COMT adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini ja östrogeeni lagundajana

COMT (catechol-O-methyl transferase) inhibeerib rakust väljunud ja toimet avaldava adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini ja östrogeeni lisades nende -OH gruppidele metüülgrupi, mis blokeerib nende ainete mõju. COMT valgud asuvad rakkude ümber ja lagundavad rakust vabanenud sihtmärkmolekule nii, et neurotransmitterid kaotavad toime isegi kui need ei koguta rakku tagasi.

COMT toodang suureneb nakkuste ajal või kui on tarbitud palju etanooli, valuvaigisteid või rahusteid Toll 4 retseptori tõttu. Sellistes olukordades on suurem väsimus ja motivatsiooni puudus.

Lastele vist arusaadav, et ~25% nende klassikaaslastest on sündinud introvertsemate muretsejate ja kergesti ärevusse sattujatena ning teine ~25% on nende kõrval tuimemana paistvad riskiotsijad. Kummalgi COMT variandil ei paista suurt mõju ellujäämisele ja paljunemisele arvestades kui ühtlaselt see mutatsioon on levinud.

Igapäevaelus võiks olla oluline teada juba noorest east, et ~25% inimkonnast läbi kõigi rasside sisaldavat COMT mutatsiooni (158Met), mis teeb selle töö ~4 korda aeglasemaks kui neil, kelle COMT töötab kiiresti (158Val/Val), kes moodustavad samuti 25% inimkonnast. 158 tähistab 158. aminohapet COMT valgus ning on ka üks teine COMT Met/Val variatsioon 108. aminohappe kohas, kuid see ei paista teadaolevalt väga mõjuka mutatsioonina kuna otsisin COMT Met Val numbrit täpsustamata ja leitud uuringud olid 158. positsiooni kohta. Koondnimetus selle koha variatsioonidele on Val158Met. Val on aminohape valiin ning Met aminohape metioniin. Aminohappe vahetust põhjustas DNA G vahetumine A'ga, mis muutis 158. aminohappe valiini asemel metioniiniks. Iga rakk sisaldab 2 COMT alleeli/versiooni (1 mõlemalt vanemalt) ning ilmsem COMT variandi toime on neil, kes pärandasid ühte sorti COMT nagu näiteks Val/Val, keda võrreldi uuringutes tihti julgete sõdalastega (sealhulgas vägivallatsemise ja huligaanitsemise riski suurenemine) ning Met/Met alleelidega indiviidid on sündinud muretsejad ja rahutud kuna neil langeb vabanenud adrenaliin palju aeglasemalt kuid teisest küljest on Met/Met isikud kainelt suhteliselt järjepidevamad ning püsiva keskendumisega. Amfetamiin võis aidata Val/Val grupi keskendumist kuid Met/Met isikutel on dopamiini ning adrenaliini hulk suhteliselt kõrgem ja nende jaoks on amfetamiin pigem mõtlemist häiriv. Ülejäänud 50% inimkonnast said vanematelt mõlemad variandid (Val/Met) ning nende rakud toodavad mõlemat varianti, mis annab kokkuvõttes Val/Val ja Met/Met vahepealse toime.Val/Val ja Met/Met võivad mõlemad olla suurema tõenäosusega sõltuvusainete kasutajad kui Val/Met indiviidid.

Elavhõbe on muuhulgas toksiline sellega, et see rikub metioniini ja teisi väävleid sisaldavaid gruppe ja võib rikkuda COMT toime. Met/Met indiviididel on lisanduv metioniin ja neil paistab rohkem tundlikkust elavhõbeda suhtes (rohkem peavalu, ärevus, mõtlemishäireid, vähesel määral raskuseid lihaste kontrollimises ja täpsustamata nahaprobleemid), mida hambaarstid kasutavad ja millega nad ka ise kokku puutuvad piisavalt, et elavhõbeda  hulk uriinis oluliselt suureneks.

Psühhooside esile kutsujad on neis gruppides erinevad. Met/Met indiviidide jaoks on stress psühhoose tekitav kuid nad paistavad immuunsed kanepipsühhosi suhtes (skisofreeniadiagnoosid on samas suhteliselt tavalised nende jaoks). Samas Val/Val isikutel suurendab kanepi tarbimine psühhoosidiagnoosi riski ~10 korda ning Val/Met jaoks suurendab kanepi tarbimine psühhoosi tõenäosust ~2-3 korda.

Kanep tekitas hallutsisatsioone Val alleliga isikutes kuid mitte Met/Met kandjates.

 COMT variantide toime on soost sõltuvad. Näiteks naiste puhul paistis Val variant riskikäitumist lisavana. Meestel kaldub Val/Val põhjustama negatiivseid emotsioone kuid naistele mõjus see kombinatsioon vastupidi. Uuringus 174 Vene meessoost noorukist seaduserikkujaga oli Val variandiga isikutel kalduvus antisotsiaalsele käitumisele ja avalikku korra rikkumisele meeste hulgas kuid mitte eriti naiste hulgas ning Met variandiga meestel oli kalduvus tähelepanu puudusega hüperaktiivsusele kuid Met variandiga naiste hulgas ei leitud seda seost.


