnärvikiududest põhjustada suurt pulsi langust ja isegi südame peatumist. Inimeste puhul on seda seisundit kõige sagedamini kirjeldatud vägistamisohvrite hulgas ning vähemal määral füüsiliste kallaletungide läbi elanute hulgas ning lahingutes ja auto- või lennuõnnetustes olnutel. Tavaliselt on selles dissotsiatsioonis seisundis keha tuim ning ümbrus vähem reaalsena paistev. Liigutused ja häälitsused võivad tunduda blokeeritud ning on üldine vangistav tunne.
Osade tajumuutuste põhjusena kahtlustatakse kappa opioidi retseptori agonisti dünorfiini mis põhjustab häireid ruumi ja ajatajus, enesest eraldumise tunnet ning reaalsuse kaugenemist. Võimalik et vähene südame töö võib aju tööd piisavalt segada et sarnaseid sümptomeid põhjustada. Mõned autorid on pakkunud et katatoonia võib olla seotud toonilise immobiilsusega.
Dissotsiatiivse posttraumaatilise stressiga patsientidel on leitud hüperaktiivsust mediaalses prefrontaalses korteksis ja anterioorses singulaatkorteksis ning vähest aktiivsust amügdalas (eelmainitud frontaalsagara osad inhibeerivad amügdala tööd). Nende alade aktiivsuse osas on sellised patsiendid vastupidise ajuaktiivsusega kui need kelle postraumaatiline stress väljendub paanika- või raevuhoogudega. Dissotsiatiivse posttraumaatilise stressiga isikutes olid oimusagarad aktiivsemad.
Minestamine on immobiilsuse vorm kus kukutakse lõdvalt kokku ja jäsemetes pole jäikust. Osadel liikidel (opossumid, koolibriid ja jänesed) esineb nende kinni püüdmisel tõenäolisemalt minestamine kui tooniline immobiilsus. Püstine asend teeb inimesed vastuvõtlikumaks minestuste suhtes. Minestamine võib toimuda ka lamades kuid kindlamalt esineb see püsti või istuli olles. Sarnaselt toonilise immobiilsusega põhjustab DMN südame aeglustumist või isegi selle peatumist misjärel aju ei saa piisavalt verd teadvusel püsimiseks. Aju saab sellisel juhul vähem verd kui toonilise immobiilsuse korral ning verevoolu puudulikkus närvisüsteemis lõdvestab lihased. Sõltuvalt kui palju verevool on häiritud on teadvus kergelt häiritud kuni täiesti kadunud.
Liikumatu immobiilsus (quiescent immobility) võib esineda vigastuste, kurnatuse tugeva mõõdapääsmatu valu ja osade kaotuste korral mis sarnaneb teiste VLPAG vahendatud immobiilsuste vormidega aga mis esineb kui loom pääseb suurest stressi allikast turvalisemasse keskkonda puhkama ja taastuma. Selles seisundis peatuvad spontaansed liigutused kuid ebamugavustest liigutakse ikka eemale. Närilised on vaiksed, hüporeaktiivsed, madala vererõhu ja pulsiga. Võimalik et inimestel esineb see seisund valusamate vigastuste ajal kui vaikselt minimaalselt liikudes oodatakse paranemist.