Ghreliin

Ghreliin (avastati 1999) on üks vähestest (või ainus) näljahormoonidest mis pärineb mujalt kehast ja levides verega ajusse aktiveerib selles näljase käitumise. Ghreliin vabaneb verre korraga suuremas koguses söömise eelse nälja tekkel ja stimuleerib maohappe eritumist koos mao ja peensoole lihaskokkutõmmetega.
Potentsiaalselt lisab see isu ka alkoholi ja teiste sõltuvusainete järele. 
Nälja regulatsioonis on ghreliin pigem üleliigse nälja hormoon. Kehas pärineb ghreliin põhiliselt maost ning selle eritumist stimuleerivad sümpateetilised närvid tõenäoliselt noradrenaliiniga beeta1 retseptorite aktiveerimisega. Üks teine moodus ghreliini erituma panna on lisada veele vesiniku gaasi ning rasvane toit võib suurendada aktiveeritud ghreliini proportsiooni.
Ghreliini aktiivset vormi (rasva molekuli lisamine ghreliini 3. aminohappe külge aktiveerib selle nälga tekitava toime) mittetootvad loomad ei ole anorektikud olles normaalse kehamassiga. Erinevalt tavaloomadest on neil mutantloomadel üldiselt väiksem kaal rasvase maistva toidu olemasolul. Üks nõrkus sellistel mutantloomadel on väiksem paastu talumine. Kui saadud kalorite hulk on 40% vajalikust siis umbes 3. või 4. päeval võib neil tekkida hüpoglütseemia mida tavaloomadel ei teki. Ghreliin stimuleerib kasvuhormooni eritumist mis aitab nälga taluda ning paastuperioodil hüpoglütseemiat ära hoida. Nälga stimuleerib ghreliin kaudselt hüpotaalamuses neuropeptiid Y eritamise suurendamisega mis on üks nälja tekitaja.

Ghreliini retseptor GHS-R1a on variatsioon kasvuhormooni sekretagoogi retseptorist (Growth Hormone Secretagogue) ja need retseptorid põhjustavad stimuleerimisel kasvuhormooni sekretsiooni/eritumist. Osad artiklid mainisid teiste ghreliini retseptorite olemasolu kuid mitte konkreetseid retseptori nimesid. GHS-R1a seondub ka paljude teiste ainetega nagu näiteks enkefaliin ja adenosiin mis on nõrgad kasvuhormooni eritumise stimuleerijad.

Ghreliini toime sõltub sellest kas selle kolmandale aminohappele on lisatud 8 süsinikuga rasvhape oktanoüül või mitte. Rasvhappega aktiveeritud ghreliini nimetatakse atsüül-ghreliiniks ja selleta variante des-atsüül ghreliiniks. Rasvhappe lisamist viib läbi ensüüm nimega GOAT. Ghreliini selline muutmine paistis vähemalt 2008 ainuke teadaolev näide kus aminohapete ahelale lisatakse seda rasvhapet ning GOAT nimetus viitab ghreliini modifitseerimisele (Ghrelin O-Acyltransferase).

Atsüülghreliini poolestusaeg inimeste veres on ~10 minutit ja desatsüül ghreliinil 30-40 minutit.

Atsüül ghreliin paistab suurendavat mõnu pärast söömist ning tugevdab ghreliini aktiveerivat toimet ghreliini retseptorile. 

Des-atsüül ghreliin võib vähendada nälga vastupidiselt atsüül ghreliinile.

Ühes uuringus uuriti ghreliini retseptori aktiveerumist erineva pikkusega ghreliini juppide mõjul ja erinevate molekulide lisamist 3. aminohappe külge. 3. aminohappe küljes oli retseptori aktiveerumiseks vajalik suurem hüdrofoobne molekul. Retseptori maksimaalseks aktiveerimiseks piisas esimest neljast või viiest aminohappest (vähemalt glütsiin, seriin, atsüülitud seriin ja fenüülalaniin) sisaldavast peptiidijupist mis töötas selle retseptori aktiveerimisel umbes sama hästi kui terve 28 aminohappeline ghreliin.

