12 February 2018

Mitokondrite transpordist



Mitokondrid on rakkude organellid mis toodavad hapnikust ja rasvadest või süsivesikutest saadud vaheühenditest ATP'd. ATP säilivus on lühike kuna paljud valgud vajavad seda oma töös ning mitokondrid peavad olema igas raku osas mis vajab ATP'st saadavat energiat. Kuigi mitokondrid paistavad sümbiootiliste bakteritena millel on sarnaselt bakteritega rõnga kujuline DNA on paljud nende geenid rakutuuma DNA's ning nende paljunemine ning töökorda saamine toimub üldiselt rakutuuma lähedal. Närvisüsteemis on kõrge ATP nõudlus ja mitokondrite transport rakutuuma juurest jätkete otsteni on pikk, jäsemetes üle meetrine, kitsas teekond kus mittevajalikud moodustised võivad energiapuuduse tõttu närvijätkete kahjustusi põhjustada. Tavaliselt põhjustavad häired mitokondrite transpordis närvijätkete suremist alates distaalsetest otstest proksimaalses suunas põhjustades halvatust, valuhäireid, nägemise või kuulmise kaotust ja sümptomid võivad avalduda alles täiskasvanu eas või vanaduses. Ka dementsus võib potentsiaalselt olla haigus kus valguprügi kuhjumine jätketes takistab mitokondrite levikut. See milline närvisüsteemi osa kahjustub sõltub milline geen on rikutud.
Mitokondrid liiguvad eri mootorvalkudega seotult kord rakukeha suunas või jätke otsa suunas. Tavaline vaadeldud liikumine on lühidalt ühes suunas, siis peatub ja võib natuke teises suunas levida. Ühe koha peale tugevamalt püsima jäämine on tavaliselt kohtades kus rakuvedelikus on suhteliselt palju kaltsiumit. Sellised kohad on näiteks sünapsid ja müeliinita Ranvieri noodulid kus on vaja suhteliselt palju ATP'd Na/K ATPaasi töös hoidmiseks. Kasvavate aksonite ja dendriitide otsad on samuti suurema kaltsiumi sisaldusega ning kulutavad rohkem energiat rakuskeleti ehitusel.
Ühed tavalisemad kaltsiumi raku sisse suunaja on glutamaadi retseptorid (enamus sünapsidest kasutavad glutamaati) kuid ka teised stimuleeriva toimega retseptorid suurendavad rakusiseses vedelikus aktiivse retseptori lähiümbruses kaltsiumi kontsentratsiooni.
Mitokondrid ei esine alati pisikeste juppidena. Tavaline on teiste mitokondritega liitumine või eraldumine pisemateks mitokondriteks. Ülal pildil on näide milliseks suureks võrgustiku laadseks moodustiseks need võivad liituda rakutuuma ümber kuid teistes kohtades võivad need poolduda kuni on pisikesed kerad. Neuroni jätketes on need tavaliselt ~1-3 mikromeetriste juppide või keradena.

Kuna kaltsiumi sissevoolu neuroni sisse saab vähendada paljude ainetega on mingi potentsiaal et need võivad põhjustada sünapsides mitokondrite puudusest. Kuigi ma pole leidnud artiklit mis otse väidaks et kaltsiumikanalite blokeerijad põhjustas kahjustusi mitokondrite puuduse tekkega, on siiski võimalik leida artikleid sellest et kaltsiumikanalite või glutamaadi retseptorite blokeerijad (näiteks ketamiin või teised NMDA antagonistid) tekitavad kahjustusi neuronites.