Võime meeldivalt tunda kasvab iga Met alleeliga ning ühe uuringu järgi on Val/Val isikute jaoks "väga meeldiv" umbes sama mida Met/Met indiviidid tundsid "kergelt meeldiva" sündmuse korral.

Stress tekitab psühhoose kõige tõenäolisemalt Met/Met kandjates.

Val/Val kandjate hulgas paistis pikaajalisel tasu ootamisel kõige vähem kannatlikkust kui katsealustele anti valik A) väiksem tasu sama päev või kuni 14 päeva pärast või B) väiksest tasust 0.5-75% suurem tasu 2-4 nädalase ootamise järel. Rohkem kannatamatud Val kandjad omasid vähem aktiivsust vasakus prefrontaalses korteksis, mis paistis uurijatele ainsa ajuosana selles erinevuses kannatlikkuses. COMT reguleeritud dopamiini hulk mõjutab põhiliselt prefrontaalselt korteksi.

Val/Val kandjad omasid vähem halli massi ajukoores ja ventraalses tegmentaalses alas. Met kandjad olid suurema ventraalse tegmentaalse alaga.

COMT lagundab östrogeeni ja madalama COMT aktiivsusega on suurem preeklampsia risk, mis suurendaks vererõhku ja võib viia epilepsiani. COMT kaotusega mutatsioonid põhjustavad hiirtes preeklampsia laadseid sümptomeid.

Uuringus Wall street'i kauplejatega paistis Val paindliku mõtlemisega aitavana ning Met aitas keskendumisega üksikule asjale ning teeb kauplejad, ettevaatlikumaks kaotuste suhtes ja vähendab impulsiivsust. Kui Val/Val töötajad olid selles äris keskmiselt 6 aastat olnud, siis Met/Met kandjad olid ~10 aastat töödanud. Met/Met kandjad nägid maailma tõenäolisemalt "survival of fittest" suhtumisega.

Eurooplaste hulgas on Met alleeli seostatud parema töömäluga ja suurema hippokampusega kuid Hiinlaste hulgas paistis Val alleelil see toime.

Met allelid võivad soodustada bipolaarse käitumise riski Hiinlaste hulgas.

Reaktsiooniajad paistavad samad Val ja Met vahel.

Met/Met kandjad jõid küsitluses 896 Soome mehega ~27% rohkem etanooli nädalas kui teised grupid. 

Uuringus 70 aastaste mittedementsete vanuritega Val/Met indiviididel suhteliselt parim kõnnak ja naissoost Met/Met olid parima tähelepanuga. Amfetamiinid aitasid mõningate keskendumist vajavate ülesannetega kui tarbija oli Val/Val kuid amfetamiinid halvendasid tulemusi Met/Met grupis.

COMT mõjutab Parkinsoni tõve algusaega vähe, kui üldse. ~16 000 isikut oli uuringus ning Met/Met said Parkinsoni tõve keskmiselt 1,9 aastat vanemalt kui Val/Val kandjad kuid naiste puhul oli see erinevus 0,2 aastat. Östrogeen inhibeerib COMT toodangut, mis võib vähendada COMT variandi mõju naistes. Keskealistes meestes tõuseb COMT toodang.

Met kandjad on veidi (~10% punktide erinevus psühholoogilises testis) neurootilisemad ja vähem ekstrovertsed kuid see erinevus oli suurem naiste hulgas. Varajases nooruses kogetud stress ei paistnud nende omaduste puhul nii olulised kui COMT versioon.

Met/Met kandjad paistavad suhteliselt valutundlikkumad kui teised grupid. Met/Met kandjatele oli vähem mõju mu-opioidi retseptoritelt, mis võib olla põhjuseks suuremale valutundlikkusele.

Vähemalt ühe Val alleliga katsealused annetasid ~2 korda rohkem kui Met/Met kandjad uuringus 101 Saksa vabatahtlikuga, kellele anti ~5 eurot ning valik jätta see raha endale või annetada selle piires heategevusele, mida reklaamiti tüdruku pildiga ja väidetavalt tema tehtud käevõru näitamisega. Keskmiselt jätsid kõik grupid vähemalt pool rahast endale kuid vähemalt 1 Val alleeliga isikud annetasid kõik ~3 korda tõenäolisemalt kui Met/Met grupp. Katsealuste motivatsioone ei küsitud ja kahtlustan, et "muretsejate" Met/Met grupp võisid kahelda uuringu aususes, sest käitumist uurivad uuringud tavaliselt petavad katsealuseid teeseldes, et uuritakse midagi muud proovides sellega loomulikumat käitumist saada. 

Ameerika pärismaalaste uuringus oli alkoholi ja tubaka tarbijate hulgas tõenäolisemalt vähemalt 1 Val alleel võrreldes mittejoojate ning suitsetajatega.