Ghreliin sarnaneb struktuurilt ja mõjult motiliiniga. Mõlemad stimuleerivad söödu kiiremat transporti lihaskokkutõmmetega mis algavad mao piirkonnast ja liiguvad jämesooleni aidates peensoolest baktereid ja toidujääke eemaldada. Need puhastavad lihaskokkutõmbe lained algavad näljasemas seisus kui makku on vähe toitu jäänud ning lihaskokkutõmbed algavad söögitoru alaosast levides läbi mao ja peensoole lükates seisma jäänu sisu edasi. Mõlemad hormoonid võivad suurendada kasvuhormooni eritumist aga motiliin vajab selleks suuremat kontsentratsiooni.

GOAT ekspressioon on suurem pankreases, maos ja südames ning vähemal määral ülejäänud kudedes. Ghreliini ekspressioon toimub peamiselt maos. Koeproovid olid võetud inimestest.


Atsüül ghreliin stimuleerib isu ja soolestiku sisu liikumiskiirust. Des-atsüül ghreliin vastupidiselt vähendab isu ja aeglustab liikumist soolestikus.

Hiirtes vähenes etanooli tarbimine kui nad said GHS-R1a antagoniste ning tarbimine suurenes ghreliini süstimisel ~10% ventriikulisse süstides ja ~25% tegmentaalsetesse aladesse süstides. Ghreliini retseptoreid esineb hüpotaalamuses, hippokampuses ning dopamiini eritavas tegmentaalses alas. Üks uuringus kasutatud ghreliini retseptori antagonistidest (BIM28163) suurendas mingil põhjusel toidu tarbimist ~70% (teine antagonist vähendas söömist alates teisest päevast keskmiselt 12,5%) kuid mõlemad vähendasid alkoholi tarbimist. Etanooli võõrutusega tõusev ghreliini tase võib suurendada söödud toidu hulka ja toidu puudusega kaasnenud kõrge ghreliini tase või suurendada vajadust tarbida mõnuained.

Ghreliini tootvaid rakke on seedekulglas laialdaselt kuid kõige rohkem on neid mao limaskesta rakkudes nii imetajates kui primitiivsemates selgroogsetes. Mao osalisel või täielikul (ei täpsustatud) eemaldamisel langeb inimestel vere ghreliini tase ajutiselt ~2/3 võrra. Ghreliini eritumist sai suurendada adrenaliini, noradrenaliini, endotheliini, östrogeeni ja sekretiiniga.

Inaktiivsed peptiidhormooni vormid on tavaliselt pikema säilivusega kui aktiveeritud peptiidhormoonid. Kui inimestel eemaldati magu täielikult maovähi tõttu siis pool tundi pärast operatsiooni oli ghreliini tase 30-50% operatsiooni eelsest tasemest kuid aja jooksul tõusis see 70% operatsioonieelsest tasemest.

Veres ringlevast ghreliinist ~10% (või vähem) on atsüülghreliin. Sellist proportsiooni võib põhjustada atsüülghreliini lühike säilivus ja mitmed ensüümid võivad atsüülgrupi eemaldada muutes need tagasi desatsüülghreliiniks.

Ghreliini geen toodab lisaks ghreliinile veel obestatiini ja potentsiaalselt teisigi peptiide. Toime poolest on mõlemad tihti samu protsesse mõjutavad kuigi obestatiini mõju isule pole selge. Mõni artikkel leiab et see suurendab isu ja teised et see ei muuda isu (võib-olla sõltub obestatiini toime modifikatsioonidest). Ghreliinile lisatakse aktiveerimisel tavaliselt 8 süsiniku pikkused rasvhapped ning harvem 10 süsiniku pikkused rasvhapped. Keskmise pikkusega rasvhapete või triglütseriidide söömine (ghreliinile lisatud 7-16 süsiniku pikkused rasvad lisavad sellele toimet) võib suurendada ghreliini atsüülimist GOAT ensüümi poolt. GOAT puudusega mutantloomadel paistab vähem mõnusa rasvase toidu söömist.
Ghreliini inimeste veeni süstimisel suurenes neil puhvetis söödud kalorite hulk ~25-30%. Ghreliin suurendab spetsiifilisemalt motivatsiooni süüa rasvaseid asju.