Mitokondrid on seotud mootorvalkudega kinesiin (mis transpordib raku distaalsemate otsade suunas), düneiin (transpordib rakukeha suunas), kaltsiumisensorina töötava Miro valguga ning kinesiiniga seonduvate Trak1 ja Trak2 valkudega. Kui mitokonder sattub aktiivse sünapsi juurde milles on kõrgem kohalik kaltsiumi kontsentratsioon siis selle transport peatub ja see jääb mõneks ajaks sünapsi kogudes osa seal olevast liigsest kaltsiumist ja varustab sünapsi ATP'ga. Mitokondrite ankurdamises osaleb syntaphilin (SNPH) mis on aksonites olevate mitokondrite membraanis ja ankurdab nad mitokondrite külge. SNPH puudumine hoiab ära mitokondrite sünapsidesse jäämist ning nende liikuvus püsib sõltumata sünapside aktiivsusest. Trak ja SNPH valgud konkureerivad kinesiiniga seondumises. Kui kaltsiumi tase on piisavalt kõrge, siis SNPH seondub tugevamalt kinesiiniga ja blokeerib selle võimet kasutada ATP'd ja mikrotuubulil liikuda. Kui kohalik kaltsiumi tase langeb piisavalt, siis transportvalgud aktiveeruvad uuesti ja mitokondrit viiakse uue kõrge rakusisese kaltsiumiga piirkonna "otsingule". Dendriitides puudub SNPH ja nendes paistab peatajana aktiivsetes kohtades ühenduse kaotus transportvalguga mis kinnitab mitokondrid mõneks ajaks mikrotuubuli külge.

Mitokondrid osalevad aktiivsemalt energiat vajavates neuroni osades kaltsiumi kogumisega ja suurema aktiivsuse mõõdumisel aeglaselt kogutud kaltsiumi vabastamises. Neuronites on mitokondrid üldiselt kontsentreeritud Ranvieri noodulitesse, kasvavate jätkete otstesse ja sünapsidesse. Mitokondrid saavad paljuneda aksonites kuid tõenäoliselt toimub enamus mitokondrite paljunemisest rakukehas millest uued töökorras saadetakse jätketesse ning jätketest tuuakse tagasi enam mitte töökorras vanad mitokondrid mille lagundamine toimub tavaliselt rakukehas. Rakusisest vaba kaltsiumi konstentratsiooni saab suurendada neuronites näiteks glutamaadiga ja südame lihasrakkudes vasopressiiniga.