Testosteroon suurendab COMT tootmistisaste rottide substantia nigra's ~10% võrra. Julgus ning agressiivsus suurenevad võib-olla suurema COMT tootmisega, mis annavad umbes sama efekti kui kiirema COMT versiooni omamine.

Met kandjad võivad olla stabiilsema töömäluga, kuid nad on võrreldes Val kandjatega halvemad tähelepanu ühelt asjalt teisele saamisega ning samuti olid nad suhteliselt halbade tulemustega emotsionaalselt intentsiivsete stiimulite saamisel. Met kandjate limbiline süsteem paistis uurijatele aktiivsem ning nad olid tõenäolisemalt ärevad. Met kandjad paistsid 2 korda suurema riskiga saada alkohoolikuks.

Met/Met kahekordistab kanepi kasutamise tõenäosust elu jooksul vähemalt skisofreenikute hulgas.

~25% mustanahalistest omavad Met/Met kombinatsiooni kuid mustanahaliste kokaiini tarbijate hulgas on see kombinatsioon 35%.

Kiire COMT ületootmine võib põhjustada raskusi äratundmises, mida sai leevendada amfetamiiniga.

COMT alleelid mõjutavad seksuaalkäitumises riskide võtmise tõenäosust. Uuringus valiti suhtes mitteolevaid mehi kellest osad valiti teadaolevate methamfetamiini tarbijate hulgast ja osad HIV positiivsete hulgast. Keskmiselt oli Val/Val kandjatel 4 partnerit eelneva 12 kuu jooksul, 3 partnerit Val/Met hulgas ja 2 partnerit aastas Met/Met grupis. Esimene seksuaalvahekord oli Val/Val jaoks keskmiselt 14 aastaselt, Val/Met grupis 16 aastaselt ja Met/Met grupis 17 aastaselt. Met/Met oli ~25% vähemtõenäoliselt anaalseksi saaja ja ~15% vähemtõenäoliselt anaalseksi andja. Uuringusse sattunud Val/Val hulgas oli 70% HIV positiivsed, 51% Val/Met grupis ja 49% Met/Met grupis. Methamfetamiini keskmine tarbimisaeg oli Val/Val grupis 13 aastat ja Met/Met grupis 8 aastat.

28.03.2014 täiendus

Pärast selle artikli avaldamist olen vaadanud inimesi natuke uue pilguga ja mõningaid korrapärasid olen märganud seoses sellega, et COMT põhjustab östrogeeni lagundamist. Val/val variandiga isikutes peaks see kiiremini lagunema ning vähem naiselikke omadusi põhjustama. Järele mõeldes peaks val/val isikud turvatöö stressi paremini taluma ning naisturvade puhul paistavad paljud kuidagi mehelikud. Samas laborites on mulle meelde jäänud ainult väga naiselikke (välimuselt nagu näiteks vähem lihaselised ja väiksem alalõug erinevalt eelmainitud turvatöötajatest), kes olid rohkem minu moodi (kergesti asjadest huvitatud, ärevad, näiliselt häbelikud ning energilised) ning kes kuuluvad tõenäoliselt met/met gruppi. Ise kahtlustan, et olen samuti met/met grupis mitte ainult käitumise tõttu kuid ka puusade ja punaste huulte ning enne puberteeti oli tavaline, et arstid küsid näo ja soengu pärast mis soost ma olen (kubeme piirkonnas pole mul midagi naiselikku). Kui met/met teeb naised väliselt naiselikumaks (naiselikkust välimuse osas on teaduslikult keeruline defineerida aga erinevus võib potentsiaalselt märgatav olla kui näha paljusid fotosid eri gruppide esindajatest), siis saab eeldada, et kui vanemad on julged val/val tüüpi isikud, siis nende pojad paistavad tõenäoliselt mehelikumad ja agressiivsemad kuid samuti nende tütred, mis võib mõnda häirida. Kui muretsejatest (minu vanemad võivad selles grupis olla) met/met isikud lapsi saavad, siis nende pojad võivad paista naiselikumad kuid õnneks ka nende tütred aga probleemina oldakse mõlemal juhul suhteliselt arad ning kergesti emotsionaalsed mida ei saa rääkimisega kaotada. Plusspoolena met/met isikutele aeglustab östrogeen naha vananemist erinevalt suurema lõuaga agressiivsetest, kelle nahk suhteliselt kiiresti vananeb.

TLR4, TNF ja teised immuunsüsteemi koostiosad tajude regulatsioonis

Paljud meeldivad ained tekitavad võõrutust, mille sümptomid on sarnased haigestumisega nagu näiteks uimasus, peavalu, allodüünia (tavaliselt mittevalusad sensoorsed elamused tekitavad valu), kergesti tekkivad külmavärinad ja higistamine, aktiivsed limasnäärmed, rõõmutus ning tõenäoline iiveldus või isu puudus. Seos nende vahel hakkas paistma kui juhuslikult Wikipedia TLR4 artikli leidsin, mis aitas neid seoseid selgitada osade ainete (opiaatide ja GABA agonistide) puhul.

