Fosfolipaasid stimuleerijatena

Fosfolipaasid on valgud mis lõikavad rakumembraanide kihte moodustavaid fosfolipiide. Osad neist on tavalised rakkude tööks vajalikud valgud kuid samalaadse toimega on mõned madude, skorpionide, mesilaste, herilaste, vapsikute, teiste putukate, ämblike ja näiteks osade gangreeni tekitavate bakterite toksiinid, mis on tihti fosfolipaasiga sarnase ehitusega valgud. Üks toksiinidest mida tavaliselt kurguvalu tekitav "lihasööja bakter" kasutab on samuti fosfolipaas. Leebemal ja tavalisemal juhul on fosfolipaasid talutavalt stimuleerivad kuid osade liikide versioonid võivad rakumembraanides surmavaid lekkeid tekitada.

Vähemalt loomades sõltub täpne fosfolipaasi sort ja toime sellest, kuidas selle geeniprodukti splaissiti (esialgsest järjestusest lõigatakse osad jupid välja ning allesjäänud tükid kombineeruvad kui saavad).

Üldiselt tähendab fosfolipaaside aktiivsuse kasv suuremat raku elektrilist aktiivsust kuid poolsuvaline raku stimuleerija võib samuti põhjustada fosfolipaaside aktiveerumist.

Fosfolipaasidel paistab sarnane elektriliselt stimuleeriv toime lihastele ja neuronitele. Mõjutades oma toimega rakumembraani hakkab raku sisse voolama ioone, mis voolaksid sarnaselt kui rakus lihtsalt auk tekiks, sest raku ümber tihedama kontsentratsiooniga kaltsium ja naatrium voolavad rakku samaaegselt kui kaaliumi väljavool on aeglustatud sundides keha rakke positiivse siselaenguga elektriliselt aktiivseks ja sellega seoses ka veidi paisuma. Fosfolipaaside sarnased mürgid on üldiselt samuti väga stimuleerivad tekitades näiteks mesilase hammustusele omast kõrvetavat valu, paistetust ning kui piisav kogus mürki kehasse sattus, siis täiendavalt krampe. Mürgisemad loomaliigid võivad lihased kiiresti krampi ajada, neid kohalikule alale surmavate membraaniaukudega lagundada ning lihastest lekkinud müoglobiin omakorda võib neerudele eluohtlikke kahjustusi põhjustada. Kuna fosfolipaasid lagundavad fosfolipiidid fosfaatgruppideks ja lipiidideks, siis võib mõne mao hammustuse järel vähemalt mikroskoobiga õli kogumikke näha. Fosfolipaasid aitavad rasvasid seedida (sapp sisaldab fosfolipaase) ning neid sisaldav mürk näiteks ämblikes võib aidata saagi halvamisel rakkude kiire lagundamisega tehes saakputuka sisu suhteliselt kiiresti vedelaks.

Fosfolipaasid paistsid lisaks G valke kasutavate stimuleerivate retseptorite poolt kontrollituna ning iga stimuleeriv hormoon või neurotransmitter mida otsisin paistis fosfolipaasi aktiveerivalt. Näiteks G valke kasutavad metabotroopne glutamaadi retseptor, dopamiini retseptor, opioidi (kappa, mu, delta) retseptorid, atsetüülkoliini nikotiini (lisaks ioonkanali rollile) ning muskariini retseptorid, CCK (+maohapet vabastava gastriini) retseptorid, serotoniini retseptor, hüpokretiini/oreksiini retseptorid, histamiini retseptorid, kortisooli retseptor ja adrenaliini alfa retseptor. 
Feromooni retseptorid aktiveerivad fosfolipaase olles samas klassis metabotroopsete glutamaadi retseptoritega (nii loomades kui putukates) ning võib olla oluline, et GABA, serotoniini ja valgustundliku rhodopsiini retseptorid on samuti feromoonide retseptorperekonnaga seotud.

Erandlikum näide oli GABA B retseptor, mis paistab kergelt suguluses metabotroopse glutamaadi retseptoriga. GABA B aktiveerib fosfolipaase, mis tõstab samuti rakus kaltsiumi hulka kuid samas kiirendab kaaliumi väljavoolu takistades osaliselt rakuimpulsi teket. GABA B R2 variant kiirendab kaaliumi väljavoolu ning takistab raku laengust sõltuvaid kaltsiumikanaleid. GABA B leidub kehas üldiselt silelihastel (põies, emakas ja kopsudes), mitte tahtele alluvatel lihastel. Üks koht kus GABA B stimuleerib on hingamisteede silelihased, kus GABA B (sarnaselt histamiini, neuropeptiid P ja atsetüülkoliiniga) põhjustab silelihaste kokkutõmbeid stimuleerides tõenäoliselt peamiselt õhupuuduse teket ning võimendab astma sümptomeid.

GABA B suurendab rakus oleva kaltsiumi vabanemist lõigates fosfolipiidide (pildil PLC) küljest lahti IP3, mis on süsinikrõngas 3 fosfaatgrupiga. IP3 on vees lahustuv ja seetõttu membraanist eralduv molekul, mis põhjustab raku sees tuuma ümber olevate kaltsiumivarude väljumist kuna IP3 retseptor (IP3R) on osaliselt kaltsiumi ioonkanal, mis avaneb kokkupuutel IP3'ga. Teised stimuleerivad neurotransmitterid põhjustavad osaliselt samuti IP1, IP2 või IP3 (sõltuvalt fosfaatrühmade arvust) vahendusel sisemiste kaltsiumivarude vabanemist. 

Opioidide toime vähenemine agonistide mõjul paistab mingil määral fosfolipaaside poolt vahendatult, sest fosfolipaasid osalevad retseptorite eemalduses rakumembraanist väiksemate membraanikerade väljalõikamises (koos kohalike retseptoritega) ning fosfolipaaside puudusel paistavad tundlikuse kaotus ning taastumine mõlemad aeglustatult. 

Võrkkesta rakud kasutavad arrestiini valgustundlikuse vähendamisel kui valgust on palju kuid arrestiin vähendab raku valgustundlikkust valguse puudumisel, kui rakk sai fosfolipaasi aktiveerijaid.

Fosfolipaas C beeta 4 paistab nägemises tähtsamalt. Seda leidub tihedamalt võrkkestas, lateraalses genikulaattuumas, mammilaarkehades ja keskaju ülaküngastes. Selle fosfolipaasi puudusega mutandid omasid ~4 korda nõrgemat elektrilist tegevust kuid üksikrakkude mõõtmisel ei paistnud erinevust.

Fosfolipaaside immuunsüsteemi võimendav toime võib osaliselt pärineda sellest, et nad eraldavad rakumembraanist lipiide ning nendest saab lisatöötlusega prostaglandiine, mis aktiveerivad immuunsüsteemi.  

Rästikutes on fosfolipaasi laadseid mürke üldnimega (ammodytin), mis lagundab punaliblesid ja lihaseid. Uuringus 9 Euroopa rästiku liigiga olid osad mürgid liigist sõltuvad kuid ammodytin L esines kõigis.
Pseudonaja textilis paistab maailmas mürgisuselt teisel kohal ning kuigi esikohtade madudel on palju erinevaid mürke, sisaldab see liik fosfolipaasi laadset mürki (textilotoxin).  