Illustratsioonid mitkondrite transpordist ja seondumisest. Mitokondrid võivad samaaegselt olla seotud vastandlikes suundades transportivate düneiini ja kinesiiniga (ülal nimega KIF5 mis on nimi ühele kinesiini perekonnale) mistõttu need liiguvad tihti suunda vahetades. Ühe koha peale võivad neid kinnitada SNPH või rakuskeleti valk aktiin. Müosiin on samuti mootorvalk mis transpordib aktiini peal liikudes ning osaleb tõenäoliselt transpordis läbi lühema distantsi kui kinesiin ja düneiin transportides aeglasemalt ja kohtades kuhu mikrotuubulid ei ulatu. Aksonites on mikrotuubulite + otsad distaalsemas suunas kuid dendriitides on + ja - orientatsioonid läbisegi mistõttu kinesiin ja düneein võivad kumbki distaalses või proksimaalses suunas transportida. Imetajad toodavad kolme KIF5 vormi, KIF5A, KIF5B ja KIF5C. KIF5B esineb enamikes rakkudes kuid KIF5A ja KIF5C vormi on leitud ainult neuronitest. KIF5B knockout mutatsioonid põhjustavad mitokondrite kuhjumist embrüos rakutuuma ümber ning sellised hiire embrüod surid ~9,5-11,5 päevaselt enne kudede eristumist.
Mootorvalgud seonduvad imetajatel TRAK valkudega mis omakorda seonduvad mitokondri membraanis olevate kaltsiumit tuvastavate Miro valkudega. Imetajatel on TRAK1 ja TRAK2 valgud. TRAK2 üks teine nimetus on GRIF1 (GABA A receptor-interacting factor 1) mis sai oma nime kui need seondusid ja settisid vedelaks tehtud roti ajumassis GABA A retseptoritega. TRAK1 paistab seotud GABA A retseptorite transpordiga kuna TRAK1 puudusega mutanthiired on pinges lihastega, nende kesknärvisüsteemis on vähem GABA A retseptoreid ja lihaspinged on suuremad tagajäsemetes.
~2/3 täiskasvanu närvisüsteemi mitokondritest on paigale ankurdatud. SNPH osaleb mikrotuubulite külge kinnitumises ja selle liigne tootmine võib takistada mitokondrite transporti aksonites. Närvikasvufaktor NGF võib põhjustada mitokondrite kogunemist sensoorsete neuronite osadesse mis said NGF'd kuid mitte siis kui aktiin oli eemaldatud. Neuronite rakuskeleti osaks on veel neurofilamendid mis seonduvad mitokondritega kuni need mitokondrid omavad piisavat membraanipotentsiaali (mitokondri toimiseks on selles vajalik piisav laeng eri membraanide vahel) kuid membraanipotentsiaali kaotusel (tõenäoline märk sellest et mitokonder ei suuda enam hästi ATP'd toota) põhjustab mitokondri eraldumist neurofilamendi küljest.
Mitokondrite transport kiireneb kui need on kohtades kus juba on rohkesti ATP'd.
Kaltsiumi sensorvalgu Miro puudumine peaaegu kaotab mitokondrite peatumised suure kaltsiumi sisaldusega piirkondades.
Serotoniini 5-HT1A retseptori aktiveerimine võib kiirendada mitokondrite transporti ja dopamiini D2 (inhibeeriva toimega dopamiini retseptor) retseptorite aktiveerimine võib inhibeerida mitokondrite transporti. NO takistab mitokondrite transporti ja inhibeerib nende võimet toota ATP'd.
Mikrotuubulite struktuuri stabiliseerivad MAP valgud (microtubule-associated proteins) võivad mõjutada mitokondrite transporti. MAP2 esinevad dendriitides ning aksonites esinevad rohkem MAP1B ja mitme neurodegeneratiivse haigusega tuntust saanud tau valgud. Tau suurem tootmine takistas mitokondrite transporti distaalsemas suunas ja tavalisemaks sai rakukeha suunas transport misjärel mitokondrid kogunesid rakukehasse. Autorid pakkusid, et tau valgud ja kinesiin mõlemad seonduvad konkureerivalt mikrotuubulitega. Kui suurendati MARK (microtubule affinity-regulating kinase) valgu ekspressiooni, mis fosforüülib tau valgu ja nõrgestab selle seondumist mikrotuubulitega, siis taastub mitokondrite transport distaalsemas suunas. Tau geenide osaline või täielik deletsioon hoidis hiirtes ära amüloid beeta tekitatud takistusi mitokondrite transpordis. Mikrotuubulite küljes olevad tau valgud võivad vahetada düneiini transpordi suunda ja kinesiinid kalduvad mikrotuubulite küljest lahti tulema kui tau valkusid on palju. MAP1B takistab ka transporti kuid seda rakukeha suunas.
Ranvieri noodulites on suurem ATP kulu Na/K ATPaas valgu tõttu ning söötmes elus hoitud närvides kogunevad mitokondrid nendesse piirkondadesse kui närvi elektriliselt stimuleerida kuid elektriline stimuleerimine mõjutas nende kogunemist vähem kui rakuväline kaltsiumi sisaldus oli nullilähedane või lisati piisavalt kaltsiumikanali blokeerijaid. Müeliini kaotusel on Na/K ATPaasid hajutatud üle aksoni pinna kulutades aksoni pikkust arvestades rohkem energiat ja sellistes aksonites suureneb mitokondrite hulk koos transpordi kiirusega.
Mitokondrite pooleluiga neuronites on ~30 päeva ning kahjustunud mitokondrid võidakse lagundada kuid mitokondrid liitumine võib aidata töövõime taastamisega sest liitumine võimaldab vigasel mitokondril saada tervetest mitokondritest vajalikke valke. Samuti võivad need poolduda ning mõni vigane võib poolduda pisikesteks juppideks mis võib ära hoida suurema mitokondri lõhkemist ning potentsiaalselt vigasema osa omaette pisikese jupina eraldada ning lagundamisele saata.
Kuna mitokondrite transport vajab nende pooldumist piisavalt pisikeseks siis on närvisüsteemi arenguks vajalikud valgud mis seda võimaldavad. Üks neist on DRP1. Kui teha mutanthiir kes ei tooda DRP1 siis nende embrüod surevad ~12,5 päevaga. Kui mutanthiirtel puudub valikuliselt neuronites olev DRP1, siis nad surevad varsti pärast sündi vähe arenenud ajuga milles käib suur rakkude enesetapp. Söötmes kasvatatud DRP1 puudusega rakud omavad palju mitokondreid rakukehas ning ei tooda eriti jätkeid ega suuda normaalseid sünapse toota.
Mitokondrite liitumine paistab oluline nende transpordiks kuna liitumises osaleva MFN2 (Mitofusin 2) valgu puudumine või rikkumine aeglustab mitokondrite transporti ja need jäävad väga pisikeseks fragmentideks ning Miro-TRAK kinnitumine mitokondri külge nõrgeneb kui puudub MFN2. Lisaks selle puudus takistab nende levikut pikemates jätketes ja põhjustab mutanthiirtes nõrkust tagajäsemetes. Selle geeni mutatsioonid põhjustavad inimestel Charcot-Marie-Tooth haigust (mõne teise geeni mutatsioonid võivad seda samuti põhjustada) mis põhjustab sensoorsete ja motoorsete närvide kahjustusi esialgu jalgades mis avaldub nõrkusena jalgades ning sümptomid võivad alata lapseaeas või keskealiselt. Esialgu nõrgenevad jalad ning jalad kaotavad tundlikkust kuid valunärvid jäävad töökorda. Hiljem hakkab sarnane nõrgenemine ja tuimuse/valu probleemid käte otstest.
Parkin ja PINK1 valgud markeerivad liigselt membraanipotentsiaali kaotanud mitokondrid molekulidega mis saadavad need lagundamisele. PINK1 fosforüülib mitokondri pinna valke, sealhulgas Miro valke, takistades nende transporti ja Parkin lisab ubikvitiini molekuli mis saadab ubikvitiini külge kinnitatud valgud, mitokondrid ja teised raku osad lagundamisele. Parkin takistab mitokondrite liitumist markeerides mitokondrite liitumist põhjustavad MFN valgud ubikvitiiniga vältides sellega kahjustunud mitokondrite liitumist tervetega.

