Selgrootute närvisüsteemidest

Vaatamata oma silmaga vaevunähtavale närvisüsteemile suudavad ka lihtsamad selgrootud omada õppimist ja tähelepanu vajavaid käitumisviise. Kaheksajalgade jts. asemel vaatasin, mida lihtsamad eluvormid suudavad, et saaks aimu kui vähesest piisaks mingi käitumisjoone alalhoiuks.

C. elegans


Närvisüsteemi võib leida bioloogias põhjalikult uuritud katseloomas Caenorhabditis elegans, kes on ~1 mm läbipaistev uss. Taustaks nii palju, et mittemutantsetel tervetel isenditel tekib väga järjepidevalt 959 keharakku (+ sugurakud) ning sellel liigil on nende rakkude põlvnemine alates viljastatud munarakust täiskasvanud isendini raku täpsusega kaardistatud seoses tema läbipaistvuse ja lihtsusega. Kuna selgrootud jagavad selgroogsetega väga palju geene (C. elegans'i puhul 40% sarnased inimeste omadega) ja füsioloogilisi protsesse, siis kasutatakse neid usse muuhulgas ka sõltuvuste ja mälu uurimiseks.

C. elegans'i närvisüsteemi 302 neuronit on kaardistatud nagu ka enamus nendevahelistest sünapsidest.

C. elegans'il tekib nikotiini saamisel sõltuvuse, tolerantsi ja võõrutuse sümptomeid (liikuvust arvestades) ning seda liiki on lisaks puuviljakärbsele kasutatud veel etanooli ja kokaiini sõltuvuse uurimiseks. C.elegans'il on 28 nikotiinse atsetüülkoliini retseptori geeni ning nende antagonistid hoidsid nikotiini toimet ära.

C. elegans'il on lisaks atsetüülkoliinile neurotransmitteriteks ka serotoniin, GABA ja dopamiin, kuid noradrenaliini asemel on neil oktopamiin.

C. elegans (nagu ka puuviljakärbsed ja imetajad) kasutab vältiva käitumise õppimiseks NMDA ja AMPA tüüpi glutamaadi retseptoriteid. Vältivat käitumist saab tekitada näiteks NaCl vastu, kui neid soolases keskkonnas hoides samaaegselt näljutada. Tavaliselt liiguvad nad kuigipalju soola poole, kuid peale sellist kogemust hakatakse soola vältima. Kahe tunni jooksul hakkasid ka nemad selles katses NaCl poole ujuma. Teised ussid hakkasid peaaegu kohe soola poole liikuma. NMDA retseptori geeni knockout isendid said rutem üle soola vältimisest.

Puuviljakärbsed

Puuviljakärbsed on teiseks bioloogias põhjalikumalt uuritud liigiks. Nende kehapikkus on ~2,5 mm ja neuronite arv on umbes 100 000. Õpitu paistab neil tuvastatavana vähemalt 3 tundi peale kogemist. Nende mälu uuringutes antakse kindla lõhnaga keskkonnas kerge elektrilöök, mis paneb kärbseid edaspidi sellest lõhnast eemale hoiduma.
Klipp kahe toidul maadleva isase puuviljakärbsega, kes üritavad nähtavasti teineteist minema ajada. Kui emane (suurem ja keha posterioorne osa pole nii tume) nende juurde maandub, siis ei näita nad tema suhtes sama käitumist välja ja eiravad, kuigi kui eelnevalt 3. isane maandus mindi ka sellele kallale. Kui üks maha lükati toiduplatvormilt, siis tuli ta enamasti hoogsalt tagasi.
Emasega käituvad isased puuviljakärbsed märgatavalt teist moodi. Näiteks ei lähe isane nii agressiivselt ja energiliselt emasele kallale. Emasele lähenedes vibreeritakse tiibu ja üritatakse emase genitaale oraalselt puudutada.

Võrdlesin puuviljakärbeste retseptoreid inimeste omadega. Imetajad kasutavad paljusid ühiseid neurotransmittereid selgrootutega ja ka retseptorid on üksteisega suhteliselt sarnased. Retseptoreid saab võrrelda kõigile tasuta ligipääsetava programmiga BLAST, millega saab leida otsitavale geeni- või valgujärjestusele lähima vaste seni teada olevatest geeni või valgu järjestustest. Näiteks kui keegi tahab uue leitud valgu või geeni funktsiooni leida, siis sellega saab kiiresti leida sarnaseimad teadaolevad vasted ning sellise abivahendiga saab kiiremini ja odavamalt geenide ja valkude funktsioone tuvastada. Valides NIH leheküljel otsingu juures "Proteins" ja otsida retseptori nime, saab leitud valgujärjestuse juures paremal poolel ülal teha valiku Run blast, mis umbes minutiga toob välja sellele valgule lähimad järjestused.
Otsisin inimeste retseptorite olemasolu puuviljakärbestega (Drosophila melanogaster).
Inimese NMDA retseptor 1 oli puuviljakärbse NMDA retseptoriga 47% identne.
Inimese GABA A retseptor oli 46% idente puuviljakärbse GABA retseptoriga.
Dopamiini retseptor oli 38% idente inimese dopamiini D1 retseptoriga
Inimese histamiini H4 retseptor oli ~25% identne puuviljakärbse dopamiini D2 retseptoriga.
Võrdluseks on inimese sarnase funktsiooniga mu ja delta opioidi retseptorid omavahel 65% identsed.