Suguhormoonide hulgas paistis menstruatsioonis ärrituse faasi tekitav progestoroon kuid ei paistnud kindlamat tõestust, et progestorooni otsene stimuleeriv toime seda põhjustaks. Stimuleerijana mõjub progestoroon kindlamalt munarakkudele.
Teine võimalik põhjus ärritumisele võib olla häiritud seedekulgla aktiivsus. Väike kogus (1 mg/kg) progestorooni stimuleerib seedekulglas oleva liikumist (~75%) ning suur kogus (5 mg/kg) aeglustab seda ~40%. Mõlemad juhud võivad tekitada häirivat survet või pinget sisikonnas ning sotsiaalset elu häirida. Sama uuringu järgi aeglustas oksütotsiini kogus 0.8 mg/kg seedekulglas oleva liikumist ~25%. 

Östrogeen mõjub emaka fosfolipaase aktiveerivalt.

Kortisool võib aktiveerida fosfolipaase lootekotis samas kui progestoroon vähendab seda nähtust (võimalik, et kortisool ja progestoroon konkureerivad sama retseptoriga seondumisel).

Kasvavate luude rakkudes on dihüdrotestosteroon fosfolipaasi stimuleeriv. Testosteroon ise seda ei mõjutanud kuid luurakud võivad testosteroonist dihüdrotestosterooni teha. Emase roti luudele ei mõjunud kumbki hormoon. 

Kasvu puhul paistab, et fosfolipaasid aeglustavad kasvu kuid keha üldist või osalist kasvu tekitavad hormoonid vähendavad fosfolipaaside aktiivsust. See võib aidata raku membraanide jaoks fosfolipiide koguda ning energiat säästa kui rakud paljunevad. Insuliin kiirendab süsivesikute kasutamist andes mingil määral energiat ja see stimuleerib samaaegselt fosfolipaaside aktiivsust kuid kasvuhormoon blokeerib insuliini ja fosfolipaaside toimet tekitades piisava kogusega diabeedi sarnast insuliini resistentsust. Insuliini resistentsus tekitab uimasust ja tihti nähtavat keha jämeduse kasvu. Kasvuhormoon ise vabaneb kõige intentsiivsemalt tavaliselt sügava une ajal.

Võimalik põhjus magades kasvamisele

Võimalik, et kasvamine une ajal võimaldab paremini jagada energia tarbimist kiire liikumise/reageerimise ja rakkude kasvamise vahel. Kasv on vegetatiivne tegevus, mis ei vaja teadlikku käitumist ning täpse kehakuju saavutamiseks oleks kasulik kõrvalisi segajaid vältida. Ärkvel olles võivad elektri ja hormoonisignaalid sekunditega palju hüpata, sest ümbrus võib üllatada. Sügava unega minimaliseerib keha paljude signaalradade aktiivsuse sundides aju teadvusetuks ja lihased lõdvaks, mis vähendaks võimalike eksitavate elektrisignaalide mõju rakkudele. Üks põhjus miks raku pooldumine võib peatuda või üle minna raku enesetapule on liigne kaltsiumi hulk rakus ning riskantselt kõrge kaltsiumi kogus võib saada rakule surmavaks kui sellele lisanduks organismi mõtetest, hetke sensoorsetest tajudest ja - tujudest sõltuv kaltsium.   

Kriitikat suurejoonelisusele

See teema käib üldse kõige liiga emotsionaalselt nägemise kohta ükskõik kui meeldiv või ebameeldiv see intentsiivne oli. Osaliselt on see täiendus siin varemgi läbikäinud väidetele, et liiga äärmuslikult emotsionalne mõtlemine võib tõsiseid eluprobleeme tekitada.

Otsus jagada maailma asjad lõputult tühiseks või oluliseks on mõlemad emotsionaalselt kurnavad.

Asjade subjektiivne väärtus sõltub sellest kui olulised tunduvad need isikule kõige tähtsama kõrval. Näiteks igapäevaselt nähtaval on raske konkureerida ainult kujutlusvõime kaudu kogetud lõputu kõikvõimsa hooliva jõuga, mis tekitab aja jooksul tihti tüdimust ümbritsevast. Kui materiaalne mõeldakse tühiseks, siis selliste jaoks jääb vähe rõõmusid.

Emotsioonid kaovad väsimuse ja unisusega kiiresti, mistõttu on fantaasiatest sõltuvad rõõmud haprad kui isik peaks ennast füüsilise tööga väsitama või pole piisavalt magada saanud. 

Mingil määral saab grandioossuse vajamist süüdistada sõjapealike vallutustes kus avalikkuse jaoks korratakse intentsiivseid emotsioone tekitavaid sõnumeid lojaalsusest ja liidri imetlemisest.

Ooperitest tuttavate diivadega võib juba olla raske koos töödata kuid suurt grandioossust taga ajavad diktaatorid võivad oma vajadustega põhjustada suuremat nälga või kannatust erinevate etendustega (sh avalikud hukkamised).
Teise näitena võidakse kuulutada kui edukalt suudavad nad kõik kuritegude süüdlased välja uurida ja õiglust kehtestada kuid praktikas vahistatakse poolsuvalisi (näiteks nõrga tahtejõuga isikuid kes valetunnistuse tõenäolisemalt alla kirjutaks) või lihtsalt valitsusevastaseid, seejärel piinatakse ja ähvardatakse vahistatuid kuni nad ennast kuulsas kuriteos süüdi tunnistavad meedia ees. Süüdlased jäävad vabadusse, osad elanikud unelevad edasi fantaasias, et nende politseijõud on maailma ühed parimad ja poliitikud saavad väita, et nende valitsus oskab süüdlased üles leida ning nende opositsioon üritab kurjategijaid vabaduses hoida. Samas võib sama politseijõud olla suutmatu leida süüdlasi kui kahtlusaluseks on politseinik, sõjaväelane või mõni teine valitsusorgani töötaja ning kui ohver oli tsiviilisik.

Samas võivad riigi kõige võimukamate elud piirduda suures osas igavate või väheoluliste meediaetendustega. Reaalsuse vajadused ei lase kaua pilvedes elada.

Poliitik võib üritada olla tagasihoidlik kuid naiivsemad parteitöölised võivad eri kiituste läbiproovimisega tekitada ebarealistlikke ootusi naiivsetes elanikes.

Igapäevaselt on purjus seisundis peod ühed näited mittevajalikust draama tekitamisest. Purjus olles tekib sisemine tühjuse tunne ja vajadus intentsiivse järele, mis tähendab sellise summutatud teadvusega tõsisemaid asju kui kainelt nagu näiteks julge flirtivus madalamate standarditega, ohtlike kaskadöörietenduste tegemine või lihtsalt lärmamine. Magamatus lisab tühjusetunnet mis lisab omakorda vajadust intentsiivse järele. Kui sellised pidutsejad otsivad elamusi avalikus kohas öörahu rikkumisega, siis on teistel järgmisel päeval rikutud une pärast raskem oma rõõmusid tunda.   

Seriaalides on traditsiooniks lõpetada episood samas kohas kus see algas nii et suvalises järjekorras korduste näitamisel ei peaks varasemaid osasid mäletama. Vahel tähendab see uut partnerit igas uues episoodis. Mõni võib pähe võtta, et see oleks mingi emotsionaalselt hea eluviis, mis lõppeb rahulikult nagu poleks midagi juhtunud ning nad saaks sama naeratusega ringi käia kui näitlejad, kellele maksti mõne päevase platoonilise näitlemistöö eest suurt palka. Reaalsuses ei saa mööda armukadedusest ja teadmisest, et haigustekitajad levivad kontaktiga (sellepärast pole ma polügaamsust tahtnud proovida).