Hippokampuse neuronites mõjuvad dopamiini D1 retseptori (rakku stimuleeriv retseptor) agonistid mitokondrite transporti kiirendavad ja D2 (inhibeeriv retseptor) agonistid aeglustavad mitokondrite transporti. Dopamiini enda lisamine aktiveeris mõlemaid retseptoreid kuid oli kokkuvõttes transporti aeglustav. Serotoniini lisamine oli kokkuvõttes mitokondrite transporti kiirendav.

Arvestades sagedast suuna vahetust on mitokondrite keskmine netokiirus ühes suunas ~0,3-0,9 mikromeetrit sekundis. Hippokampuse neuronites (liikumist vaadeldi söötmes elavates rakkudes mikroskoobi all) on sünapsidest väljaspool paigal püsivad ~53% mitokondritest ja sünapsides on stabiilsemalt paigal ~16%. Sünapsidest liiguvad peatumata läbi ~14% mitokondritest ning lühiajaliselt (alla 200 sekundi) peatuvad ~7% ja pikajaliselt (üle 200 sekundi) ~8% mitokondritest. Mitokondrite kiirus oli aeglasem superoksiid dismutaas 1 (SOD1) mutatsiooniga hiirtes kellel tekkis amüotroopne lateraalne skleroos (ALS).
Ülaillustratsioon illustreerib seost mitokondrite olemasolust sünapsist ja mõõdetud elektrilise aktiivsuse amplituudis neuroniga mis sai vaadeldud sünapsilt signaale. Kui sünapsis on mitokonder olemas siis toodab sünaps naaberrakus võrdlemisi ühtlase amplituudiga signaale ja pole eriti mõjutatud mõõduvate mitokondrite poolt kuid sünapsid kus puuduvad püsivad mitokondrid tekitavad rohkem kõikuva tugevusega signaale kui mitokondrid mõõda lähevad.