Oksütotsiini retseptoreid otseselt ei paistnud, kuid selle sarnased hormoonid on väga levinud eri liikide ja paistab, et oksütotsiinilaadsete ainete geenid tekkisid tõenäoliselt vähemalt 500 miljonit aastat tagasi umbkaudu kambriumi plahvatuse (~550-570 mln aastat tagasi) ehk ajal, mille ajal tekkinud fossiilide hulgast hakati järsemalt leidma erinevate liikuvate olendite fossiile.
Annetotsiin on vihmausside poolt toodetud hormoon, mis on inimese oksütotsiiniga ~50% identne. Annetotsiin põhjustas vihmaussidesse süstides munemiskäitumist, munade tootmist ja osadel isenditel ka munemist. Oksütotsiini süstimisel saadi umbes sama reaktsioon, kuid munemist ei esinenud.

Palvetajaritsikad

Palvetajaritsikad suudavad pead pöörata huviobjekti suunas, mis teeb nende tähelepanu jälgimise lihtsaks. Nende käitumisest paistab kohati ümbruse uurimist (1, 2, 3).

Mushroom body


Putukate närvisüsteemis on üheks kindlamalt esinevaks ajuosaks nn. seenkeha (mushroom body), mida leidub kahes koopias mõlemal pea kuljel. See osaleb lõhnatajus ja mälus ning koosneb tuhandetest rakkudest (2500 puuviljakärbsel ning 170 000 mesilasel) ja on ülejäänud ajust gliaalrakkudega kergelt eraldatud.

Sisendinfo jõuab seenkeha otsmise jämeda osani (calyx), misjärel liigub see varre laadse moodustise kaudu teistele närvisüsteemi osadele. Lisaks lõhnataju vahendavatele aladele saab calyx signaale optiliselt sagaralt ja tagasiside andvatelt alfa ja beeta sagaratelt. Neurotransmitteritena kasutatakse selles GABA, dopamiini, noradrenaliini, oktopamiini (selgrootutel noradrenaliini lähedane aine) ja serotoniini.
Seenkeha kahjustamisel vigastatakse putukatel ka teisi närvisüsteemi osasid, kuid muidu on sellega põhjustatud muutusi refleksides, raskusi lendamisel, konkureerivad liigutused ja veidi suuremat aktiivsust. Väiksuse tõttu ei saa putukates ka elektrilist stimulatsiooni kasutada kõrvalisi piirkondi aktiveerimata. Kui loodi kärbsed, kellel puudus 90% seenkeha rakkudest oli nende peamiseks erinevuseks mälu puudus lõhnade suhtes, kuigi säilisid kaasasündinud loomulikud reaktsioonid ligitõmbavate ja eemaletõukavate lõhnade suhtes.

Mesilased

Umbes miljon neuroni (aju on 1 kuupmillimeetrine ning 1 milligrammine) ja suure seenkehaga mesilased kalduvad kellajast sõltuvalt eelistama erinevaid visuaalseid objekte. Näiteks külastatakse hommikul ühes piirkonnas asuvaid lilli ning pärastlõunal teises kohas asuvaid lilli. Lisaks õite asukohale mäletavad nad nähtavasti ka mis ajal peaks nende juurde lendama. Eelistatult lendavad nad välja aegadel, kui lilleõied on avanenud ja võivad tarusse jääda, kui sellel ajal on õied sulgunud.

Mesilased teavitavad üksteist toiduallikatest kahte põhitüüpi "tantsudega". Kui toit on kuni ~30 meetri kaugusel hakkab tagasitulnud mesilane ringikujulist rada mööda tiirutama vaheldumisi vasakule ja paremale poole pöördudes. Tants on energilisem ja pikem, kui toitu oli rohkem. Suunda sellise tantsuga teistele ei täpsustata, kuigi lille lõhna võivad teised tema küljest tajuda. Kaugematest asukohtadest teavitatakse kaheksakujulise raja korduva läbimisega.

Selle tantsu puhul teavitatakse taguotsa raputava osaga (lainelisel joonel olev suund), kus asub toit päikesega suhtes. Kui selles osas liigutakse tarus vertikaalselt üles, siis tähendab see, et toit asus otse päikese suunas. Enamasti eiravad teised mesilased selliseid tantse ning suuremat tähelepanu pööratakse neile siis, kui toiduvarud on ümbruses haruldasemaks jäänud.