Hüpotaalamuses paistab ghreliinil nälja tekitamiseks vajaliku vahepealse sammuna SIRT1 ja p53 (potentsiaalselt kasvajate vastase toimega ensüümid kuid see mõju sõltub kasvaja variatsioonist) aktiveerimine mis omakorda stimuleerivad AMPK ensüümi ja see omakorda stimuleerib kaudselt näljahormoon neuropeptiid Y ja AGRP (agouti related protein) tootmist. AMPK ei vaja ghreliini retseptori aktiveerimist et nälga esile kutsuda kuna see ise on raku energiavarude jälgija aktiveerudes kui ATP laguneb AMP'ks ja AMP aktiveerib fosforüülimisega AMPK mis suurendab ATP tootmist ja inhibeerib ATP'd kulutavaid protsesse. Reaktiivsete hapnikuühendite teke stimuleerib mitokondrites UCP valkude tööd ning ka need suurendavad näljahormoonide ekspressiooni. Maksas ja rasvkoes mõjub ghreliin pigem AMPK aktiivsust inhibeerivalt.
Ghreliini tase (ei täpsustatud kas atsüülitud ghreliini vorm) veres langeb tavaliselt ülekaalulisusega, liigse söömise, rasvase dieedi ja rasedusega kuid tõuseb kaalu kaotusel ning näljaga.
Hüpotaalamuses inhibeerib ghreliin luteiniseeriva hormooni, folliikulit stimuleeriva hormooni ja gonadotrofiini vabastava hormooni eritumist. Munandites inhibeerib ghreliin testosterooni eritumist ja munasarjades stimuleerib või inhibeerib sõltuvalt liigist progesterooni ja estradiooli tootmist.

Atsüülghreliinil võib olla roll "magustoidu efektis" kus piisavalt söönud loomad söövad rohkem kui pärast rasvast maitsvat toitu pakkuda.

Uuringus lasti hiirtel 21 tundi paastuda ja anti süüa tavalist madala rasvasisaldusega (4%) laborihiirte toitu (chow). Anumast ära söödud hulka kaaluti 2 tundi järjest. Preload viitab sellele kahele tunnile kus paastumise järgselt sai väherasvast toitu vabalt süüa. Seejärel anti hiirtele tunniks ajaks kordades rasvasemat toitu vabas koguses süüa ning söödud kalorite kogus oli ~5 korda kõrgem. GOAT puudusega hiired sõid selles olukorras umbes poole vähem kaloreid sisse. Uuriti ka loomi kellel puudus ghreliini retseptor aga nad söid sama palju kui tavaloomad. Ööpäevane paastumine kahekordistas atsüülghreliini kontsentratsiooni kuid mitte GOAT puudusega loomades. 


Ghreliin stimuleerib maohappe eritumist kui vagaalnärv ei ole kahjustatud.


Ghreliin võib olla üks uudsust eelistama panev hormoon vähemalt närilistes. Aktiivsem huvi uue vastu on inimestes ja närilistes korrelatsioonis sõltuvusainete tarbimisega. Uuest rohkem huvitatud närilised liiguvad rohkem ja eritavad rohkem dopamiini uutes olukordades või kokaiini saamisel. Ghreliini andmine suurendab tavaliselt toidu, etanooli ja teiste mõnuainete tarbimist.