ALS võib tekkida Cu/Zn superoksiid dismutaas-1 (SOD1) mutatsioonide tagajärjel mistõttu aeglustavad mitokondrite transporti neuronite jätkete otste suunas. SOD1 on vajalik superoksiidist vesinikperoksiidi tootmisel aidates vähendada reaktiivsete hapnikuühendite kahjustusi koos katalaasiga mis teeb vesinikperoksiidist hapnikku. ~20% ALS patsientidest on SOD1 mutatsiooniga ja tuvastatud on üle 100 erineva SOD1 mutatsiooni. Enne selget neuronite kahjustumist on esimese sümptomina katseloomades söötmel kasvavates neuronites aeglustunud mitokondrite transport. Mutantsete ALS saavate katseloomade tootmises on neile lisatud inimeste mutantne geeniversioon sarnaselt siin postituses teiste mainitud mutantsete geenidega ja teiste haigustega. Sümptomid ja probleemid hakkavad ka hiirtel ja rottidel umbkaudu samas elufaasis sünni ja vanadussurma vahel kui inimestel.
Illustratsioon erinevate SOD1 valkude mõjust mitokondritele. Inimestelt saadud haiguslik G93A mutatsiooniga SOD1 valk on tähistatud G93A'ga, inimestelt saadud normaalne SOD1 valk on tähistatud wtSOD1'ga ja geneetiliselt moondamata roti SOD1 versioon on ntg tähistusega. Liikuvate (keskmine kiirus oli üle 0,1 mikromeetri sekundis) mitokondrite proportsioon oli ntg ja wtSOD1 loomadel umbes sama. Jätkete otste suunas (anterograadses suunas) liikus G93A mutatsiooniga rottidel väike osa ning kuigi pildil paistab et wtSOD1 variandiga liikus rohkem anterograadses suunas lisasid autorid nende kohale ns (not significant) kuna erinevus polnud piisavalt suur.
Ülapiltidel on mitokondrid UV valguses helendava värviga nähtavaks tehtud. Vasapoolsed 2 pilti näitavad mitokondrite tiheduse erinevust ntg ja G93A loomade motoorsete neuronite rakukehades ning paremal pool on näha mitokondrite tihedus aksonites. Lisaks transpordi häirimisele paistab SOD1 mitokondritega seonduv ning neid kahjustav. Ka antimütsiin, mis inhibeerib mitokondrites energia tootmist ja vähendab nende membraanipotentsiaali, suurendab rakukehasse suunduvate mitokondrite proportsiooni.

Mikrotuubulid moodustuvad erinevatest tubuliini valkudest ning nende mutatsioonid võivad põhjustada paljusd erinevaid arenguhäireid närvisüsteemis. Beeta-tubuliini mutatsioonid võivad põhjustada neuropaatiat ja takistada aksonite pikenemist. Uuringu keskmes olnud mutatsioon asus tubuliini negatiivse laenguga osas millega seonduvad kinesiini perekonna mootorvalgud. III klassi beeta-tubuliin (TUBB3) on beeta tubuliinidest ainus mida paistab ainult neuronites (neuronid toodavad lisaks TUBB1 ja TUBB2 varianti) ja mitmed selle mutatsioonid on põhjustanud inimestel suuri kaasasündinud kõrvalekaldeid närvisüsteemis. Inimestes on sellised mutatsioonid takistanud aksonite moodustumist perifeerses närvisüsteemis ja kesknärvisüsteemis. Sellega seostunud mutatsioonid võivad tekitada siledat ajukoort või hoopis paljude pisikeste voldikestega ajukoort või mikrotsefaaliat. Tavaline probleem on epilepsia ja tugev vaimne alaareng. Võrldemisi väike proportsioon mutantseid TUBB3 võib põhjustada häireid neuronite struktuuris. TUBB3 moodustab umbes 20% neuronis olevatest TUBB valkudest ning probleemid tekivad ka siis kui ühelt vanemalt pärines mutantne versioon.