Isiklikud tähelepanekud

Igapäevaelus olen ka lendavate putukate mälu näinud. Esimesel korral juhtusin nägema, kui parasiitherilane lendas ämblikkule kelle ning tegi midagi, mille tõttu viimane paari sekundi pärast ennast enam ei liigutanud. Herilane hakkas temaga tagurpidi kuhugi minema ja kukutas ämbliku paaril korral maha, misjärel korjas ta selle tagasi minnes üles. Ebatasase põranda tõttu kukkus ta järsult madalamale ja tagasi minnes läks ämblikkust mööda. Järgnevad paar minuti veetis ta järjepidevalt ~20-30 cm diameetriga ringis ämbliku ümber tiirutades tasapisi iga ringiga veidi kõrvale kaldudes. Paistis, et ta otsis ämblikku minuteid mälu järgi, sest nägemise või lõhnataju korral oleks ta selle tõenäoliselt varem leidnud minema.
Teisel olulisemana tundunud juhul jätsin suhkrut arvuti kõrvale (et oleks oodates midagi teha). Mõne tunni pärast sattus sinna üks paari millimeetrine must peenikest kärbest meenutav putukas. Ta läks kõige suurema (endakõrguse) tüki juurde ning käitus seal järgnevad ~15-30 minutit väga energiliselt. Kohati paistis, et ta värises energilisusest ja ta ei teinud eriti väljagi sellest, kui ma sõrmega temast sentimeetri kaugusele lähenesin. Ma peaaegu puudutasin teda enne, kui ta paarkümmend sentimeetrit minema lendas ja varsti tagasi tuli (kärbsed paistavad ka julgemad, kui neil on suhkru söömine pooleli). Esialgu ei sattunud ta vana tüki juurde vaid leidis pisemaid suhkrutükke, mille juurest ta kiiresti edasi liikus. Nähtavasti oli sihiks leida meelde jäänud suurem tükk. Tiirutades ja eri tükke läbi proovides jõudis ta minutitega tagasi oma vana suure tüki juurde ning selle leidmisel püsis ta seal mitu minutit.

Võimekused perspektiivis

Subjektiivselt tuntava teadvuse olemasolu on putukatel vist veel vara kommenteerida. Võib-olla teadvustavad nad kergelt valu ja valguslaike vaateväljas kuigi ei saa välistada ka masinlikumat teadvuseta infotöötlust.
Kindlamalt saaks nende teadvuse kohta kommentaare anda kui teaksime näiteks, mis on inimesel näiteks pimeduses valgustäpi tajuks minimaalselt vajalik ning kas paari millimeetristel putukatel on see olemas.

Närvisüsteemides olevaid neuroneid võib visualiseerida näiteks siis, kui iga neuronit kujutleda ruutmillimeetrina. C.elegans'i 302 neuronit saab võrrelda ~3 ruutsentimeetri sisse jäävate ruutmillimeetrite hulgaga. Puuviljakärbse 100 000 närviraku puhul võrdub neuronite hulk 30 cm küljepikkusega ruudu sisse jäävate ruutmillimeetrite hulgaga ning mesilase puhul saaks ruutmeetri nii täita. Inimese puhul kõigub hinnanguline neuronite hulk tavaliselt 30-100 miljardi raku piires ja üks hektar mahutab 10 miljardit ruutmillimeetrit. 30-100 miljardit on ~100-300 miljonit korda rohkem, kui C. elegans'il läheb vaja õppimisvõime väljanäitamiseks ja ~0,3-1 miljon korda rohkem, kui puuviljakärbsel kaklemiseks või lendamisel kiireks reageerimiseks ja objektitajuks vaja läheb ning 30 000-100 000 rohkem, kui mesilased vajavad ajaliselt õite avatuse õppimiseks ja teiste teavitamiseks toidu asukohast.

Septaalala

Varasemates postitustes olen septaalala all mõelnud septaaltuumasid, kuid paljudes artiklites loetakse septaalala osaks ka septum pellucidum (SP). Septaalala sisse jäävad osad poolkerasid lahutaval alal asuvad ajuosad ning nende elektriline stimulatsioon suudab põhjustada mitmekülgseid emotsioone mõjutavaid elamusi. Septum tähendab vaheseina ja sellisena see ka välja näeb, sest SP'st kõrvade poole jäävatel külgedel asuvad selgroovedelikuga täidetud lateraalsed ventriikulid. SP otsmiku, pealae ja kukla poolseks piiriks on corpus callosum (CC), mis on poolkerasid (üldiselt sama funktsiooniga alasid) ühendav aksonite kimp. Teiseks piiriks on forniks, mis ühendab hippokampuse mammillaarkehadega. Forniksi kahjustamine raskendab hiirtel asukohtade õppimist ja rottidel kadusid sellised õppimishäired ventraalse tegmentaalse ala elektrilisel stimulatsioonil. Inimestel põhjustas parema forniksi kahjustamine kasvaja eemaldusel raskuseid operatsioonijärgsel perioodil mälestuste moodustamisega, olematuid mälestusi (confabulation) ja väiksemaid häireid operatsioonieelse perioodi mälus. 17 kuuga läksid need häired suuremaltjaolt üle. Probleemiks peeti hippokampuse eraldamist mammillaarkehadest, anterioorsest taalamusest ja ilma jätmisest mediaalsest SP'st pärinevast atsetüülkoliinist. Ebareaalsete mälestuste tekkes kahtlustati liiga vähest inhibeerivat aktiivsust mälus osalevatel aladel.
CC kahjustamine võib põhjustada lihaslõtvust, õppimishäireid, nägemis- ja teisi tajuhäireid. Kirurgilisel läbilõikamisel epilepsia leevenduseks võib kaasneda split-brain sündroom, mille puhul ei suuda eri poolkeradel asuvad alad omavahel koostööd teha. Näiteks kui rääkimisega tegelev ala asub ühel poolkeral, siis teise poolkera poolt nähtut (kukla- ja parietaalsagaral) ei osata nimetada.