Ülemisel illustratsioonil näitab heledam tulp uues ruumis veedetud aega ja must tuttavas ruumis veedetud aega. Vehicle oli platseebogrupp. HLA loomad olid uuest rohkem huvitatud ning LLA loomad olid uuest vähem huvitatud isendid. Ghreliini andmine võis veidi tõsta huvi uue ruumi suhtes kuid ghreliini antagonistid (ghreliin ja selle antagonistid süstiti ventraalsesse tegmentaalsesse alasse) vähendasid tugevalt soovi olla uues ruumis. Ghreliin stimuleerib hüpotaalamuses kortikotropiini vabastavat hormooni eritavaid neuroneid ja tõstab veres stressihormoonide taset.

Ghreliini tekitatud isusid vahendavad nälga tekitav neuropeptiid Y ja opioidi retseptorid. Ventraalse tegmentaalse ala (VTA) sisse ghreliini süstimine suurendas isu. Suurenenud tavalise toidu isu sai vähendada kui VTA sisse süstiti neuropeptiid Y antagonisti ja suhkruse toidu isu sai vähendada kui süstiti opioidi antagonisti naltreksooni. Ghreliini süstimine VTA sisse suurendas selles mu opioidi retseptorite toodangut.

Ghreliini aktiveerimine GOAT'ga paistab nälja taluvust parandavalt. Kui GOAT puudusega katseloomi hoiti pikalt näljas (40% tavalisest toiduhulgast 10 päeva järjest ja 1 kord päevas sai süüa), siis tekkis neil pärast kolmandat päeva rängem hüpoglütseemia mida mittemutantsetel loomadel polnud. Ghreliini mõjul eritunud kasvuhormoon inhibeerib glükoosi vastuvõttu rakkudesse olles veidi diabeedi laadset seisundit tekitav takistades glükoosi transporti lihas- ja rasvkoe rakkudesse. Kasvuhormooni täielikumal puudusel võivad rasvarakud glükoosi endasse koguda maksimumkiirusega mida ei saa kiirendada insuliini lisamisega. Kasvuhormooni olemasolu inhibeerib glükoosi transporti rakkudesse kuid transporti saab stimuleerida insuliiniga. Kuna atsüülghreliini tootmine vajab rasvhappe lisamist siis saab GOAT oma tööd teha kuni on rasva. Pikaajalise näljaga langeb vabade rasvhapete kontsentratsioon liiga palju et GOAT saaks piisavalt ghreliini aktiveerida. Kasvuhormoon stimuleerib vabade rasvhapete eritumist verre inhibeerides glükoosi transporti rakkudesse ka nälgivates inimestes.

Kui GOAT puudusega hiired olid 7 päeva alatoidetud (söödi 40% vajalikust kalorite kogusest) siis langes nende veresuhkur 20 mg/dL ning nad olid surma lähedal. Neil ei olnud ghreliin tuvastatav ning kasvuhormooni tase ei tõusnud piisavalt. Ghreliini või kasvuhormooni andmine aitas vältida hüpoglütseemiat. Tavahiirtel tõusis sellise paastuga ghreliini ja kasvuhormooni tase ning veresuhkur püsis ~60 mg/dL.

Ghreliini mõjul suurenenud liikuvus sõltub keskaju tegmentaalse ala atsetüülkoliinist ja dopamiinist. Ventraalse tegmentaalse ala nikotiiniretseptorite stimuleerimine laterodorsaalsest tegmentaalsest alast tuleva atsetüülkoliini poolt suurendab dopamiini eritumist ning suurenenud liikuvust ja dopamiini eritumist saab vähendada nikotiiniretseptorite antagonistiga. 

Ghreliin inhibeerib testosterooni eritumist munanditest. Kapsaitsiiniga dieet (0,02% toidust oli kapsaitsiin) vähendas ghreliini taset, suurendas testosterooni taset veres ja suurendas spermatotsüütide arvu.

Ghreliini ja selle GHS-R1a retseptori sünteesi esineb munandites ja munasarjades. Ghreliin vähendab testosterooni ja luteiniseeriva hormooni eritust olles võimalik ühendus toidu puuduse ja sellega kaasnenud viljakuse languse vahel.