Meedias on asjade ületähtsustamine tavaliseks. Konkureeritakse inimeste tähelepanu pärast ja sündmuste olulisust kaldutakse üle hindama. Osalt võib probleem tekkida kui ajakirjanik üritab toimetajat veenda, et uudis on avaldamist väärt. Osalt ka sellest kui toimetajad panevad artiklitele dramaatilisi ja eksitavaid pealkirju.
Tavaliseks on meedia sõnavara mille järgi jagunevad maailma muutused jäigalt kriisideks või õitsengubuumideks.

Osad saated kasutavad riskantset suurejoonelisust kiites ebademokraatlikke riike. Näiteks osade BBC saadete järgi oli venemaa võimas riik Stalini või NSVL ajal aga nüüd on venemaa mingi loogikaga alla käinud nagu tänapäevane tuumaarsenal, elatustase ja kirjaoskuse protsent poleks olulised. Sellised saatetegijad võivad venelaste provotseerimisega ässitada agressiivseid kommuniste konkurentide kallale.

Omaette rahulolemattust tekitavad reklaamid, kus pakutu tarbijad on aegluubis rõõmsas seisundis.

Omaette suurejoonelisust saab näha koolides, mis kiidavad ennast eksitavate poolikute lubadustega (näiteks ülikool võib lubada, et kooli lõpetaja leida tööd poliitikas aga ei öelda, et poliitikuks võib saada ka keskharidusega). Õpilastele korratakse kuidas nende töövalik jääb kitsaks kui nad hästi ei õpi kuid paljude tööde jaoks pole keskharidusel otsest otstarvet. 

Pärast kooli paistab rohkem, et parema töö saamiseks on vajalik iseseisvalt tegeleda elukohas saadavate tööde jaoks kohustuslike oskuste omamisega. 

Kitsamad võimalused võivad nii tõsise pettumusena tulla, et hakatakse lootusetusest varastama ning prostitutsiooniga või teiste riskantsete tegevustega tegelema.

Meelelahutajatel võib emotsionaalseid probleeme tekitada kui nad üritavad töö ajal kogu aeg lõbusas tujus paista. Huumoris on intentsiivsus peaaegu kohustuslik publiku naerma saamiseks. 

Stsenariste väsitab see kui nad peavad mõttes pikalt meeldivaid humoorikaid stseene läbi proovima kuid ühe emotsiooni järjepidev kujutlemine läheb kiiresti raskeks. Eriti kui tegemist on stsenaristiga, kes proovib ~6 tundi päevas lõbusaid olukordi läbi kujutleda, et oleks paremaid nalju tööandjale saatmiseks. Mõned võivad selle peale dopamiini agoniste võtta, et entuasmi alal hoida ja karjäär võib hakata sõltuma mingi aine tarbimisest.

Üks poolik lahendus on oma emotsioone ärata sagedase publiku plaksutamise ja juubeldamisega nagu on tavaliseks USA huumorisaadetes. Osad meessaatejuhid võivad ennast ajutiselt stimuleerida naiskülaliste kallistamise või põsele suudlemisega kuid see tekitab mõningast armukadedust ja külalises potentsiaalselt käperdamise tunnet.   

 

Mõõdukusega jääb ajaliselt rohkem entuasmi ja viitsimist väikeste asjade jaoks, mis võib pika aja jooksul anda palju töötulemusi.

Kauem kestev viitsimine annab rohkem võimalusi midagi enda jaoks läbi mõelda.

Samas igasuguse põneva/suurejoonelise/intentsiivse vältimine võib tekitada liiga kasutuid ambitsioone, mis võivad jätta vaesusesse ning jätta mulje nagu oleks asjad keerulisemad kui need on tegelikult ning tekitada intentsiivseid mõtteid kui raske kõik tundub.

Neuronite võrdlus teiste rakkudega ja veidi taustbioloogiat

Veidi teistsugune teema, et meenutada kui palju toimub kehas samade valkude, ainete ja struktuuride kasutamist eri rakkudes eri eesmärkideks. 

Närviimpulsi laadset elektrilist aktiivsust võib esineda peaaegu igas rakus. Keharakkude siserõhk on naatriumi ja kaaliumi poolt kontrollitud. Sarnaselt neuroniga on rakkude sees vähem naatriumi kui raku ümber ja rohkem kaaliumi raku sees kui raku ümber ning sellega kaasneb suhteliselt negatiivsem laeng rakkude sees.

Umbes 10 korda aeglustatud 4 sekundiline filmike paisuvast neuronist. Vesi voolab võimalusel soolasema keskkonna suunas ja närviimpulsi ajal läheb neuroni sisu lühiajaliselt soolasemaks. Impulsi alguses voolab naatrium rakku tehes seda soolasemaks ning hiljem aktiveerub kaaliumi väljavool, mis teeb neuroni sisu vähem soolaseks. Sellist rakkude paisumist närviimpulsi ajal on vahel kasutatud aju aktiivsuse mõõtmiseks. Selle meetodiga ei pea elektroode aju vastu panema kuid samas peab närvikude paljastatud olema ning mikroskoobi lähedal.

Välimus 

Neuronite välimus ei ole kehas ainulaadne ja kui poleks teada mis rakku vaadatakse mikroskoobi all, siis võib kergesti mõnda kõrvalist rakutüüpi neuroniks pidada. Paljud sellised sarnased rakud pärinesid loote arengus ühistest rakugruppidest.

Embrüo arengus tekib varajases faasis 3 lootelehte (germ layer) ning kõik täiskasvanud olevad rakud alustavad ühes neist kolmest. Umbes selles faasis hakkavad tulevased sugurakud ehk idurakud (germ cells) arenevas lootes ringi liikuma kuni need jõuavad algelistesse gonaatidesse, mis on mõlemal sool alguses sarnased. Hormoonide mõjul muutuvad need gonaadid munanditeks või munasarjadeks ja idurakkudest saavad spermid või munarakud.
Neuronid pärinevad ektodermist, mille rakkudest saavad neuronid, karvad, küüned, päraku kattekude, suu sisepind, higinäärmed, piimanäärmed, pigmendirakud, gliaalrakud, naharakud ja hambad. Skelett tekib tõenäoliselt ektodermist ja mesodermist. Kolju luud tekivad rohkem ektodermist ja ülejäänud skelett mesodermist, mis moodustab veel vererakud, neerud ja lihased.

Rakuskeleti molekulid/struktuurid on eri rakutüüpidel ühised (aktiin ja mikrotuubulid). Ülal on näha kasvava aksoni ots. Aktiin on punaselt värvitud ja aksonit sirgena hoidvad mikrotuubulid roheliselt. Teiste rakkude väljakasvud (sealhulgas spermide ja tuumaga bakterite viburid) koosnevad samuti suures osas mikrotuubulitest.

Neuronitega ühed sarnasemad rakud on nende juures olevad gliaalrakud, mis ei eristu mikroskoobi all väga selgelt neuronitest.

 Mikrogliaalrakud on närvisüsteemi immuunsüsteemiks.

Oligodendrotsüüdid toodavad ajus müeliini korraga paljude aksonite ümber ning üksik rakk võib katta kümnete neuronite aksoneid.

Astrotsüüdid vahendavad verest vajalikke aineid neuronitele ning hoiab rakkude ümber olevat keskkonda sobiva koostisega. Ülapildil on näha kuidas rohelised astrotsüütide harud punaste nooltega tähistatud veresoont ümbritsevad.