Kokkuvõtlikult aktiveerivad etanool, opiaadid ja bakterite membraanides olevad LPS molekulid TLR4 retseptori, mis põhjustab immuunsüsteemi aktiveerivate signaalmolekulide vabanemist ja nende juurde sünteesi. TLR4 blokeerija naloksoon on samaaegselt opioidi retseptorite blokeerija. Üks neist on TNF, mis suudab neuronite pinnal glutamaadi AMPA retseptorite hulka 2 tunniga ~40 protsenti suurendada (24 tunniga suureneks see veel 10%) ning isiklikult unerohtude näitel tundub küll, et paari tunniga lähevad sensoorsed närvid väga ülitundlikuks. Liigutused on hüplikumad ja temperatuur on kas higistama ajavalt palav või värinaid tekitavalt külm aga mitte vahepealne (vahepealne oleks märja nahaga värisemine) ja isegi 0,5 mg xanax'it 1 korra suudab seda tuntavalt tekitada kuigi ka pregabaliin suudab sarnaseid probleeme üleöö tekitada ning sama käib tõenäoliselt etanooli kohta.
TNF mõjul suureneb lämmastioksiidi NO sünteesiva ensüümi iNOS hulk ning NO suudab veresooni laiendades tekitada peavalu või väiksemas skaalas punetust põletikulises kohas.

TNF aitab immuunsüsteemil mingil määral kasvajaid ning nakkuseid eemaldada kuid püsiv põletik ka selle mõjul võib kasvajaid tekitada, sest TNF aktiveerib geeniregulatsiooni reguleeriva tuumaretseptor NF-kB, mis takistab rakkude surma ja stimuleerib nende paljunemist. IL-1 on sarnaselt TNG'ga valu ja põletikku stimuleeriv.

LPS ülal pildil on baktereid kaitsev molekul mis eritub nende lagunemisel. LPS suudab stimuleerida immuunsüsteemi aktiveerides TLR4 kuid TLR4 aktiveerub ka küllastunud rasvhapete toimel. Üheks põhjuseks võib olla see, et LPS sisaldab küllastunud rasvhappeid, mis on joonisel mustalt näha. 

Palmitiinhape on kõige tavalisem küllastunud rasvhape taimedes ja loomades ning küllastunud rasvhapped suudavad stimuleerida immuunsüsteemi aktiveerivate ainete nagu TNF vabanemist kui TLR4 on normaalselt töötavad. Palmitiinhape kontsentratsioonil ~0,1 g liitris suutis TNF vabanemist ~20 korda suurendada, mis teeks 80 kg inimese jaoks ~8 grammi. Küllastumata rasvhapped suutsid nende vabanemist vähendada. Näiteks Omega-3 rasvhape DHA suutis TNF taset palmitiinhappe lisamisel muutumatult hoida kui DHA kontsentratsioon oli 0,03 g liitri kohta. TLR4 mutatsioonid suudavad vältida küllastunud rasvhapete tekitatud diabeeti kuid mitte küllastumata rasvhapete tekitatud diabeeti.

GPR120 on küllastumata rasvhapete retseptor, mida toodetakse hüpotaalamuses. Selle aktiveerumine blokeerib TLR4 ja iNOS aktiivsust vähendades TNF eritumist.

Küllastunud rasvhapped suudavad TLR4 vahendusel suurendada põletikku tekitava COX-2 tootmist. Ibuprofen ja aspiriin vähendavad põletikku COX valgu inhibeerimisega.

LPS suudab COX-2 ja NF-kB hulka vähemalt 6 korda suurendada kuid endokannabinoid 2-AG võib selle COX-2 lisandumise ära hoida.


Morfiin suudab aktiveerida TLR4 pannes gliiarakke immuunsüsteemi stimuleerivaid aineid eritama. Opiaadid vähendavad valu aktiveerides keskaju PAG rakke, mis inhibeerivad GABA osalusel selgroonärvi rakkude aktiivsust. Samas stimuleerivad opiaadid TNF vabanemist, mis stimuleerib samasid selgroonärvi rakkusid lisades kõige tundlikkust kuid vähemalt alguses pole TNF toime nii domineeriv. Võõrutusnähud algavad tavaliselt 24 tunniga ja mõõduvad tavaliselt 7-10 päevaga. Võõrutuse ajal suureneb PAG sees TNF vabanemine ja TNF süstimine PAG sisse võib tekitada võõrutusnähtuseid

Selgroonärvi vigastuse korral kaldub morfiin kahjustusi suurendama. Haava suurus on morfiini saanud loomadel ~20-25% suurem kui seda mittesaanutel ning ka suremus kaldub suurenema. Opiaadid vähendavad gliiarakkudel glutamaadi transporterite hulka, mis võimendab glutamaadi toimet pärast vabanemist. NMDA retseptorid on tavaliselt mingil määral blokeeritud magneesiumi ioonide poolt kui opioidi retseptorite aktiveerumine suurendab PKC (protein kinase C) aktiivsust, mis eemaldab selle blokeeriva magneesiumi tehes rakud tundlikumaks NMDA retseptorid glutamaadi toimele, mis võib sensoorset tundlikkuse üheks põhjuseks olla. 