Huntingtoni tõbi (HT) põhjustab ajus olevate neuronite kahjustumist ja suremist. Üks selle põhjuseid on mutantne versioon huntingtiini (htt) geenist mille moondumine takistab mitokondrite ja vesiikulite transporti mikrotuubulitel. Loomkatsetes paistab mutantne HTT mitokondrite liikumist aeglustavalt ja peatumiste sagedust suurendavalt juba enne sümptomite avaldumist. Mutantne htt geen sisaldab rivis rohkem glutamiinile vastavaid CAG koodoneid ning liigseid glutamiini jadasid (üle ~30 glutamiini järjest) kahtlustatakse HTT valkude puntratesse ajamises ning pikad glutamiinijadad teiste täpsustamata valkude küljes võivad põhjustada katseloomade varakut surma klompide moodustamisega ja/või teiste valkude töö segamisega. Liigsed glutamiinikordused rakuvedelikus olevatel valkudel blokeerivad transporti aksonites kuid rakutuumad näevad normaalsed välja ja neuronid ei tee enesetappu kuigi  sellised mutantsed puuviljakärbsed surevad vastsena. Kuid glutamiinijadad on rakutuuma valkude küljes siis on transport aksonites normaalne kuid tekivad häired tuuma struktuuris ja neuronid teevad enesetappu ning puuvlijakärbsed surevad samuti vastsena. Mutantne HTT mõjub mitmete DNA'ga seonduvate valkude ja geeniekspressiooni reguleerivate valkude tööle segavalt. Valgukogumid mis tekivad HT'ga inimeste ajudes sisaldavad lisaks HTT valgule ATP ja glutamaadi sünteesiks vajalikke ensüüme. Puuviljakärbestes tekitab vähene htt puudus sarnast nägemisnärvi kahjustumist kui osad düneiini mutatsioonid. Võimalik et mutantne htt põhjustab mootorvalkude klompidesse kogunemist. Mutantsed androgeeni retseptorid mis sisaldasid pikkasid glutamiinijadasid tekitasid sarnaseid häireid aksoni siseses transpordis kui glutamiinijadad HTT küljes. Kui katseloomade neuronid pandi erinevates kogustes erineva glutamiiniahela pikkusega (7-72 glutamiini) HTT valkusid tootma siis paistis et väiksem kogus 72 glutamiiniga HTT valku (HT72) aeglustas neuronis transporti rohkem kui suurem kogus HT16 valkusid. HT72 rakkudes oli transpordi kiirus umbes kolmandik sellest mis HT7 (kontrollgrupp) valkusid tootvates rakkudes, mitokondrite transport aeglustus HT72 loomadel ~50% võrreldes kontrollgrupiga ja paigal olevate vesiikulite hulk kasvas HT72 variandiga rakkudes 67% piirkonda võrreldes 30% rakkudes mis tootsid HT7 valku.
Enne sümptomite avaldumist mõjutab HT põhiliselt striaatumi rakke mis on ühenduses substantia nigra'ga. Kui sümptomiteta tavahiirtele ja HT72 hiirtele süstiti nendesse striaatumi rakkudesse kulda sisaldavat kontrastainet ning osad hukati 1 päev ning teised 3 päeva hiljem siis 3 päeva hiljem hukatud loomade hulgas polnud erinevust kui palju kontrastainet rakukehasse transporditi kuid 1. päeva järel hukatud hiirte rakukehades oli transporditud kontrastaine sisaldus HT72 loomadel ~4 korda madalam kui kontrollgrupi loomadel.

Kuna Tau valgud on seotud dementsuse, Parkinsoni tõve ja osade teiste neurodegeneratiivsete haigustega siis on uuritud kas tau geeni eemaldus tekitab katseloomi kellel selliseid haiguseid ei teki kuid tavaliselt on tulemuseks loomad kellel ikkagi tekivad samad probleemid.  Pigem paistab probleemina lahustunud tau puudus kuna selleta tõuseb raua sisaldus neuronites toksiliselt kõrgeks mis omakorda soodustab valguklompide teket.

Alzheimeri tõvega kaasneb muuhulgas raua kogunemine neuronite sisse ja vase ning tsingi kogunemine rakuvälisesse vedelikku. Need kolm elementi on seotud valkudega mille töö on häiritud AD puhul. Tau ja APP osalevad raua eemalduses rakust ning preseniliin impordib tavaliselt rakku ~50% rakus olevast vasest ja tsingist. Preseniliin osaleb APP'st amüloid beeta juppide lõikamisel.

Raua rakust välja eksport käib läbi ferroportiini valgu. Et ferroportiin saaks rauda välja transportida peab see kokku puutuma Tau valgu poolt töökorda saadud APP valguga. Kui tehti mutantsed hiired kellel polnud Tau valku siis jäi nende APP rakutuuma ümber olevasse endoplasmaatilisse retiikulumi ning neil tekkisid Parkinsoni tõve sümptomid ~12 elukuul (hiirte vanadussurm on ~2-3 aastaselt). 