Skeletis

Osteoblastid on skeleti rakud, mis kasvatavad luid juurde ning need on neuronitega ühed sarnasemad.

2 pilti osteotsüütidest. Need tekivad kui osteoblastid toodavad nii palju luumaterjali, et need ümbritsevad ennast sellega. "Kinni müürituna" muudavad osteoblastid osteotsüütideks ja need võivad inimese ülejäänud eluaja pooldumiseta edasi elada (pisikesed mikroskoobis tumedad kanalid (canaliculi) jäävad vee ja vajalike ainete transpordiks). Pildil tähistatud haversian canal ümbritseb luid läbivaid veresooni ja närve.

Osteoklastid lagundavad luumaterjale. Nende harud on suuremad nende all, kus nad põhilise lagundustöö teevad.

Vere rakud tekivad mesodermist kuid vähemalt valgelibled on kohati neuronitega sarnased.

Dendriitrakud on nahas, kopsudes ja seedekulglas kus need võivad otseselt kokku puutuda nendele sattunud haigustekitajatega. Pärast kahtlase materjaliga (antigeen) kohtumist levivad need lümfisõlmedesse, kus T ja B rakud selle antigeeniga kokku saavad. Osad T rakud (T-killer cell) tegelevad otseselt haigustekitajate ründamisega. B rakud on immuunsüsteemi mälurakud, mis võivad anda kuni eluaegse immuunsuse mõne haigustekitaja vastu tootes seda ründavat antikeha. Kolmandal pildil on näha kollakas dendriitrakk roheliste T rakkudega.

Makrofaagid tegelevad haigustekitajate, tolmu ja teiste mittevajalike ainete neelamisega kasvatades kombitsaid mis ümbritseb prahi või võõrrakud ning tõmbavad need endasse. Ülapildil kogub hingamisteede sinine makrofaag lillat tolmu.

Natural killer (NK) rakud ründavad ise rakke, mis pole piisavalt tuttavate pinnavalkudega. T rakud (T helper rakud aktiveerivad T killer rakke) on NK'd täiendava rolliga otsides kindlaid pinnamolekule, mis oleks haigustekitajatele omased ja rünnates siis neid rakke. Näites viirusega nakatumisel võib raku pinnale sattuda selle juppe, mis ajaks T rakud nakatunud rakule kallale. Kui viirus või raku mutatsioon põhjustab liiga paljude pinnavalkude kadumist, siis tegelevad NK rakud nende ründamisega. Ülal neelavad oranzid NK rakud punast kasvajarakku.

Nahas

Kromatofoorid on värvilised rakud, mille mõjutamisel saavad osad liigid värvi muuta. 

Ülapildil on salamandri kromatofoor. Osad liigid nagu kaheksajalad, mõned kalad, kameeleonid ja lestakalad saavad neid rakke reguleerida vastavalt ümbruse välimusele ja emotsioonidele. Erinevad rakugrupid võivad eri värvidega olla ning välist värvi võib muuhulgas reguleerida lihastega ja hormoonidega.
Imetajad ja linnud sisaldavad värvirakkudes värvina ainult melaniini.

Kromatofoorid kala nahas.

Kaheksajalad ja kalmaarid kasutavad värvide muutmiseks lihaseid, mis venitavad värvirakke või tõmbavad neid kokku. Koorikloomadel ja kahepaiksetel on kromatofoorid muutumatu kujuga kuid need muudavad välimust endas oleva värvi transpordiga raku keskele või hajusalt üle raku. Kalad muudavad värvi sama mehhanismiga kui kahepaiksed ning nad peavad nägema keskkonda, et sellega sarnaseks muutuda.   

Näited selgroogsete värvi muutmisest. Rakk muutub läbipaistvaks kui värv mikrotuubuleid mööda raku keskele koguneb ning rakk muutub värvilisemaks kui värv laiali hajub.

Transpordis võivad osaleda transportvalgud düneiin ja kinesiin. Mikrotuubulid kasvavad selliselt, et nende "-" ots alati raku keskosa suunas ning "+" ots keskosast kõige kaugemal. Kinesiinid transpordivad asju keskosast eemale ja düneiinid raku äärealadelt raku keskele.

Benseenirõnga võimalik mõju psühhotroopsetele ainetele

Üks lihtlabasem roll süsinikrõnga roll ainele võib olla selleks, et retseptorvalgus kauem kinni püsida.
Rõngast on lihtsam kinni hoida kui sirgest molekulist. Teine võimalus on see, et mingi haarav valgu osa võtab kitsast sirgest molekuli jupist kinni ja rõngaosa ei laseks molekulil haardest välja libiseda.
Selle visuaalne tõestamine võib keeruline olla. Röngtenkristallograafias saab tuletada ainetes olevate aatomite asukohti kuid selleks peab ainult ühte uuritavat molekuli puhas korrapärane kristall teha. 
Kaudselt paistab selle hüpoteesi tõestuseks nii palju, et sirged neurotransmitterid mõjutavad teadvust väga lühiajaliselt ja rõngakujulised pikemalt.

Rõnga abil võib saada ka kindlat laengut kindlas distantsis  hoida. Näiteks kui amfetamiini rõnga osa jääb kuhugi kinni, siis selle küljes olev -NH2 laeng püsiks rõngast kindlal kaugusel sest kovalentsed sidemed ei muuda oma pikkust palju kordi. Sellise rõngaga saaks ankurdada molekuli laenguga osa suhteliselt kindlasse kohta. 

Mitterõngakujulised neurotransmitterid toimivad üldiselt sekundi murdosa jagu ja selle sekundi sees jõuab nende mõju neuronile ka kaduda. Põhjuseks võib olla nende kiire retseptorist välja "libisemine", mis piiraks nende toimet. Sirged vähemjäiga kujuga molekulid võivad olla sobilikud ka kiire toime tekkeks, sest rõngaste tasapind ei pea õige orientatsiooniga retseptori õigesse kohta sattuma.

Etanool, dietüüleeter ja teised orgaanilised lahustid ei sisalda rõngaid kuid neid doseeritakse suhteliselt suures kontsentratsioonis ning need mõjuvad rakumembraanidele kergelt lahustavalt, mis võib olla nende toimemehhanismiks.

Glutamaat (ülal) osaleb kõikide sensoorsete signaalide vahendamises + kõigi neuronite vahel levivate motoorsete signaalide vahendamises. See aktiveerib retseptorid piisavalt kaua, et signaal edasi anda kuid ilmselt ei püsi selle toime kaua. Kui silmad kinni panna, siis kaob nähtu väga kiiresti nagu ka teised tajud kui stiimulid kaovad. Samuti kaob väga ruttu lihaste pinge kui tekib soov liikumine peatada.

Atsetüülkoliin on tahtlikule kontrollile alluvatel lihastel ja selle blokeerimisel oleks inimene halvatud keha ja kopsudega kuigi tunneks asju edasi. Praktikas võib sarnaselt glutamaadiga kergesti näha ja tunda kuidas selle neurotransmitteri toime kaob esimese sekundiga kui tekib tahtmine liigutus lõpetada.

GABA rahustav toime osaleb muuhulgas visuaalse korteksi aktiivsuse summutamises ja eri kehapooltelt tulnud signaalide tugevamaks eristamiseks. Kuulmerada on üks koht, kus GABA osaleb eri kõrvadest tulnud signaalide eristamises summutades hetkel vähem kuulnud kõrva signaale. Inimese mõõtu olendil kulub samast kohast pärit helil kaugemasse kõrva levikuks kuni ~1 ms kauem ja GABA toime võib olla põhjuseks, miks heli ilmsemalt ühe kõrva suunas kõlab kuigi pole välistatud, et kuulmerajas olev glutamaat saaks ise ühe kõrva signaale intentsiivsemalt edasi vahendada. 