Septaaltuumadele (Sep) dopamiini kandev mediaalne eesaju kimp (MFB pildil) transpordib lisaks noradrenaliini locus coeruleus'ist läbi keskaju, septaalala ja oimusagara ka teistele sagaratele. Septaalala jääb nende kahe neurotransmitteri vahendajana üheks mõnulemiseks, liikuvuseks ja üldse aktiivsuseks vajalike ainete transpordi vahenduskohaks. Eesaju on ajutüve keskajule järgnev närvisüsteemi osa mille moodustavad limbilise süsteemi osad koos ajupoolkeradega.

SP stimulatsioon võib põhjustada külmakaitse reaktsioone nagu nahalähedaste veresoonte kokkutõmbumist, karvade püsti tõusu ja külmavärinaid, mis kaovad peale mõningast kehatemperatuuri tõusu.

Kui rottidel oli võimalus oma erinevaid ajuosasid elektriliselt stimuleerida kangikesele vajutades vajutasid nad septaalala stimuleerivat osa tihedalt ja pikemat aega. Seda nähakse olulise märgina, et stimulatsioon oli meeldiv.

See tundus parima fotona septaaltuumadest, mis mul õnnestus internetist leida. Suurem ümberjoonitud ala on nucleus accumbens ja peenema ümberjoonitud ala sisse jäävad septaaltuumad. Mõlema stimulatsioon võib pakkuda mõnu ja rõõmu. Lateraalsed tuumad asuvad pealae suunas võrreldes mediaalsete septaaltuumadega. Üheks teiseks nimetuseks lateraalsetele septaaltuumadele on lateraalne septum. Lateraalne septum saab suurema osa signaale toovatest ühendustest ning mediaalsetel septaaltuumadel on alternatiivseks nimeks mediaalne septum, mis on septaalalast rohkem signaale välja saatvaks osaks. Mediaalne septum saadab suurel hulgal signaale hippokampusele.

Pilt mõningatest lateraalse septumi tuumadest, mille allikas ei selgitatud lühendeid lahti, kuid need peaks tähendama sama, mida teistes allikates kasutatakse. Tõenäolised tähendused: EC-entorhinaalne korteks (hippokampuse sisend ja välundinfo vahendaja), LC- locus coeruleus (noradrenaliini allikas), NA-nucleus accumbens (heaolutunde tekitaja), PAG- periakveduktaalne hall mass (valusignaalide blokeerija keha poolt toodetud opioidega), Thal-taalamus, amy-amügdala, PFC- prefrontaalne korteks (tähelepanu, keskendumine), LDT-laterodorsaalne tegmentaalne tuum (keskajus ja ponsis asuv atsetüülkoliini allikas paljudele ajuosadele).
Hippokampus on minevikumälestuste omastamiseks vajalik ja sealt tulevad signaalid võivad ühenduste tõttu septaalala poolt tekitatavaid elamusi tekitada ning mediaalse septumi kaudu hippokampusele signaale (tõenäoliselt mälestuste kujundamiseks) tagasi saata.
Erksaks tegevad elamused võivad meid eufooriliseks teha, kui need liiga ebameeldivad ei ole ja noradrenaliini (LC), serotoniini (raphe tuumad) ja dopamiini (VTA) eritavad ajutüve osad saadavad oma neurotransmittereid ka sellele piirkonnale.

Mediaalse septumi kahjustamine kaotas kassil hippokampuse teeta rütmi, kuid ei tekitanud septaalraevu, unehäireid ega muid ilmseid muutusi käitumises või mälus. Lateraalse septumi kahjustamine põhjustas septaalsündroomi (hüperemotsionaalsus, hüperaktiivsus, raev ja suurenenud toitumine), muutusi une-ärkveloleku tsüklis, häireid toitumisreflekside tekkes ja kadumises ning häireid õpitud käitumise väljendamisel. Järeldati, et teeta rütm ei ole õppimiseks tingimata vajalik.

Agressiivsuse tekkeks paistab vajalikuna dorsaalsete e. lateraalsete septaaltuumade kahjustus. Kuklapoolsema septaalala kahjustus ei mõjutanud agressiivsust võrreldes tavahiirtega. Septaalraevu ei õnnestunud selle peale kadumist taastada (üle tervete isendite tasemest) tasust ilma jätmisel, heliga ehmatades ega elektrilöögiga. Kokkupuutel inimestega kaob selline agressiivsus tavaliselt 18 päeva jooksul, kuigi võib püsida kauem vähesel määral kontakti puuduses olnud isenditel.
Septaalraevu sümptomeid ja kestvust isastel rottidel ei mõjutanud adrenaliininäärmete ja munandite eemaldus.

Kassil pikendas septaalala eri piirkondade stimulatsioon rünnakuks kulunud aega. Agressiivsus ise oli põhjustatud lateraalse hüpotaalamuse stimulatsiooniga. Samas kiirendas septaalala stimulatsiooniga ähvardushäälitsuste teket ja põgenemiskatseid.

Septaalraevu sai vähendada katseloomades somatosensoorsetele aladele signaale saatvate taalamuse (ventraalse või ventrobasaalse) osade kahjustamisega.

Raamatust võetud tekst: Septaalalal tekkinud kasvajatega on seostatud suurenenud kaitsva olekuga ning emotsionaalsete ja agressiivsete hoogudega. On kirjeldatud suurenevat ärrituvust ning verbaalset agressiivsust arstide vastu. Üks naine ründas abikaasat noaga ja osad patsiendid surid vanglas kuhu nad sattusid hüperseksuaalsuse tõttu. Agressiivsus ise tekib ka anterioorse ja mediaalse hüpotaalamuse kasvajate tõttu ning septaalala heatujulisust tekitava toime kadumine võib panustada agressioonile.