Liitiumi kasutamisel bipolaarsuse vastu võivad muuhulgas tekkida Parkinsoni tõve sümptomid ning raua kogunemine substantia nigra ja ajukoore neuronites. Liitiumi tarbima hakkamisel langeb tau valkude hulk rakkudes.

Tau valgud võivad moodustada klompe raua mõjul kui raua oksüdatsiooniaste on üle 2. Fe(III) põhjustas tau klompide teket kuid mitte Fe(II). Fe(III) redutseerimine Fe(II) astmele võis tau klompe lagundada. Fe(III) ja Fe(II) proportsioonid on reguleeritud rakkude sees ja ümber erinevate valkudega ning pH poolt. Raud on rakkudele mõõdukuses eluliselt vajalik ning raku sisse viiakse need Fe(III) ioonidena kuid rakust välja transporditakse Fe(II) ioonidena. Raku sees on Fe(III) suures osas seotud ferritiini valkudega mis võivad seonduda tuhandete Fe(III) ioonidega.

Kemoteraapia ained kahjustavad tavaliselt sensoorseid närve ning mitokondrite aeglustumine on üks võimalik panustav nähtus kuid väga võimalik et põhiosa kahjustustest põhjustavad teised mehhanismid.

Dorsaalse juure ganglionite neuronid pole kaitstud vere-aju barjääriga ning sealsed rakud on kemoteraapias kindlamalt kahjustuvad närvisüsteemi rakud. Tavaliselt kahjustab perifeerset närvi mikrotuubulitel toimuva transpordi häirimine, mitokondrite kahjustused või dorsaalse juure ganglioni otsesem kahjustumine nagu näiteks plaatina sisaldavad aineid mis on pääsevad verest dorsaalse juure ganglioni rakukehasse põhjustades DNA struktuuris kahjustusi või lagunevad metaboliitideks mis hoiavad naatriumikanaleid kauem avatult põhjustades sensoorsete neuronite hüperaktiivsust.

Osade kemoteraapia ainetega võib kaasneda tugev valu ja sensoorsete närvide kahjustus mis piirab nende kasutamist kohati talumatu valu tõttu. Tavaliselt kahjustuvad kõige enam dorsaalse juure ganglioni neuronid mis vahendavad valusignaale ja somatosensoorseid signaale. Osad neist ainetest põhjustavad mikrotuubulite moodustumist kuid takistavad neil toimuvat transporti. Teised võimalikud valu tekitajad on kasvufaktori inhibiitor suramiin või veresoonte juurdekasvu inhibeeriv talidomiid kus valu põhjuseks võib olla häiritud kasvufaktorite hulk ja/või veresoonte kasv dorsaalse juure ganglionis.
Taksaanid (näiteks paklitakseel ja dotsetakseel) on ühed sellistest ainetest mis muuhulgas takistavad mikrotuubulitel toimuvat transporti ja aktiveerivad immuunsüsteemi rakke perifeersete sensoorsete närvide ümber ning selgroos. Esineb närvide suremist distaalsetest otsadest rakukeha suunas. Neurotoksilisuse tõenäosus paistab suurem paklitakseeliga (~60% patsientidest) võrreldes 15 protsendiga dotsetakseeli saanute hulgas. Mõnikord kahjustuvad ka motoorsete närvide otsad. Kraniaalnärvide kahjustused on haruldased. Kergematel juhtudel paranevad neuropaatiad 3 kuuga osaliselt või täielikult.
Epotilooni klassi ained (näiteks iksabepiloon ja sagopiloon) stimuleerivad mikrotuubulite moodustumist kuid inhibeerivad mikrotuubulitel toimuvat transporti. Tugevamate sensoorsete neuropaatiate tõenäosus on inimuuringutes kasutatud doosidega olnud sensoorsetes neuronites ~25% ja motoorsetes närvides ~5%. Suurema doosiga võib sensoorse neuropaatia risk olla 90% lähedal. Kemoteraapia lõpetamisel lahenevad neuropaatiad tavaliselt kiiremini kui taksaanidel olles tavaliselt tuntavalt leebemate sümptomitega ~1 kuu pärast teraapia lõppu.
Vinka alkaloidid (näiteks vinkristiin) inhibeerivad transporti mikrotuubulitel. Ühes viidatud uuringus tekkisid kergemad neuropaatiad ~60% patsientidest kes said 18-24 nädala jooksul kokku 12 mg vinkristiini ning sümptomid läksid enamikel üle hiljemalt 40 kuuga. Sarnaselt taksaanidega ei paista seost sümptomite kestvuse ja vanusega. Krambid ja distaalsete lihaste nõrkus on tavaline. Võib esineda häireid autonoomsete närvisüsteemiga nagu suurem vererõhu langus püsti tõustes, kõhukinnisus ja impotentsus. Kuigi sümptomid lähevad tavaliselt üle kemoteraapia lõpus võib ~25-30% juhtudel sümptomid raskeneda teraapia lõppedes.
Proteasoomi (valke lagundav ensüümikompleks) inhibiitor brotezomiib suurendab mikrotuubulite moodustumist ja kahjustab mitokondreid kahjustades neuroneid selgroos ja dorsaalse juure ganglionites. Neuropaatiate tõenäosust sai vähendada kui doos süstiti naha alla mitte veeni. Kergemate neuropaatiate tõenäosus langes sellisel doseerimisel ~kolmandiku võrra ja raskemate neuropaatiate risk ~3 korda (6% 16% asemel).