GABA retseptoreid aktiveerivad bensodiasepiinid (üldvalem ülal) sisaldavad vähemalt 3 rõngast ja toimivad kuni kümneid tunde.

Sirge struktuuriga on ka keha toodetud kannabinoid anandamiid.

Rõngastruktuuriga neurotransmitterid


Üldiselt osalevad rõngaga neurotransmitterid aju üldise aktiivsuse ja aeglasemalt muutuvate tujude reguleerimises. Sellised ained on näiteks serotoniin, dopamiin, endorfiinid, enkefaliinid ja stressihormoonid.

Näide dopamiinist, noradrenaliinist ja adrenaliinist.

Kortisool ja teised sellelähedased ained sisaldavad mitmeid tihedalt koos asuvaid rõngaid. Ehmatusreaktsioonide puhul võib südame tööd täiendavalt pikendada nende stressihromoonide vabanemine neerude pealt verre ning nende verest välja kogumine võtab pikalt aega sõltumata sellest kui kaua see retseptoris püsib.

Adenosiin blokeerib neuronite ja teiste keharakkude aktiivsust tekkides just siis kui energiamolekul otsa saab. Energiamolekul ATP on nagu adenosiini molekul kuid 3 lisanduvad fosfaatrühmaga. Fosfaatrühmade vabanemine annab valkudele energiat ning ATP on rakkudele stimulandiks kuid kui fosfaatgrupid küljest ära võetakse, siis hakkab allesjäänud molekul rakkude ainevahetust pidurdama sarnaselt mõne GABA retseptoriga. Pikaajaline adenosiini retseptori küljes püsimine võib aidata rakul energiapuudust üle elada energiavajaduse vähendamisega. Selline retseptor kaotaks tõenäoliselt kasulikkust raku elus hoidmisel kui see vajaks mitu korda sekundis adenosiiniga uuesti liitumist.

Fentanüülid toimivad morfiinist kuni sadu kordi väiksema doosiga ning struktuuris paistab võimalusi fentanüüli molekulist kinni hoidmiseks. Kõigis ülal nähtavates on sirgeid kohti millest piisavalt tihedalt kinni hoides ei tohiks molekul kuhugi libiseda, sest mõlemas otsas on suurema diameetriga rõngas.

Pilte Brainmaps.org lehelt

Mujalt pärit pilt ajusuuruste võrdluseks. Kõik valitud pildid peale ühe on reesusahvi (Macaca mulatta) ajust, mis on neurobioloogias üks tavalisem primaat, kellega kirurgiat vajavaid uuringuid tehakse.

Brainmaps.org laseb vaadata osade liikide ajuviilude fotosid mille detailsus on piisav, et saaks suurendada üksikrakkude nägemiseni. Ühe otstarbena peaks see vähendama vajadust katseloomade tapmise järele anatoomia õppimise pärast. Inimese ajuviilude fotosid on seal vähe  ning enamasti värvimata (kokku on seal 6 pilti inimese värvitud ajuviiludest). Kui ajuviil on värvimata, siis on seal raskem rakkusid eristada.

Taalamuse külgmine ja alumine osa paistavad käsna laadselt õõnsustega. Neid tühjemaid kohti näeb CO, kaaliumikanalite ja veidi ka müeliini värvimise järel. Veresoontest jäänud auke näeb peaaegu igas aju osas.

(Nagu alati saab pilte täissuuruses näha kui need avada uues aknas)

Näide värvimata taalamusest ja ajukoorest. Üksikrakud on nõrgalt eristatavad.

Värvimisel on nimetatud mis aine või valk on värvitud.  
Weil värvimisel on valge massi müeliin tumedaks värvitud.
CO (tsütokroom oksidaas) värvimisel on tumedamalt värvunud kiiremini energiat kulutavad piirkonnad (tsütokroom oksidaasi leidub igas hapnikku hingavas keharakus).
Laengust sõltuvate kaaliumikanalite värvimisel näeb neuroni eri osasid kuigi neid leidub veel teistes keharakkudes.
Nissl värvimisega värvuvad rakukehad ja rakutuumad tumedaks (gliaalrakud ja neuronid läbisegi).
SMI-32 värvib ära aksonites asuva neurofilament H (esineb ainult neuronites), mis osaleb aksonite diameetri suurendamises sama laenguga abil üksteisest eemale tõukudes. Tavaliselt suureneb aksoni diameeter suurema neurofilament H (NF-H) kontsentratsiooniga kuigi vähemalt 2 gruppi neurofilamente on veel, mille proportsioonist sõltub kas NF-H suurendab diameetrit või mitte kuigi neid teisi neurofilamendi valke ei paistnud värvitult.

Näide rakukehade värvimisest. Tumedamalt on näha tihedamalt rakke sisaldavad kohad kuid ühenduste suunad on tavaliselt raskesti eristatavad. Selle värvimisega paistab ka valges massis palju rakukehasid kuigi peaaegu ükski neist pole neuron vaid gliaalrakk.

Näiteid valge massi värvimisel nähtavast.

Kaaliumikanalite värvimisel paistab taalamuse käsnalaadne sisestruktuur kuid ajukoore kihid jäävad raskesti eristatavaks.

CO värvimisel on nähtu sarnane kaaliumikanalite värvimise järgselt nähtavaga. Taalamus on käsnalaadne ja basaalganglia rakud on ligikaudu ühel sirgel.

Neurofilament H

NF-H puhul tähistab H suurt massi. Väikse ja keskmise massiga neurofilamendid on vastavalt NF-L ja NF-M.
Võimalik, et teadvus sõltub aksonite paksusest kuna paksem akson vahendab kiiremini signaale ja suurema ruumalaga aksonisse peaks rohkem laenguga osakesi voolama närviimpulsi käigus, mis suurendaks rakus toimuvad elektrilist aktiivsust.

NF-H värvimine on nendest saadaolevatest värvitud piltidest ainsad, kus näeb selgelt rakustruktuuri. Ajukoorel teeb see nähtavaks neuronite väga stereotüüpse paigutuse milles paistab 2 eristatavat rakukihti. Need kihid on sarnased näiteks singulaatkorteks (esimene pilt) ja hippokampuse läheduses oleval ajukoorel. Kohati lähevad need kihid paksemaks ja tihedamaks aga selgemad kõrvalekalded nendest kahest suurest kihist toimuvad ajukoore äärealadel või teiste ajutuumade lähedal. 

Nägemisnärvi signaale vahendav lateraalne genikulaattuum (LGd) asub pulvinari alaosa (Plil) kõrval. Kui LG rakud olid peaaegu ülekattuvalt tihedalt koos, siis Plil sees on näha üksikud suured neuronid, mis asuvad ühtlaselt hajusalt laiali. 

Keskaju ja taalamuse alune lähiümbrus. See rajoon osaleb palju emotsioonide ja kehalise aktiivsuse tekitamises. Subtalaamse tuuma (Sb) stimulatsioon võib ajada naerma. Selle all paistab dopamiiniallikas substantia nigra, milles on hästi värvuvad dopamiinirakud oma paksude kimpudega.