GABA ja glütsiini (sama toime mis GABA'l) agonistid vähendasid septaaltuumade rakkude aktiivsust.
Isiklike kogemuste järgi alprasolaamiga tundub see võimaliku põhjusena, miks mul oli selle toime ajal rõõmutum olek ja kalduvus kergemale ärrituvusele.

Lateraalse septumi stimuleerimine langetas pulssi ja vererõhku. Mediaalse osa stimuleerimine tõstis vererõhku ja pulssi. Stria medullaris'e (muuhulgas septaaltuumadest habenulasse signaale saatev osa) stimulatsioon põhjustas pulsi ja vererõhu langust. Pulsilangust ja vererõhu tõusu saavutati ka mediaalse eesaju kimbu stimulatsiooniga (medial forebrain bundle), mis saab septaalalalt signaale ning mille kaudu pääseb dopamiin keskajust nucleus accumbens'sse (NA) ja septaaltuumadeni.

Septaaltuumadel paistab rolli täiskõhutundes (ja võib-olla ka kaasnenud heaolutundes), sest kahjustades lateraalseid või mediaalseid septaaltuumi suurenes katseloomades söödud toidu hulk. Näljas osaleva lateraalse hüpotaalamuse stimulatsioon suurendas söömist ning septaaltuumade stimulatsioon vähendas söömist.

Mediaalse septumi või forniksi kahjustamisel suureneb hippokampuses alfa-adrenaliini retseptorite külge seondumine ja suureneb (nor)adrenaliinsete ühenduste kasvamine hippokampuse juurde.

Lateraalse septumi kahjustamine suurendas rottides üldist ärevust.
Lateraalne ja mediaalne septum osalevad hirmu ja ärevuses. Septaaltuumade kahjustused mõjutavad neid elamusi, kuid sõltuvalt olukorrast võivad need suurendada või vähendada ärevust. Septumi kahjustamisel suureneb üldine ärevus, kuid nõrgenevad õpitud hirmureaktsioonid. Septaalraevu ühe võimaliku põhjusena võib olla tugev ärevus. Lateraalne septum saab hippokampusest forniksi kaudu glutamaatseid signaale ja mediaalne septum saadab atsetüülkoliini ja GABA sisaldavaid signaale hippokampusele.

Kortikotropiini-vabastav faktor (CRF) vabaneb stressi käigus ja reguleerib noradrenaliini vabanemist. Lateraalses septumis vähendab see serotoniini hulka rottidel kuni 50%, kui süstida CRF'i dorsaalsesse raphe tuuma. CRF paistab striaatumi ja lateraalse septumi serotoniini olulise reguleerijana ning CRF antagonistid vähendavad stressiolukordades muutusi serotoniini vabanemises dorsaalsest raphe tuumast. CRF vabanemist ja serotoniini vähenemist esineb kokaiini ja etanooli võõrutusel ning seda paistab stressi ka teiste stressiolukordade tagajärjel.
CRF suurenenud hulka on leitud depressiivsetelt patsientidel ning lisaks enesetappu teinud inimeste ajudest.

Lateraalse septumi neuronid aktiveeruvad hippokampusest (täpsemini fimbriast) 1 signaali saamisel korraks ja ka lõpetavad kiiresti aktiivsuse, kuid 7-12 hertsise (umbes hippokampuse teeta sagedus) stimulatsiooniga kadus septaaltuumades tegevust inhibeeriv reaktsioon. Mediaalses septumis kaob sellise sageduse korral sünkroonne aktiivsus ja tegevus muutub ebaregulaarseks.

Atsetüülkoliini agonisti lisamine mediaalsesse septumisse suurendas joomist ning vähendas söömist näljastel. Lisaks vähendas see õpitud vältiva käitumise väljendumist ja takistas uute asjade vältima õppimist. Atsetüülkoliini antagonist vähendas joomist ja parandas vältiva käitumise väljendumist. Adrenaliinne stimulatsioon septumis ei mõjuta söömist ega joomist, kuid aitas õpitud vältivale käitumisele kaasa.

Lateraalse septumi neuronid sisaldavad dopamiini, noradrenaliini, enkefaliine (viimaseid kolme kõrges koguses), serotoniini ja substants P'd. Septaalalalt saavad signaalid minna valuvastasesse periakveduktaalsesse halli massi.

12 kroonilise valuga patsienti 19st said septaalala stimulatsioonil rahuldavat leevendust valu vastu.

Koheselt pärast ejakulatsioonini mastrubeerimist fMRI skännerisse läinud meeste ajus oli septaalala üheks aktiveerunud kohaks lisaks amügdalale ja oimusagarale. Septaalala aktiivsus püsis suhteliselt kõrgem 15 minutit.