IL-1 suudab morfiini valuvastast toimet vähendada ning IL-1 antagonistid suudavad morfiini valuvastast toimet võimendada. IL-1 antagonistid võivad morfiini võõrutusnähtuseid vähendada ning IL-1 deletsiooniga mutanhiirtel toimib morfiini kauem.  



Illustratsioon signaalirajast TLR4 ja tuumaretseptor (NF-kappaB) vahel. TNF ja IL-1 pole näidatud kuid need erituvad kui TLR4 aktiveerub.Osad selle signaaliahela esindajad on üksteisega vastupidise toimega. Näiteks mitteaktiivne NF-kB on seda inhibeeriva IkB küljes rakuvedelikus kuni see aktiveerub, vabaneb IkB küljest ning levib sarnaselt teiste tuumaretseptorite vähemalt kahest valgust koosnevana rakutuuma sisse, kinnitub DNA külge ja hakkab geeniekspressiooni reguleerima.

COMT (catechol-O-methyltransferase) lagundab adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini. Selle vähese aktiivsusega lagunevad need aeglasemalt, tekivad lihasvalud ja suureneb valutundlikkus. TNF pigem vähendab COMT tootmist. NF-kB aktiivsus võib suurendada COMT, iNOS ja COX-2 tootmist ning põletikuga suurenenud COMT toodang saab kiiremini lagundada energiat ja motivatsiooni andva adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini.

Etanool aktiveerib TLR4 vahendusel NF-kB. GABA A rikkuvad mutatsioonid vähendavad TLR4 tootmist ja kummagi retseptori kaotus vähendab rottidel suures koguses joomist. TLR4 antagonist naloksoon vähendab etanooliga tekkivaid uimasust ja liikumishäireid. TLR4 rikkuv mutatsioon vähendab etanooli võõrutuses rottidel ärevuse sümptomeid.

NF-kB osaleb sünapside moodustumises, mis võib olla üheks ühenduseks immuunsüsteemi ja mälu vahel. NF-kB geeni kaotus vähendab sünapside tihedust. Stimuleerivad neurotransmitetrid nagu glutamaat, östrogeen ja GABA A antagonistid stimuleerivad NF-kB aktiivsust.

NF-kappaB stimuleerib rakkude paljunemist ja blokeerib apoptoosi. Selle toodang on suurem kasvaja rakkudes. TNF ja IL-1 stimuleerivad kasvajaid kui põletik on krooniline. Nikotiin ja teised tubaka kantserogeenid stimuleerivad NF-kB aktiivsust. NF-kB saab kasvajaid aidata veresoonte kasvu stimuleerimisega, tekitades soonte kasvu stimuleerivaid ained nagu näiteks TNF. COX-1 ja COX-2 inhibiitor aspiriin saab NF-kB aktiivsust vähendada nagu ka kaltsiumikanali blokeerija nifedipiin. Autorid proovisid leida uuringuid sellest, kuidas NF-kB blokeerijad aitaks hästi kasvajate vastu kuid ei leidnud häid näiteid. Ühe riskina võib NF-kB blokeerimine immuunsüsteemi liigselt nõrgestada.

Kui NF-kB ei töödanud, siis suutis TNF rohkem apoptoosi tekitada ning ei olnud nii kantserogeenne.

Illustratsioon TNF toimest AMPA glutamaadi retseptorile (pildil GluA1). TNFR1 (TNF receptor 1) kustutamine vähendas AMPA kuid mitte NMDA retseptorite hulka ajukoores kuid TNFR2'l ei paistnud seda mõju. TNF seondub mõlema retseptoriga kuid kui TNFR1 stimuleerib apoptoosi ja AMPA neuroni pinnale kogunemist, siis TNFR2 ei mõjuta AMPA hulka pinnal ning vähendab apoptoosi. TNFR1 levitab raku sees olevaid AMPA retseptoreid pinnale ja põhjustab pinnal olevate GABA A retseptorite rakku kogumist (neurotransmitterid mõjuvad pinnal olevatele retseptoritele). Pildi B osas on pinnal olevad AMPA retseptorid värvitud enne ja pärast TNF lisamist. C osas on näha AMPA retseptorite tihedus pinnal kui neid hoiti 2 või 24 tundi TNF sees. Põhimuutus toimus esimese 2 tunniga tekitades ~40% tiheduse kasvu pinnal. D osas on geelil näidatud AMPA retseptorid nii raku pinnal kui sees mille hulk paistis ühtlane ning muutuvaks paistis põhiliselt pinnal olevate osakaal.