Teistel piltidel võib taalamuse all näha ligikaudu ühtlast tumedaks värvunud sõrestikku mõne suure peaaegu mustaks värvunud rakuga. Ülapildi vasakus servas paistev rakukogum võib-olla keskaju PAG (nimetust polnud juures aga asub taalamuse all). Selles piirkonnas paistab samuti käsna laadne sõrestik.

Hippokampus

Hippokampuse juures olev ajukoore osa on entorhinaane korteks (pildil EN). Selle pealmised kihid toovad sisendsignaale hippokampusele. Edasi liiguvad need DG rakkudele ja sealt edasi läbi CA3 ja CA1 subciulum'i (SB), mis on üks selgemalt värvuvate rakkudega hippokampuse väljundsignaalide saaja. Seal edasi võivad signaalid minna uuele ringile läbi hippokampuse või entorinaalsesse korteksisse. Osad signaalid väljuvad hippokampusest forniksi kaudu mammillaarkehadele ja septaaltuumadele. Hippokampuse juures on tähistatud fimbria (FI), milles on forniksi moodustavad aksonid.

Kannabinoidi retseptorite võrdlus

Otsingud tegin NCBI's valkude otsimise järel BLAST võrdlusega kasutades ainult inimeste valgujärjestusi. Otsisin kõiki kannabinoidi retseptoreid mida teadsin (GPR55, CB1 ja CB2).
Sarnasusi tuli paljude tõsiselt kõlavate retseptoritega nagu hüübimise reguleerijad ja immuunsüsteemi kemokiinide retseptorid kuigi praktikas pole paistnud väga tõsist mõju neile retseptoritele. Bioloogias sarnanevad poolsuvalised retseptorid paljude teiste valkudega ja kui mingi aine mõjub mitmel viisil, siis see kinnitub mitme retseptori külge või on kehas selle retseptoriga mitu sarnase ehitusega retseptorit, mis vahendavad aine erinevaid toimeid (seda valkude sarnanemise varianti olen näinud iga kuulsama neurotransmitteri retseptori võrdlusel). 
Tulemuste piiratuse tõttu nägin alates 25% identsusega tulemusi. Otsingu tulemused kattusid enamasti eri retseptoritel.
CB1 ja CB2 sarnanesid stressihormoonide ja adenosiini retseptoritega. GPR55 juures paistis teadvusele olulisena sarnasus morfiini mu-opioidi retseptoriga. Sarnasus mu-opiodi retseptoritega võib selgitada mitmeid kanepi tarbimisega kaasnenud sümptomeid (suu ja limaskestade kuivus, silmade kuivus, higistamise vähenemine, kehatemperatuuri langemine, valu nõrgenemine, tuju tõus, ajutine kõhukinnisus ja iivelduse vähenemine) ning samuti võõrutusnähtuseid (higistamine, rahutus, limaskestade hüperaktiivsus, unetus, pahurus ning pikaajalise intentsiivse tarbimise järel kõhulahtisus, iiveldus ja oksendamine), mis samuti sarnanevad morfiini omadega.

THC seondub kõigi 3 retseptoriga ligikaudu ühtlaselt tugevalt (GPR55 ja CB1 umbes sama hästi ning CB2 aktiivsust suurendab see 50% ~20 korda väiksema doosiga kui teisi kahte).

BLAST otsing (inimese GPR55 võrdlus teiste inimeste valkudega). Suurem kattuvus oli vereliistakuid aktiveeriva faktoriga (26%), hüübimist tekitava trombiini laadse retseptoriga (26%), valgelible CXCR4 ja CCR4 (26%) (CXCR4 ja CCR4 on HIV'i sisenemiseks vajalikud 2 kaasretseptorit), vaba rasvhappe retseptor 3'ga (27%), LPA (Lysophosphatidic acid) retseptoriga 31% (rakkude pooldumist stimuleeriv retseptor), bradükiniin B1 retseptoriga 28% (bradükiniin laiendab veresooni ja langetab vererõhku ning B1 teeb seda põhiliselt verekaotuse ajal) ja mu-opioidi retseptor (25%).

Inimese CB1 võrreldes inimeste valkudega. 31% kattuvus veresoone sisepinna rakke kleepiva S1PR1 (sphingosine-1-phosphate receptor 1) retseptoriga.
29% alfa-adrenaliini, 28% adenosiini, ACTH ja melanokortiini (kõik peale adenosiini on stressihormoonid) retseptoritega.
28% kattuvus rakkude pooldumist stimuleeriva LPA retseptoriga.
27% serotoniin-4 (5-HT 4) retseptoriga.


Inimese CB2 BLAST otsinguga saadud sarnasused. 45% kattuvus on CB1 retseptoriga. Veresoonte sisepinna rakkude teket ja aktiveerumisel neid kokku kleepiva S1PR1 retseptoriga (sphingosine-1-phosphate receptor 1) on kattuvus ~28%. 28% kattuvus GPR55 juures mainitud LPA retseptoriga. Adenosiini ja alfa- (ning beeta) adrenaliini retseptoriga ~24-27%. Stressihormooni melanokortiini retseptoritega on sarnasus ~26%.

Agonistide võrdlus. Kontsentratsioon EC50 suurendab retseptori aktiivsust tasemeni, mis on 50% retseptori maksimumist. Emax (%) näitab mitu % suurenes uuringus retseptori aktiivsus võrreldes algaktiivsusega. Ttavaliselt mõõdetakse retseptori aktiivsuse muutust kehavälistes rakkudes.  

Antagonistide võrdlus. Kontsentratsioon IC50 aeglustaks retseptori tööd 50%.

Kannabinoidide erinevuseid

THC (tetrahüdrokannabinool) struktuur on ülal.

Kannabinool on THC'st ~20 korda nõrgem CB1 ja CB2 agonist, mis erineb THC'st kahe lisanduva kaksiksideme võrra ühes süsinikrõngas.

Kannabigerool on legaalsetes põllukanepi sortides tavalisem kannabinoid, mis seondub nõrgalt CB1 ja CB2 retseptoritega, mõjub HT1 antagonistina ja aktiveerib tugevalt ainult alfa adrenaliiniretseptoreid. Adrenaliiniretseptorite aktiivsus võib jõuda pooleni maksimumist ~0,2 nanomolaarse kontsentratsiooniga. 

Tetrahüdrokannabivariin (lühendnimed on THCV ja THV).

THCV struktuur on peaaegu identne THC omaga ja ainsaks erinevuseks on 2 süsiniku võrra lühem rõngast väljaulatuv süsinikahel. THCV mõjub CB1 antagonistina või suure kogusega võib-olla agonistina ning CB2 agonistina. 

Kannabidiool (CBD) erineb THC'st ühes kohas, kus side ühe hapniku aatomiga on katkenud kuid sellest erinevusest piisab THC'ga võrreldes peaaegu vastupidise toime tekitamiseks.
CBD seondumine CB1 ja CB2 retseptoritega on ~5000 korda nõrgem kui THC'l. Kui THC on rohkem kannabinoidi CB retseptorite aktiveerija, siis CBD on rohkem CB retseptorite blokeerija või vastupidise toimega agonist (inverse agonist).
THC ja CBD on toime poolest lähedal üksteise vastandiks olemisele. THC on ärevust ja mälu nõrkust tekitav stimuleerivam aine. CBD on rahustav, mälu ja mõtlemist vähem mõjutav toime (osad nimetavad seda mittepsühhotroopseks kuigi esineb rahustav toime).