1960-1970ndate paiku tehtud inimkatsetes oli selgemalt kirjeldatud stimuleerimisele järgnenud mõnu ning kaks näidet sellest perioodist. Ühel naisel (1960.-1961. aasta eksperiment) oli ravimitele mittealluv epilepsia. Teine juhtum oli 1970. aastal homoseksuaalse mehega (mehe juhtumist pikemalt) kellel oli enesetapjalik depressiivsus. Mõlemale lisati elektroodid aju eri osadesse ja naine sai kateedri septaalalasse. Naisele süstiti kateedri kaudu septaalalasse atsetüülkoliini (12 korral) või noradrenaliini (4 korral), millele järgnes kerge eufooria, seksuaalne erutumine ja korduvad orgasmid. Meespatsiendil anti vabadus ajus olevaid elektroode stimuleerida vastavalt vajadusele ning ta valis peamiselt septaalala stimuleerimise. 3 tundi päevas oli luba ennast stimuleerida ja ühel korral stimuleeris ta ennast 1500 korda.
Sellega kaasnes mõnu, erksus, heatahtlikkus ja seksuaalne erutus. Algselt oli ta pidanud ennast täielikult homoseksuaalseks, kuid stimulatsiooni võimalusega perioodil oli tal tekkinud suurenev huvi heteroseksuaalsete suhete järele. Nähes heteroseksuaalset pornofilmi erutus ta seksuaalselt ja nädal hiljem seksis ta laboris naisprostituudiga peale üle tunniajalist rääkimist ja harjumist. Vahekorra ajal mõõdeti ka septaalalas tekkinud elektrilist aktiivsust, mis oli erutuse tekkel kuni 4 hertsine ning läks orgasmi eel ja selle ajal epilepsialaadseks (epiletiform), mida kirjeldati "spike and slow wave activity with considerable numbers of superimposed fast frequencies". Hiljem oli ta 10 kuud salajases suhtes abielus naisega.

Lisaillustratsioonid:

Vastikustundest, iiveldusest ja oksendamisest

Iivelduse korral aktiveeruvad korraga sümpateetiline (kahvatus, higistamine, pupillide laienemine, kiirenenud pulss ja hingamine) ja parasümpateetiline närvisüsteem (suurenenud süljeeritus, söögitoru- mao- ja kaksteistsõrmiksoole lihaste liikuvuse suurenemine ning söögitoru kinni hoidvate lihaste lõdvenemine). Oksendamisprotsessi ennast reguleerib medullas asuv vagaalnärvi motoorne tuum. Oksendamisele aitavad kaasa hüpotaalamusest, cerebellumist (kahjustuse või sensoorse info puhul), kõrva teost ja chemoreceptor trigger zone'ist (CTZ) e. postreema alast (AP) tulevad signaalid. CTZ puhul paistab kahtlusi iivelduses osaluse osas, sest osad autorid kahtlustavad juhuslikku vagaalnärvi tuuma kahjustusi liiga laialdase kahjustamise tõttu. Üldnarkoosi ajal on oksendamist kontrollivad osad mitteaktiivsed ja mitmed patsiendid on surnud okse kopsudesse tõmbamise tõttu. Selle vältimiseks keelatakse vähemalt 6 tundi enne üldnarkoosi süüa ja juua.

Vagaalnärv on peamine iivelduseks vajalike signaalide kehast aju nucleus tractus solitarius'esse (NTS) vahendaja. Mitmetel laboris kasutatavatel liikidel nagu hiirtel, rottidel ja jänestel pole selget oksendamisrefleksi, kuigi ka neil võib oksendamist ette tulla või esineda nõrgemat lähedast öökimisreaktsiooni. Närilistele on see tüüpilisem ning okserefleks on tavalisem suurematel imetajatel nagu primaadid, vaalad ja koerlased. Vähemalt hiirte puhul paistis ühe põhjusena see, et vagaalnärv ei suutnud neil söögitoru lühendada.
Vasopressiini hulk tõuseb iivelduse tekkel, kuigi tavaliselt vabaneb see veepuudusel. Mao laiendamine veega tõstab samuti selle hulka veres. Vasopressiini süstimine inimestele ebaloomulikult suures koguses põhjustab iiveldust, kuid mitte iivelduse ajal mõõdetud loomuliku koguse süstimisel. Apomorfiin (dopamiini D1 ja D2 agonist) ja CCK võivad ka oksendamist põhjustada. Rottides on mõõdetud ka oksütotsiini vabanemist iivelduse ajal. Adrenaliini, kortisooli, kasvuhormooni ja prolaktiini hulk tõuseb samuti iivelduse ajal. Seedelihaste ebakorrapärane elektriline aktiivsus põhjustab iiveldust ja seda saab esile kutsuda vasopressiini süstimisel veeni, loksuvas sõidukis olemisega, rasedusega, operatsioonidega ja kemoteraapiaga. Pole kindel, kas seedelihaste aktiivsus ja ajuripatsi kaudu verre saanud ained ise on iivelduse põhjustajad.
Iiveldus ja siseelundite/vistseraalne valu (visceral pain) esinevad tihti koos ning pärinevad samast rajoonist. Sellise valuga võib kaasneda iiveldus ja iiveldusega võib tihti tunda valu. Seedekulglast vistseraalseid signaale saavate närvide elektriline stimuleerimine põhjustab inimestes valu ja vagaalnärvi stimulatsioonil kogetakse iiveldust. Iiveldust võib esineda ka neil inimestel, kellel on vagaalnärv kõhuõõnes (kaugus täpsustamata) läbi lõigatud. Samas sai neil inimestel iiveldust tekitada südamega ühenduses oleva vagaalnärvi stimuleerimisega. Oksendamist põhjustavad lihaskokkutõmbed on kontrollitud vagaalnärvi motoorsete ühendustega, mis saadavad ajutüvest (dorsaalsest vagaalsest tuumast) seedekulglasse signaale.
Loomkatsetes piisab oksendamiseks, kui jätta ajutüvi alles. "Kõrgemad" ajuosad paistavad vajalikuna iivelduse seostamiseks stiimuliga.
Farmakoloogiliselt saab iiveldust vältida NK1 (agonistiks substants P) ja serotoniini 5-HT3 antagonistidega, kuid need aitavad vähem kui pooli kemoteraapia tõttu iivelduse saanud patsiente. Ravimid võivad iivelduse blokeerimisel vähem edukad olla, kui oksendamise vältimisel. Iiveldus ja oksendamine võivad esineda teineteisest sõltumatult. Näiteks peasisese rõhu tõusul võib tekkida oksendamine eelneva iivelduseta ning sarnast olukorda võib vahel ette tulla radiatsiooniteraapia saamisel vähihaigetel või rasedatel (~3% naistest 414'st).
Väideti, et on esinenud oksendamist, kui endine patsient nägi haiglaväliselt inimest, kes talle kunagi kemoteraapiat andis.
Seedekulgla ülaosast pärinevad vagaalnärvi kiud paistavad peamise iivelduse tekitajana vähendades isu ja toidu edasi liikumist, mis võib piisava stimulatsiooniga oksendama ajada. Inimestel uuritud iiveldustekitajate hulgas on palju kemoteraapia aineid. Tsisplatiin näiteks põhjustab seedekulglas rohket serotoniini vabanemist, mis seondub sealse vagaalnärvi 5-HT3 retseptoritega. Seedekulglas serotoniini ja lisaks substants P'd eritavate rakkude üheks funktsiooniks paistab mürkide tuvastamine. 5-HT3 antagonistid võivad toimida ka ajusse pääsemisel, sest neid leidub seal tihedamalt NTS'es ja CTZ's.
Autorite järgi pole teada mis koodiga need iivelduse signaalid vagaalnärvi kaudu ajusse jõuavad ja mis ühendused ajus seda infot edasi vahendavad.