TNF võib enesetundes haigussümptomeid vagaalnärvi vahendusel tekitada. TNF võib kinnituda vagaalnärvi pinnal olevate rüanodiin kaltsiumikanali retseptoritega ning aktiveerida vagaalnärvi. Aktiivne vagaalnärv üldiselt vähendab siseorganite aktiivsust ning tekitab uimasust kuid aktiveerib limasnäärmeid. See võib ka iiveldust tekitada ning üks põhjus võib olla soolte lihaste vähene aktiivsus/kõhukinnisus, mis on haigestumisel tavaline ja autorite järgi põhjustab soolte vähene aktiivsus iiveldust. CB1 agonistid võivad haigustunnuseid vähendada rüanodiini retseptorite vähendamisega, mis toimub PKA (protein kinase A (valgu kinaas lisab valgule fosfaatgruppe)). TNF ennast toodetakse paljudes kudedes läbi keha sh. nahas, rasvkoes, südames, ülejäänud sidekoes ja gliiarakkudes.
 

Näited vagaalnärvi tundlikkusest ilma ja koos TNF toimega. Närvi stimuleeriti elektriliselt ja reaktsiooni mõõdeti fluorestsents valgusega, mis sõltus kaltsiumi rakku sisenemisest. TNF umbes kahekordistas aktiivsust, kannabinoid WIN2 vähendas aktiivsus, PKA antagonist H89 oli kergelt inhibeeriv ning WIN3 on WIN2 laadne struktuuriga kuid mitteaktiivne aine. WIN2 ja H89 mõlemad suutsid TNF toimet aktiivsusele tugevalt tagasi hoida.

Ülevaade osalevatest signaaliradadest. VGCC on laengust sõltuv kaltsiumikanal. Punased katkendlikud jooned tähendavad inhibeerivat toimet.  TNF põhjustab ajus ja selgroonärvis LTP laadset tundlikkuse kasvu rüanodiinretseptorite aktiveerimisega, mis suurendab neurotransmitterite vabanemist.

TNF põhjustab apoptoosi, mida saab vähendada melatoniiniga (võimalik näide sellest kuidas uni saab keha kaitsta). Melatoniin on lisaks kalmoduliini antagonist, mis osaleb mälestuste tekkes (võimalik põhjus miks mälu une ajal eriti ei tööta). Selles uuringus vältis melatoniin TNF, vesinikperoksiidi ja glutamaadi tekitatud apoptoosi eest.

Mitmed tritsüklilised ained nagu tritsüklilised antidepressandid seonduvad inhibeerijana LTR4 külge ja võimendavad morfiini valuvastast toimet kuid on suutelised ka üksi valu vähendama.

Paljud põletikku tekitavad ained nagu IL-1 ja TNF põhjustavad unisust ning põletikku vähendavad ained vähendavad unisust. Magamise puudusel suureneb üldiselt põletikku tekitavate ainete vabanemine. NF-kB on olemas igas tuumaga rakus ja selle hulk läbib 24 tunnist rütmi tekitades aktiveerudes unisust suurendades IL-1 ja TNF toodangut. TNF aktiveerib veresooni laiendava NO sünteesiva iNOS valgu ning iNOS inhibeerimine vähendab und. Ka iNOS aktiivsus läbib 24 tunnised tsükleid ja selle aktiivsus kasvab une ajaks kogunedes samuti pikaajalise unepuudusega. Ka isiklike kogemuste järgi tekib paari vähe magatud ööga haigeks jäämise tunne ning nahk muutub punakamaks nagu veresooned oleks laienenud.
TNF suurendab COX-2 aktiivsust ning COX-1 ja COX-2 inhibiitor paratsetamool vähendab und. Vagaalnärvi aktiveerumine sellelaadsete ainete mõjul võib unele kaasa aidata. TNF ise paistab kohalikult und tekitavalt. TNF süstimine ühe ajupoolkera sisse tekitas katseloomadel suhteliselt rohke msügavat und selles poolkeras kui REM unele polnud seda toimet. Potentsiaalselt võib TNF tekitada unelaadset tegevust kortikaalkolumni piires kui seda nii pisikese ala sisse süstiti.

Taustast lehe 4 aastaseks saamise puhul

Jätkan üleaastase traditsiooniga milles kirjeldan veidi "telgitaguseid" ning külastuste statistikat oma kõige rohkem vaadatud lehekülgede kohta. Muide mu inglise keelsed leheküljed füüsikast ja teadvusest jätkavad umbes sealt kus eesti keelsetega pooleli jäin.

Mingil põhjusel loetleb blogspot külastusi alates 2007. aastast kuigi tegin lehe 2009 suvel. Teiste lehekülgede puhul paistab samuti külastusi ajast enne lehe tegemist kuid vähem.  

Blogspot kaart näitab külastusi ainult 10 kõige rohkem külastusi teinud riigist. Nagu mu teiste lehekülgede puhul on ~90% külastustest Windows'it kasutavatest arvutitest.