Ghreliini leidub närvisüsteemis lisaks hüpotaalamusele vagaalnärvi tuumas ning ajukoore sensoorsetes ja motoorsetes alades.

Sümpateetiliste närvide elektriline stimuleerimine suurendas rottide portaalveenis ghreliini kontsentratsiooni ~200+/-50%.

Intentsiivse stressi järel võib atsüül ghreliini tase veres olla aastaid kõrgenenud.

Traumatiseeritud tulbas noored noored olid keskmiselt 4,5 aastat enne vereproovi võtmist terrorirünnakus kellegi kaotanud või oli keegi vigastatud (uuritud olid pärit Pakistani ebastabiilsemast piirkonnast).

Vesiniku sisse hingamine või gaseeritud veega jootmine paistab kaitsva toimega Parkinsoni tõve tekitava mürgi MPTP ning ka osade teiste reaktiivseid hapnikuühendeid tekitavate mürkide vastu. Joomisega saadud H2 tõstab vere vesinikusisaldust vähesel määral kuid see suurendab veres ghreliini taset. Kõrgenenud ghreliini tase kaitseb rakkude kaotuse vastu potentsiaalselt kasvuhormooni eritamise stimuleerimisega kuid autorid kahtlustasid et pikaajaline kasvuhormooni kõrge tase võib suurendada ka vähiriski.

Imendumata süsivesikud kääritatakse soolebakterite poolt muuhulgas vesinikuks. Vesiniku toodang on suurem kui süsivesikud ei imendu hästi või kui peensooles on rohkem baktereid. Tekkinud vesiniku molekulid levivad soolestikust verre ja väljuvad kopsude kaudu olles mõõdetavad vesiniku hingamise testiga mis uurib väljahingatud ainete sisaldust. ~15-30% inimestest omab soolestikus bakterit Methanobrevibacter smithii mis kasutab vesinikku metaani sünteesiks ja neil võib vesiniku hulk hingeõhus paista madal isegi kui neil on süsivesikute imendumise häireid. Sarnased limitatsioonid on isikutega kelles olevad bakterid kasutavad vesinikku vesiniksulfiidi sünteesiks. Süsivesikute imendumishäired tekitavad tavaliselt kõhulahtisust kuid metaan ja vesiniksulfiid võivad seda varjata olles rohkem kõhukinnisust tekitavad gaasid (paljud soolestiku gaasid reguleerivad seedekulgla tegevust). Vesiniku hingamise testimisel eelsel õhtul välditakse aeglaselt imenduvaid süsivesiku allikaid nagu kartulid ja sai/leib. Süsivesikute doosid mida testil antakse on näiteks 100 g glükoosi, 50 g laktoosi, 25 g fruktoosi või 10 g laktuloosi (sünteetiline mitteimenduv suhkur mida müüakse kõhulahtistina).

Näide selliste testide tulemustest kus vasakus tulbas on näha vesiniku sisaldus hingeõhus neil kellel polnud probleeme süsivesiku imendumisega ja paremas tulbas tulemused imendumishäiretega uurimisalustest. Kõrgeks vesiniku kontsentratsiooniks loetakse tavaliselt üle 16 ppm.


Vesiniku teket soolestikus saab tekitada ubade söötmisega mis sisaldavad raffinoosi ja stahhüoosi. ~5-27% imendumishäireteta inimestest ei tooda vesinikku kuna nende soolestiku mikroflooras pole piisavalt vesinikku tootvaid baktereid. Raffinoosi esineb veel kapsastes, brokkolis ja täisteratoodetes. Sorbitooli esineb õuntes, pirnides ja ploomides ning mitmetes suhkruvabades toodetes kus see on suhkruasendajaks. Bakterid suudavad söötmes toota 1 grammist imendumata süsivesikutest kuni 0,7 liitrit gaase kuid tervete kehas on gaasi toodang grammi kohta ~100 ml.