Uuringus 104 patsiendiga operatsioonijärgsel perioodil tundis ~10% patsientidest iiveldust ilma valuta. Koosesinevat iiveldust ja valu tundis 58% patsientidest. Morfiini süstimine nendel juhtudel vähendas 80% juhtudest valu ja samaaegselt esinevaid iiveldushoogusid. Kui valu ei õnnestunud vähendada ei olnud kaitset ka iivelduse vastu. ~3% juhtudest tekitas morfiin tugevamat iiveldust, kuid samadel patsientidel võis see reaktsioon järgmisel doseerimisel puududa. Selliste valust tingitud iivelduse vastu võib opiaatidest leevendust saada enamikel juhtudel.

Kemoteraapia teemaline artikkel: CTZ's on domineerivateks retseptoriteks 5-HT3 ja D2 tüüpi retseptorid ning sealse piirkonna puhul kahtlustatakse, et selle keemilisel stimuleerimisel selgroovedelikus või veres olevate ainetega (sh kemoteraapia anetega) võib tekkida iiveldust. Difenhüdramiin (histamiini ja muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonist) aitab paremini sõidukis tekkinud iivelduse vastu. Efektiivsema leevendusena kemoteraapiast tekkinud iivelduse vastu kasutatakse metoklopramiidi (D2, 5-HT3 antagonist ja 5-HT4 agonist).
Üheks teraapiaga kaasnenud nähtuseks on eelnevatest ootustest tekkinud iiveldus, kui on varasemaid mälestusi kontrollimatust iiveldusest ning selle põhjusena paistab ärevus, sest bensodiasepiinid on tavaliseks ennetusmeetodiks sellisel juhul. CTZ stimulatsiooni võib põhjustada opioidide, SSRI'de, uurea või kaltsiumi kõrge tase veres. Sel juhul võib saada leevendust edukamalt D2 antagonistidega nagu näiteks antipsühhootikumidega lisaks metoklopramiidile.


Ülaloleval ajutüve pildil on oksendamist algatav dorsaalne vagaalnärvi (10.) tuum tähistatud. Siniselt märgitud närvid saadavad signaale kehast ajusse ja punased ajust kehasse. Vagaalnärvi tuumale lähedal asuvad iivelduses olulised NTS ja vestibulaarsed tuumad. Vestibulaarne tuum cerebellumi ja NTS juures saab keskkõrvast tasakaalu jaoks vajalikku infot ning vastavad signaalid sinna võivad samuti iiveldust põhjustada.

Vagaalnärvi dorsaalne motoorne tuum (DMV) sisaldab kannabinoidi CB1 retseptoreid. CB1 agonisti lisamine vähendas ajutüve viiludes NTS'st DMV'sse minevate stimuleerivate ja inhibeerivate signaalide hulka. NTS on muuhulgas vagaalnärvi ja seedekulglast teiste närvide kaudu tulnud signaalide ühiseks sihtkohaks. Pakuti, et kuna kannabinoidid inhibeerivad naaberneuronite aktiivsust, vähendavad need signaalide saatmist DMV'se. See omakorda vähendab DMV vahendatud vistseraalsete lihasprotsesside nagu oksendamise teket või seedekulgla liigutamist. Sellise toime savutamiseks piisab, kui CB1 agoniste mõnda dorsaalse vagaalse kompleksi (DVC) osa sisse süstida nagu CTZ, DMV või NTS. Söögitoru ja seedekulgla stimulatsioon stimuleerib NTS'i, mis omakorda paistab inhibeeriva mõjuga DMV'le (lihtsustatult kui söögitorusse sattub midagi, siis selle lihased lõtvuvad tavaliselt). Sellest paistab, et NTS saadab palju inhibeerivaid signaale vagaalnärvile, kuigi on ka stimulerivaid ühendusi. NTS'i peeti artiklis põhilisemaks ajust pärinevate signaalide vastuvõtjaks DVC's.