Google analytics järgi on samas peaaegu igast riigist mingi aeg keegi vaadanud. Valgevene on pikalt olnud ainuke Euroopa riik millest vaatamisi ei tulnud kuid selle postituse avaldamise ajaks on sealt 4 vaatamist tulnud võrreldes 50-1100 külastusega teistest Euroopa riikidest. Hiinast on 3 vaatamist olnud. 3. külastus mida Hiinast nägin lühidalt pärast ühte seminari (2012) kus kohalolijad panid oma nime ja allkirja kohalolijate nimekirja. Üks hiinlasena paistev isik istus mu kõrvale ja sai minult selle paberi. Ta tegi üllatunud häält ja tõstis käsi kui paberit nägi, seejärel küsis mu pastakat mida ta mitu minutit hoidis. Kui ma teda uuesti vaatasin hoidis ta telefoni selle paberi kohal ja pastakat ei paistnud kusagil. Järgneva umbes poole nädala jooksul nägin 3. külastust Hiinast. Esimest külastust Kuubast (2 kokku seni) nägin 2013 alguses paar päeva pärast uudise lugemist kus mainiti, et Kuubalased saavad internetti vabamalt kasutada.

Teadvusehuvi ingliskeelne versioon "Sides of sentience" (või interestinmind.blogspot.com) sai samuti mõned külastused ~4 aastat enne kui ma selle lehe registreerisin. Hetkel (alates 6. juuni) on külastuste arv tavaliselt 0 päevas pärast www.sidesofsentience.com aadressi aegumist ning blogspot sisaldavale aadressile üle minemist. Samas kui ma midagi lisan sellele lehele, siis järgneva paari tunni jooksul paistab ~10-20 külastust tavaliselt USAst nagu ka täna kus pärast täiendust oli kiiresti 16 vaatamist USAst. Registreerimine on ~10 dollarit aastas ja esimese aasta sain näiliselt tasuta ning krediitkaardi puudus on hetkel ainuke takistus selle aadressi uuesti ostmiseks. See aasta olen võib-olla enamus avaldatud tekstidest kirjutanud selle lehe "about influence" artiklis (see kevad olen seda artiklit täiendanud keskmiselt võib-olla kord nädalas). See "about influence" sisu pole mulle teadaolevalt negatiivset kriitikat saanud kuigi sisu on tihti julgem kui siinne "mõjukuse" artikkel. 

See on ka leht mis saab Hiinast kõige rohkem varjamata külastusi bloggeri enda statistika järgi.

 Samas Google Analytics järgi pole Hiinast ühtegi külastust.

Nagu tavaliseks on kõige sagedamini loetavad artiklid enamasti sellised, mille sisu saab igapäevaelus praktiliselt kasutada.

Enamasti füüsika ja keemia alane Science varia leht paistab ka ainuke, kus Eesti päritolu külastused ei ole arvukuselt esikümnes. 

Üldiselt saab see mittepoliitiline "Science Varia" leht laialdasemalt külastusi kui "Sides of sentience" leht.

Taustaks nii palju, et alates 2010 jaanuarist olen oma lehti vaiksemalt reklaaminud Eesti ja USA meediaväljaannetele lootes juba 2010 laiemat tähelepanu saada ning sellega seoses võisin suure eelarvega organisatsioonide tähelepanu saada.
Ebatavalisi asju on juurde tulnud pärast seda kui 2011 juunis probleemidest kirjutasin. Pärast seda kui turvalisuse muredest kirjutasin tekkis tänavatele näiliselt rohkem turvatöötajaid kes 2011 suvel "walkie talkie" tüüpi raadiotega rääkisid ja seisid maja ümber või tänava nurkadel millest tavaliselt mööda kõnnin. Midagi sellist lootsingi näha. Riietus ja varustus on neil aja jooksul muutunud. Purjus ja pahura olekuga venelaste välimusega maja ümber seisjate proportsioon on langenud (2011 algselt vist üle poole aga nüüd peaaegu mitte keegi). Maja ümber seisjad on aja jooksul väliselt jõukamaks ja lõbusamaks muutunud, mis on julgustav vaatepilt. Sugulaste majade ümber paistab samuti rohkem turvafirmade tegevust.
2011-2012 oli vist 3 olukorda, kus keegi tuli alaealisena paistvat prostituuti pakkuma. Enne pole mul selliseid olukordi olnud ja alates sellest ajast on tunne, et mõned organisatsioonid on valmis alaealiseid prostituute strateegiliselt kindlate isikute vastu kasutama.
2012 suvel hakkasin endiste spioonide (USA, Vene ja Iisraeli) raamatuid lugema, sest teadsin, et kõigi kolme riigi agentuurid on näiliselt valmis üle maailma inimesi tapma. Iisraeli spiooni eluloost lugemine sattus ajaliselt kokku imeliku vaatepildiga tänaval.
 