Gluteeniga toit ligikaudu kahekordistas tervetes katsealustes väljahingatava vesiniku kogust ja kontsentratsiooni.

Tsöliaakia on haigus kus seedekulgla limaskest on kahjustunud ja toitained ei imendu hästi soolestikkust verre. Selle haigusega katsealused kes said väikese koguse gluteeni tootsid rohkem vesinikku kui terved või gluteeni mittetarbinud tsöliaakiaga lapsed. Vesiniku kontsentratsioon hingeõhus paistis suurem mida rohkem oli seedekulgla kahjustunud.

Vesinikuga küllastunud vett saab teha elektrolüüsiga ning paljudes artiklites oli retseptiks lihtsalt magneesiumitüki paneb vette.

Illustratsioon hiirte ghreliini tasemest veres kui nad jõid vesinikuga küllastunud vett mitu päeva järjest.

Ghreliini sünteesi, eritumist ja kontsentratsiooni tõusu veres sai blokeerida adrenaliini beeta1 retseptori antagonisti atenolooli (retseptiravim) andmisega mida anti katseloomadele 30 minuti enne vesiniku mullidega vee andmist. Kui katseloomi mürgitati MPTP'ga siis paistis vesinikul kaistvat mõju kuid mitte siis kui nad said atenolooli või ghreliini retseptori antagonisti.

Selle postituse koostamiseni viisid sündmused aasta alguses kui ma sellest hormoonist eriti midagi ei teadnud. Probleemiks oli osadel päevadel siis veel teadmatul põhjusel tekkinud tugev nälg mis ei läinud täiesti üle ka iivelduseni süües. Esimese toidugrupina märkasin piimatooteid selle erilise näriva nälja tekitajana kus näriv näljatunne ulatub kurgust kõhuõõneni ja kõht tundub tühi kuigi kõht oli valusalt täis. Mul on laktoositalumatus ja märkasin et nälg püsis kuni lihaspinged kõhus polnud lõppenud. Pärast laktoosi talumatusega kaasnenud ainete uurimist paistis ebanormaalne nälg vesiniku poolt eritatud ghreliin süü. Suhkrusiirupitega sai sarnase näriva tühjusetunde kui piimatoodetega kuigi ebamugavused ei olnud päris identsed. Tavaliselt läks see lisanälg laktoosi ja fruktoosi tarbimise järel 12 tunniga üle kuid osad jahutooteid sisaldavad rasvased toidud suutsid nälga 2 ööpäeva alal hoida. Sellele näljale on omane isu just rasvaste asjade järele ja tavaline toit millega muidu olen rahul tundub vastuvõetamatult kuiv ja ebapiisav. Pärast piimatoodete ja magusa vältimist langes söögiisu kõvasti ja keskendumine paranes kuna söögimõtted ei seganud. Sellised dieedimuutused algasid mul selle aasta talve lõpus ja kaal on nüüd ~10 kilo langenud ilma et oleks pidanud nälga kannatama. Kiiresti tekkisid poes või laual piimatooteid, magusat või jahutooteid nähes momendid kus kunagi ahvatlevate asjade vaatamisel meenub eredalt see tundide viisi näriv nälg mis kaotab motivatsiooni neid asju meeldiva maitse või tunde pärast osta. Siiski ~100 päeval ostsin neid et kindluse mõttes üle kontrollida seosed nende toiduainete ja näljatunde vahel. Mõnikord ostsin neid et kaalu langust aeglustada. Mõnikord sai neid testitud sest sai käidud üritustel kus traditsiooniliseks toiduks piimatooted, fruktoosised puuviljad ja magusad saiad/joogid. Ülal viitasin lühidalt ühte artiklit kus mainiti et kapsaitsiin vähendas ghreliini mõju ning pärast tabasco kastme proovimist märkasin et supilusikatäis seda aitas tihti blokeerida või paari minutiga lõpetada näljatunde jäägid kuigi enamikel päevadel väldin seda sest see mõjutab teiste füsioloogiliste protsesside tööd.