CBD osakaal on suurem väikestes indica sortides ja THC'd on suhteliselt rohkem suurtes sativa sortides. Teiste kannabinoidide puhul ei ole koostise ja taime välimuse vahel enamasti nii ilmseid erinevuseid. Kannabigerooli sisaldav põllukanep on sativa tüüpi kuid see toimeaine peaks peaaegu ainult stressi sümptomeid tekitama.

Ühe eraisiku koostatud kokkuvõttev tabel kannabinoidi toimetest. Niipalju kui teadsin paistis see õige kuigi ma ei tea kui õiged on toimed närvisüsteemist kõrvale jäävatele rakkudele.

CB1 retseptorite sünteetilised agonistid ja mitmed antagonistid (sealhulgas kannabidiool) takistavad dopamiini tagasi kogumist rakkude ümbert, mis peaks pikendama dopamiini mõju.

THC ja CBD on mõlemad valu vastu mõjuvad ained ning see toime võib olla nende kaltsiumikanaleid blokeeriva toime poolt vahendatud. Mõlemad ained inhibeerisid kaltsiumikanaleid poole võrra ~1 mikromolaarse kontsentratsiooniga (~300 mikrogrammi liitri kohta). THC suitsetamisel võib selle kontsentratsioon veres tõusta ~0,75 mikromolaarseni ning CBD suitsetamisel võib see ajus jõuda 3 mikromolaarse kontsentratsioonini. 

Kaltsiumi blokeeriv toime vähendas kaltsiumi voolu kümnete protsentide võrra esimese 10 sekundi sees ja sellega vähenes rakus elektrivoolu hulk. 

Täiskasvanud hiirtele toideti THC'd ja CBD'd, et hippokampuse neuronite juurdekasvu võrrelda. CBD ei häirinud õppimisvõimet ning see kiirendas neuronite juurdekasvu (värvitud uute rakkude hulk kahekordistus). THC häiris õppimisvõimet kuid ei mõjutanud oluliselt neuronite juurdekasvu. Juurdekasvus võisid osaleda CB1 retseptorid, mida leidub läbi hippokampuse. Samuti paistsid CB1 retseptorid olulised selleks, et neuronite juurdekasvu saaks veidi kiirendada mitmekülgsema elukeskkonnaga. CB1 puudumisel kiirenes neuronite tüvirakkude paljunemine kuid aeglustus nende muutumine neuroniteks. 

Kui katsealustele anti suure THC või CBD sisaldusega kanepit, siis suure CBD sisaldusega (kuni ~5%) sortide tarbijad kirjeldasid elamust vähem meeldivalt ning neil oli vähem söögiisu võrreldes suure THC sisaldusega (~6-17%) sordi tarbijatega. CBD/THC osakaalud erinesid ~35 korda (CBD mass oli 1-35% THC massist). Sordid olid igal katsealusel endal omal valikul kaasa võetud. THC kontsentratsioon süljes oli mõlemal grupil umbes veerandi võrra erinev (21 ja 15 ng/L) aga CBD kontsentratsioonid erinesid ~20 korda (0,14 ja 2,48 ng/L). Ühe suurema erinevusena kulus 3,5 grammi suitsetamiseks 11 päeva kui tegu oli suure THC sisaldusega ning kui oli suurem CBD sisaldus, siis kulus keskmiselt 25 päeva selle doosi suitsetamiseks. Suurema CBD sisaldusega sordi tarbijad kaldusid rohkem alkoholi tarbima.

THC ja CBD omavad fMRI järgi üksteisega vastupidist toimet muuhulgas mälule ja emotsioonide nägemisel. Ajus paistis neil kahel vastupidine toime hippokampusele, amügdalale, striaatumile, väikeajule ja ajukoore eri osade (kuklasagarast otsmikusagarani) aktiivsusele võrreldes kainetega. THC võib tekitada psühhoosi laadseid sümptomeid (sealhulgas ärevus ning keskendumisraskused) ning CBD sarnaneb rohkem antipsühhootikumiga. 

THC põhjustas tähelepanu- ja mälukatsetes enamasti platseeboga võrreldes väiksemat aktiveerumist ja CBD'ga leiti enamasti suuremat aktiveerumist kui platseeboga.

Näited erinevate kannabinoidide kinnitumise tugevusest kannabinoidiretseptoritega. GPR55 on üks uuemaid kannabinoidi retseptoreid, mis leiti 1999. aastal (~10 aastat pärast CB1 avastamist).
EC50 on kontsentratsioon, mis tekitab tekitaks retseptori aktiivsuse, mis oleks 50% retseptori maksimaalsest aktiivsusest. Emax(%) näitab mitu % kasvas aktiivsus maksimaalselt võrreldes algolekuga. THC seondus GPR55, CB1 ja CB2 retseptoritega peaaegu ühtlaselt hästi ning CBD oli nende antagonist või THC'st vähemalt 5000 korda suurema doosiga THC'ga sama effekti andev.

Kannabinoidi antagonistide võrdlus. IC50 on inhibiitori doos, mis aeglustab reaktsiooni 50%. CBD on CB1 ja CB2 jaoks nõrk seonduja ja aktiveerija kuid CBD suudab GPR55 retseptoreid suhteliselt hästi blokeerida (IC50=445 nM). CBD kontsentratsioon võib ajus olla 3 mikromolaarne ja sellest piisaks ~6 kordselt retseptori töö poole aeglasemaks tegemiseks.

Rahustava, uniseks tegeva ja immuunsüsteemi inhibeeriva adenosiini tagasivõtule mõjuvad THC ja CBD suhteliselt sarnase kontsentratsiooniga pidurdavalt, mis peaks adenosiini toimet pikendama. 

CDB paistab serotoniini 5HT1 retseptoreid aktiveerivalt ning vähemal määral 5HT2 aktiveerija. THC'l ei paistnud seondumist vähemalt 5HT1 külge.

Inimeste peal võrreldi THC ja CBD mõju unele. 15 mg THC suukaudselt ei mõjutanud und ajulaineid arvestades kuigi järgmisel hommikul (8:30) olid nad suhteliselt unisemad ning nõrgema mäluga. CBD ja THC koos andmisel vähenes sügava une osakaal ning suurema kogusega oldi rohkem ärkvel. Magamisel paistis THC'l rohkem und tekitav toime ning CBD'l und segav toime.

Tabel kontsentratsioonidest, mis kulus CB agonistide eemalduseks nendest retseptoritest ja poolte retseptorite täitmiseks lisatud kannabinoidiga.Ki on kontsentratsioon kus pool ainest on vaba ja teine pool on mingi retseptori või valgu küljes.
CB2 retseptorid asuvad rohkem immuunsüsteemi rakkudel ja CBD suudab vähendada valgeliblede liikumist põletikulisse kohta. THCV on isu ja kehakaalu vähendav. Kehakaalu langust võib kiirendab THCV rohkem füüsilise aktiivsuse lisamisega kui söödu hulga vähendamisega. Vähemalt väikeajus suurendab THCV (sarnaselt teiste CB1 antagonistidega) GABA vabanemist erinevalt THC'st, mis takistab GABA vabanemist. GABA vabanemist suurendava toime tõttu mõjub THCV sarnaselt CBD'ga epilepsia vastaselt.