Katsealustes põhjustati (fMRI skänneris) liikuvate valgete ja mustade joontega umbes 10-15 minuti jooksul tugev iiveldus ja otsiti muutusi aju verevoolus. Keegi ei oksendanud, kuid 10 katsealust 14st kirjeldas kogetut tugevamate iiveldushoogude tasemel olevana. Tugevama iiveldusega seostati tugevamat muutust orbitofrontaalsel korteksil, dorsolateraalsel prefrontaalsel korteksil, nucleus accumbens'is, kaudaattuumas (striaatumis) ja anterioorsel singulaatkorteksil. Tugevneva iiveldusega seostati dorsolateraalse prefrontaalse korteksi (kokkuvõttest ei näinud eelnevas lauses mainitud osade aktiivsuse muutuste suundi) ja cerebellumi aktiivsuse langust. See uuring oli autorite järgi vaatamata lihtsale ülesehitusele esimene kord (2009. aasta), kui iiveldust niimoodi inimestes uuriti.

Rotid ei hakanud maitset vältima (seos maitse ja iivelduse vahel), kui neil lõigati seedekulgla vagaalnärv läbi enne pöörlevale iiveldust tekitavale rootorile saatmist. Pakuti, et sellise iivelduse (motion sickness) teke eeldab samaaegselt toimiva vagaalnärvi ja vestibulaarnärvi olemasolu.

Rottidele anti kemoteraapias kasutatavat tsisplatiini iivelduse tekitamiseks ja pärast mõõdeti ajus hiljutist tegevust (fos hulga järgi). Suhteliselt suuremat aktiivsust paistis NTS's, vagaalnärvi dorsaalses motoorses tuumas, PBN's ja amügdala tsentraaltuumas. Iiveldusvastane 5-HT3 antagonist vähendas aktiivsust nendes tuumades.

Vastikustundega kaasneb järjepidevamalt anterioorse insula ja seda katva frontaalsagara aktiveerumine. Nende piirkondade kahjustustega patsientidelt on leitud vähenenud võimet vastikust (nagu ka teisi tajusid) tajuda ja seda tunnet teistes ära tunda. Insula on ahvidel ühenduses paljude ajupiirkondadega sh. motoorsete aladega, singulaatkorteksiga ning muuhulgas maitses osaleva orbitofrontaalse korteksiga, amügdala ja basaalgangliaga. Lisaks on ühendusi somatosensoorsete koorealade ja oimusagaraga.
Lisaks insulale aktiveerub vastikustunde korral vähemal määral anterioorne singulaatkorteks. Vastiku maitse ja lõhna tajul aktiveerus inimestel lisaks insulale ka amügdala.

Hoides rotte 2G gravitatsiooni juures 3 tundi leiti neil suuremat aktiivsust amügdalas, lateraalses septaaltuumas, vestibulaarsetes tuumades, hüpotaalamuses, NTS's ja PBN's lisaks teistele kohtadele. CTZ aktiveerumist ei tuvastatud, kuigi uuriti ka seda. Amügdalate kahjustamine vähendas nendel isenditel tugevalt iivelduskäitumist (savi jts. mittetoitvate ainete söömist). Kahtlustati, et vestibulaarsed tuumad saadavad amügdalale signaale PBN vahendusel.

Võimalik maitse ja iivelduse seos peamiselt magusataju artiklist (lisaks siinse jutu ülalmainitud viidetele) minu hetkearusaama järgi. Maitsetaju rändab sarnasel vistseraalsete signaalidega peamiselt NTS'se ning sealt edasi parabrahhiaaltuuma (PBN) kaudu läbi taalamuse insula ja sekundaarse somatosensoorse korteksi peale ( gustatory cortex e. GC). GC saab signaale veel amügdalalt, orbitofrontaalselt korteksilt ja see ise saadab signaale tagasi NTS'le. Ka lateraalne hüpotaalamus muudab maitsetajul aktiivsust ja peaks limbilise süsteemi osana insulat mõjutama. PBN'st läheb ühendusi tihedalt amügdalasse. Magusataju stimuleerib NTS neuroneid ja halvemad maitsed inhibeerivad seda. NTS on ühenduses dorsaalse motoorse tuumaga (DMV) ja nende aktiivsus on vastastikku seotud. NTS aktiivsuse tõus inhibeerib mitmetes katsetes DMV'd, mille aktiivsus põhjustab oksendamist ning alaaktiivsus lõdvestab seedekulgla ülaosa, et kergemini toitu alla saada. Halvad maitsed inhibeerivad NTS'st ja see võib aktiveerida DMV'd mis võib söögitoru jäigemalt sulgeda, takistada toidu allaminekut ja põhjustada iiveldust. Kõhu täitumisel väheneb NTS aktiivsus järjest.