Ma lugesin ühe endise Mossadi agendi raamatuid läbi nädalase perioodi ja keset seda oli vist ainuke kord eelneva 2-3 aasta sees kui nägin potentsiaalselt Iisraeli sõdureid (pärast seda pole ma neid uuesti näinud). Kõndisin tänaval ja minu ees kõndisid samas suunas 2 sõdurit kelle õlgadel oli Taaveti tähega embleem (ma pole kindel kas selle all oli 1 või 2 kõverjoont), mille järgi olid nad seersantmajorid. Umbes pool tundi hiljem jõudsin tuppa ja sain kõne, et keegi tahab kokku saada. Läksin kokkulepitud kohta aga teine ajas väidetavalt uue ja vana kaubamaja sassi ning ootas teise maja juures. Kokkulepitud koht oli umbes 200 meetrit kohast, kus neid sõdureid nägin ning kuigi tund oli mõõdunud nägin neid kahte uuesti umbes samal marsuudil kõndivana. Nad kõndisid minu suunas kuni oli ~20 meetrit jäänud. Siis pöördusid nad näoga üksteise poole ja hakkasid midagi rääkima ja kätega vehkima. Siis pöördusid nad ümber ja kõndisid minust eemale. Umbes samal ajal jõudis kohale see kellega olin kokku saamisest rääkinud. Ta oli suhteliselt tumeda nahaga, krussis mustade juustega ning väidetavalt kolis hiljuti linna ja ei tundnud seda. Ta tahtis kanepit osta, mis oli samuti tegevus, mille tõestamist saaks minu vastu kasutada. See päev tekitas küsimusi kas Mossad tegi mulle eraetendust ning kuidas nad minu arvutis olevatest raamatutest teadlikuks võisid saada (tehniliselt on see võimalik kui on tahet jälgida). Kui spiooniagentuurid tõesti jälgivad mind, siis on võimalik, et sama tehakse minuga seotud isikutega nagu minu sugulased ja võib-olla siin "avalike jälgijate" nimekirjas olijad.

Lehekülje eest olen 4 aastaga saanud 50 eurot, mis teeb umbes 1 euro kuus kuid ma lisan asju hea meelega raha saamata. Eks see häirib küll mingil määral, kui sellist tegevust nii vähe tasustatakse.
Entuasm on suures osas endised kuid energia kulutamine paistab efektiivsem. Miinimumstandardid on tõusnud nii palju, et iga nädal ma uusi artikleid ei avalda. 2012 proovisin ennast motiveerida tööle saamiseks sellega, et avaldan uusi asju kui töö saan aga ka selle suhtumisega ei õnnestunud tööle saada. Näiteks praegusel aastal oli ainuke töö intervjuu vangla inspektori kohale kuid ohutumate töökohtade osas ei saanud ma tööd ega tihti ka vastuseid. Tööd otsides on mul tavaliseks fantaasiaks, et alustan uuesti 2011 suvel (kui sain kaheks kuuks töö) toimunud igapäevase avaldamisega ning ma igatsen tihti sellega tegeleda kuid peaaegu ainuke asi mida mult tahetakse on töökoha leidmine. Olen vist üle 100 korra kandideerinud eri aladele alates lihttöölistest laboritööliseni kuid edutult. Ühel juhul sain pakkumise millest loobusin, sest see paistis liiga ilmse pettusena. Laboritesse olen vist kümneid kordi tööd otsinud nii oma lehti mainides kui ka neid varjates kuid vastuseid pole ma vist kordagi saanud. Suureks probleemiks laborite puhul paistab see, et nad raiskavad suuri summasid triviaalsuste peale mida dekoreeritakse segaste selgitustega. Tööle saamisel paistab tingimuseks, et tuleb nende valesid läbi näha ja siis valedega kaasa mängida. Nagu nägin ja kuulsin tulevad keskmise palgaga "teadlased" tööle lõuna paiku ja lahkuvad 3-4 tundi hiljem ning nende arvutis nägin tavaliselt Facebook'i. Sellist piinlikku jama on palju ning arusaadav, et nad ei taha oma elu raskemaks teha kiirema tempoga uurimisele üle minekuks kuid nad on õhukesel jääl ning enesepettus ei aita selle vastu. Kui Mossad ning teised spiooniagentuurid mind tõesti jälgivad, siis on laboritööliste töömeetodid tõenäoliselt ammu avalikumad kui neile meeldiks.

Isegi kui ma midagi ei avalda õpin tavaliselt päevas vähemalt lehekülje jagu avaldamiskõlbulikke asju, mida ma säilitan tihti avaldamata mustandi vormis või mõnes privaatses märkmekogumis. Emotsionaalselt on see uurimine kergemaks läinud ning võimekustunne on aastatega sürreaalselt palju kasvanud. Bioloogia-keemia-füüsika sisse jääv on mõnusalt kergelt õpitavaks saanud ning alates animatsiooni õppimisest on ka arvuti alane kiiresti arusaadavamaks muutunud.