Kannabinoidid luudele. Närvisüsteemist väljaspool asuvad koed sisaldavad põhiliselt CB2 tüüpi retseptoreid. Luid moodustavad rakud sisaldavad CB2 retseptoreid ja toodavad kannabinoide. CB2 puuduses hiirtel paistab kiirem vanadusega kaasnev luude hõrenemine koos luude keskel oleva hõredama materjali vähenemisega. CB2 agonistidel paistab luid moodustavatele rakkudele stimuleeriva toimega ja need ained vähendavad munasarja eemaldusele kaasnevat luude hõrenemist (muidu väheneks keskel oleva käsnja luu osa ~40% aga CB2 agonistiga vähenes see veerandi võrra). Luudes on eraldi luid moodustavad rakud (osteoblasts) ja luid lagundavad rakud (osteoclasts). CB2 agonistid suurendavad osteoblastide paljunemist ja aktiivsust ning inhibeerivad osteoklastide aktiivsust ja paljunemist.
Aju ise kontrollib luude kasvu mingil määral leptiini ja neuropeptiid Y vahendusel, mis vabanevad hüpotaalamusest. Leptiin on isu vähendaja (seda mittetootvad loomad on ülekaalulised), mille süstimine ajusse vähendab luude massi. Kuna kastreerimine tekitab luude hõrenemist mida saab vältida ülekaalulisusega, siis võib leptiin osaleda luustiku säilitamises. Neuropeptiid Y tekitab isu ning see vähendab samuti luude massi. Selle retseptori eemaldusel kahekordistus luude keskel olev hõredama osa ruumala. Luid moodustavates rakkudes ei paista retseptoreid leptiini ja neuropeptiid Y jaoks kuid mõlemad reguleerivad ajus kannabinoidide vabanemist.
Erinevused luude välises kõvas osas (cortical bone) olid väga väikesed või ei paistnud olulised.

Kuna kannabinoidid suudavad immuunsüsteemi alla suruda, siis kasutatakse neid vahel põletiku vastu. Kui CB1 retseptorid esinevad rohkem närvisüsteemis, siis CB2 retseptorid on rohkem immuunsüsteemi rakkudel kuigi on erandeid ja CB2 võib leiduda ajus ning silma võrkkestas. CB2 aktiveerimine agonistidega nõrgestab immuunsüsteemi põhiliselt rakkude enesetapu esile kutsumisega ja valgeliblesid aktiveerivate ja suunavate ainete väiksema tootmisega.
THC stimuleeris väikse kontsentratsiooniga söötmel elavaid inimese T rakke kuid suurema THC kogusega vähenesid T rakkude reaktsioonid bakterite pinnal esinevate LPS suhtes ja T rakke paljunema panevate ainete suhtes. THC võib kiirendada B rakkude täpsustamata ulatuses paljunemist (läbipõetud nakkuste vastu antikehasid tootvad rakud) ning vähendada B rakkude reaktsioone LPS suhtes.
Keha poolt toodetud kannabinoid anandamiid aeglustas T ja B rakkude paljunemist ning tekitas madalas koguses rakkude enesetappu (apoptoosi).
Apoptoosi inhibeerivate ainete andmisel enne THC'd vähenes apoptoosi hulk. CB2 antagonistid blokeerisid THC tekitatud apoptoosi aga see toime puudus CB1 antagonistidel.
Hiire põrnas olevad valgelibled näitasid veidi apoptoosi tunnuseid 10 mikromolaarse THC kontsentratsiooniga. 20 mikromolaarse kontsentratsiooniga paistis ilmsem apoptoos ja nekroos.
Inimuuringute puhul ei paista kanepil selget mõju B rakkudele, mis sisaldavad kõige tihedamalt CB2 retseptoreid. Vahel leitakse mõne antikeha väiksemat või suuremat tootmist ning vahel ei paista erinevusi. B rakkude hulk (kaudselt vereprooviga mõõdetult) paistab osades uuringutes tavaline ja teistes veidi väiksem. Katsealused suitsetasid kanepit 64 päeva järjest. Alguses langesid neil osad mõõdetud verenäitajad poole võrra (sealhulgas T rakud) võrreldes kainetega kuid uuringu lõpuks normaliseerusid suitsetajate veres olevad antikehad ja rakkude arvud. 
Kui THC kontsentratsioon on alla 1 mikromolaarse, siis suurendas see inimese kurgumandlite B rakkude paljunemist kuid üle 1 mikromolaarsed (kuni 100) kontsentratsioonid inhibeerisid rakkude paljunemist. 
Kuna CB2 agonism tekitas immuunsüsteemi rakkude apoptoosi, siis testiti seda inimese immuunsüsteemi kasvajate nagu lümfoomi ja leukeemia vastu. Neil rakkudel paistis tundlikkus THC apoptoosi tekitava toime suhtes kuid mitte valikuliselt CB1 agonistide suhtes. Kasvaja ravi ise ei paista selle lähenemisega kergesti saavutatav, sest kui hiirtele siirdati lümfoomi rakud ning neile anti 3-5 mg THC'd keha kg kohta, siis ainult 25% jäid ellu uuringu lõpuks. Katseloomad said oma doosi 14 päeva järjest iga päev.

Nende ellujäämus läbi päevade. Musta ringi grupp (mõlemas grupis 8 isendit) oli kontrollgrupp.
Kui kasvajatel ei esine CB2, siis ei ole THC neile nii ohtlik. Rinnakasvaja pinnal on nullilähedaselt CB1 ja CB2 ning need talusid THC'd. Pigem paistis THC'l rinnavähki kiirendav toime, sest rinnavähiga hiirtel kiirenes kasvaja kasv ja levik inhibeeritud immuunsüsteemi tõttu. 
Immuunsüsteemi nõrgestavamõju tõttu võib CB2 agonistidest kasu olla soovimatute põletike vastu nagu liigesepõletik, septiline shokk, lupus ja multiple sclerosis.

19. aprill 2012 lisa

MS= Multiple sclerosis

Võrreldes MS patsientide mälu/tähelepanu, kes tarbisid kanepit ja neid kes ei tarbinud olid kanepi tarbijatel igas testis nõrgemad tulemused vaimses võimekuses. Võimekust hinnanud punktid erinesid sõltuvalt alatestist tavaliselt ~5-50%. Kanepi kasutajad tunnistasid ärevuse ja depressiooni esinemist 2% vähem kui mittetarbijad.

Kanepit on kasutatud osade MS sümptomite leevenduseks. Põhiliselt valude ja lihaspinge vastu. Autorid uurisid mõtet, et äkki saab kannabinoidide immuunsüsteemi nõrgestava toimega MS kulgu aeglustada. Kuna MS tekib immuunsüsteemi mittevajalikust aktiivsusest (müeliinirakkude ründamisest), siis kannabinoidide immuunsüsteemi nõrgestav toime võib sellel viisil potentsiaalselt patsiendi seisundit parandada. CB1 ja CB2 retseptorid mõlemad suudavad immuunsüsteemi inhibeerida. CB1 retseptorid kaudsemalt ajuhormoonidega, mis immuunsüsteemi nõrgestavad ja CB2 otsesemalt valgeliblede pinnal nende aktiivsuse reguleerimisega.
Sünteetiliste kannabinoididega on immuunsüsteemi katseliselt piisavalt nõrgestatud, et võib-olla MS halvenemist aeglustada kuid see ei paista selleks vajalikku doosi arvestades kanepiga realistlik lahendus.

Ajus inhibeerib CB1 immuunsüsteemi hüpotaalamusest suguhormoonide ja stressihormoonide vabastamisega.
Inimeste poolt tarbitud kanepi kogused on liiga väiksed, et tekitada ilmset immuunsüsteemi puudulikkust ning seetõttu ei paista see tugeva põletikuvastase ainena.