Aastaaegade mõjust käitumisele ja füsioloogiale

Loomades paistavad aeglased füsioloogilised muutused mille tsüklid kestavad ligikaudu aasta. Osades liikides, sealhulgas inimestes, võib seda aeglast bioloogilist kella nihutada suvise või talvise aja imiteerimisega ning osadel liikidel ei paista see aastane kell valgusest sõltuv.

Üldiselt on kevadine pikenevate päevadega periood jooksuaeg pisematele kiiremini sündivatele liikidele ning suurematel liikidel nagu karudel, hirvedel ja põtradel kaldub jooksuaeg olema siis kui päevad hakkavad lühemaks jääma. Kuigi uuringud inimeste suguhormoonide kõikumises eri kuudel ei ole väga ühesugused kaldub testosteroon olema mõlemal sool kõrgem pigem aasta teisel poolel.


Kord aastas paljunevate liikidega on lihtsam näha suuri muutusi suguhormoonides kuid inimestel pole väga selget kõrgete suguhormoonidega perioodi ning muutusi kehas nagu näiteks munandite ruumala suurenemine mida esineb kord aastas paarituvates liiikides.

Testosteroon kaldub inimestel olema mõlemal sool kõrgeim tavaliselt suve teisel poolel kuni talve keskpaigani. Teised suguhormoonid on oma maksimumis teistel aegadel.

Üks aju osa mida mitmetes uuringutes selle aastase kella osana korduvalt nimetati on ajuripatsi varres olev pars tuberalis nimeline piirkond. Selle rakuline koostis muutub aeglaselt sõltuvalt päeva pikkusest ning eritavad pikemate päevadega ajal rohkem hormoone. Lisaks pars tuberalis'ele on ajuripatsi lähedane hüpotaalamuse alaosa aastaajast sõltuv paistes sisaldavat jooksuaega algatavaid piirkondi.

                                                      Hormoonide kõikumine

Illustratsioon ühe oravaliigi vere luteiniseeriva hormooni ja testosterooni kontsentratsioonidest eri kuudel. Kord aastas jooksuajas liikidel võib leida selliseid suuri kõikumisi kus testosterooni kontsentratsioon tõuseb kõvasti üle tavataseme (x tähistas kontsentratsiooni mis oli tuvastamiseks liiga madalad). Inimestel seevastu on suur muutus kui kõrgeima testosterooniga kuu oleks üle 50% kõrgem madalaimast tasemest.

Inimeste süljes on testosteroon kõrgem pigem talvel kuid see erinevus pole nii ekstreemne kui ühe jooksuajaga liikides. Üldiselt olid kõrgeimad ja madalaimad tasemed samadel kuudel nii meestel kui naistel (NC on naiste grupp kes ei tarbinud hormoonide mõjutajaid ja HC grupi naised olid rasestumisvastaste hormoonide kasutajad). Uuringus osalejad olid suures osas ülikooli õpilased või töötajad mis võib-olla selgitaks meeste ja HC grupi testosterooni langust septembris.

Teistsugused hormoonide kõikumised saadi uuringus kus mõõdeti hormoonide ja sperma kontsentratsioone 270'l mehel enne ja pärast vasektoomiat. Nende keskmine vanus oli 32 aastat ja tõenäoliselt vähem mõjutatud kooli poolt.

Aprillis oli ejakulaadi ruumala ligi kaks korda kõrgem kui augustis, spermide hulk ml sperma kohta oli minimaalne augustis kuid kõrgem aasta lõpus ja mais-juunis. Spermide liikuvus oli suurim juunis ja novembris.