1 comment:

Kevin Lawrence said...

Tahan kiiresti ihaldada teie järeleandlikkust ja juhtida teie tähelepanu Lääne-Aafrikast pärit dr Jamesile kutsutud võimsa ravimtaimede arstile, kes suutis kõigest 21 päevase kontakti jooksul 15 aastat HIV-st välja ravida, kuna ARV-de tarbimine ei toimi, kuid sain selle paksuke, surfasin Internetis HIV-i ravimtaimede alternatiivide uurimisel, kohtasin proua Stephanie Browni, Lori Hirsti, Trisha Nelsonit ja Richmond Kellyt ning teisi nende tunnustuse ja tunnistuste kohta selle kohta, kuidas dr James neid ravis, Vähk, HIV / AIDS, Alzheimeri tõbi ja B-hepatiit koos taimsete ravimitega. Kõhklemata tekkis mul huvi ja võtsin ühendust sama dr Jamesiga tema e-posti aadressil (drjamesherbalmix@gmail.com), rääkisin talle oma HIV-ist ja oma andmetest, ta ütles mulle, et ärge kartke, et ta mind ravib, ja ta andis mulle ka garantii, palus mul maksta esemete eest, mida ma tegin. 2 päeva jooksul, kui ta saatis oma ravimtaimede segu ravimit SPEED POST COURIER SERVICE kaudu, mis toimetati minu postkontorisse 4 tööpäeva jooksul. Hindasin tema ausust. Kasutasin tema taimset jooki 21 päeva nii, nagu ta seda määras, uskuge mind, kuigi ma sain HIV-i terveks, kui nad kõik ütlesid, et HIV ei saanud püsivat ravi. HIV / AIDS-i saab ravida, kui taimset ravimit kasutab õiges vahekorras hea ravimtaimearst nagu ravimtaimest andekas mees James. Mul on vähe sõnu, et teda tänada, ja olen kasutanud seda vahendit, et temast kogu maailmale rääkida. Tema tõeliselt hämmastav ja lahke, aidates kõigil haigetel patsientidel tervislik elu taastada, ei võta ta tasu. Ainult väike tasu taimse ravimi saatmise kohta teile kõikjal maailmas. Ta ütles mulle ka, et ta ravis selliseid haigusi nagu Alzheimeri tõbi, voodimärgav ravi, skisofreenia, vähk, skolioos, põievähk, pärasoolevähk, rinnavähk, neeruvähk, leukeemia, kopsuvähk, nahavähk, emakavähk, eesnäärmevähk , Fibromüalgia, sündroomi fibrodüsplaasia, epilepsia Dupuytreni tõbi, diabeet, tsöliaakia, ataksia, artriit, amüotroofiline lateraalne skleroos, adrenokortikaalne kartsinoom. Astma, allergilised haigused. Hiv_ AIDS, herpes, põletikuline soolehaigus, KOK, diabeet, võtke temaga ühendust e-posti teel: drjamesherbalmix@gmail.com uskuge mind, te tunnistate kindlasti nagu mina.