Folliikulit stimuleeriva hormooni (FSH) tase oli kõrgem juuli kuni oktoobri paiku. Luteiniseeriva hormooni (LH) tase oli kõrgem aasta teisel poolel. Testsoterooni tase oli kaootilisem aga autori sõnul oli see kõrge sügisel. Estradiooli tase oli kõrgem kevadel ja sügisel. Dihüdroprogesterooni (DHP) tase oli juulis tipus.
Vasektoomia järel suurenes luteiniseeriva hormooni ja testosterooni tase plasmas ~10% kuid FSH, östrogeeni ja dihüdroprogesterooni tase ei paistnud muutuvat. Lisaks kadus vasektoomia järel aastaaegadest sõltuvad muutused testosterooni, östrogeeni ja luteiniseeriva hormooni tasemes. Dihüdroprogesteroon oli ainus uuritutest hormoonidest mille tase kõikus vasektoomia järgsetel aastatel sarnaselt edasi.

6-10 aastaste laste veres paistis kõrgeim LH tase jaanuari paiku ning testosteroonil (mida mõõdeti ainult poistel) oli kõrgeim tase juuni paiku. Prolaktiinil hooajalist kõikumist poistel ei paistnud kuid tüdrukutel oli aastase rütmiga kõikumine kus kõrgeim tase oli märtsi paiku. FSH ja kortisooli tasemes ei paistnud selget aastaajalist rütmi.

Angiotensiin II ja endoteliin-1 (mõlemad on sarnased veresooni kitsendavad põletikku tekitavad ained) aastane miinimum veres on jaanuari paiku ja maksimum juulis. Mõlema kontsentratsioon tõusis temperatuuriga. Adrenaliini ja noradrenaliini kontsentratsioonid olid maksimumis kui endoteliin 1 ja angiotensiin II olid miinimumis ning miinimumis juuli paiku olles madalamad soojemal ajal. Uuring toimus Saksamaal ja sellel perioodil oli külmeim kuu jaanuaris ning soojeim juulis.

Meeste plasmas oli ühes uuringus kõrgeim testosterooni, luteiniseeriva hormooni, folliikulit stimuleeriva hormooni ja inhibiini tase juuni paiku (kõrge ka mais ja juulis).

5 noore mehe plasma ja uriini hormoone mõõtes oli kõrgeim FSH ja kortisooli sisaldus feebruaris, LH'l ning aldosteroonil märtsis, reniinil aprillis, T4 septembris (kõrgeim seksuaalne aktiivsus osalejate väitel oli samuti septembris) ja testosteroonil oktoobris.

Türosiini hüdroksülaasi e TH (dopamiini, noradrenaliini ja adrenaliini sünteesiks vajalik ensüüm) ning dopamiini transporteri tihedus paistsid suvel suuremad. Võrreldi 5 talvel surnud ja 5 suvel surnud inimeste keskajusid. TH sisaldusega neuronite tihedus oli suvel ~6 korda tihedam kui talvel ning TH mittesisaldavate neuronite tihedus oli suvel ~2,5 korda madalam kui talvel. Dopamiini transporteriga neuronite tihedus oli suvel ~2 korda suurem. Madalam dopamiini süntees talvel võib olla talvemasenduse üks põhjus. Inimeste hüpotaalamustes (surnute ajusid uurides) paistab dopamiinil aastas 2 tippu ja 2 madalseisu. Tipud on jaanuar-feebruar ning august-september. Miinimumid on märts-juuni ja oktoober-detsember.

Hüpotaalamuse Dio2 stimuleerib T3 tootmist (inaktiivsest T4'st toodetav aktiivne kilpnäärme hormooni vorm) ja on rohkem aktiivne suvel. Dio3 inaktiveerib T3 ja selle proportsioon suureneb pimedal ajal. Uuriti Soay lambatõugu ja nende Dio2/Dio3 proportsioone (Soay lambad paistavad aretamisega vähem moonutatud ürgsemale lambale lähedasema lambaliigina kellel on lühike pruun karvastik ja kelle jooksuaeg on sügisel). Pikkade päevade ajal suurenes Dio2 tihedus mida oli enim ajuripatsi varre, selle lähedase hüpotaalamuse osa juures ja paraventrikulaarses tsoonis. Lühikeste päevade ajal suurenes Dio3 toodang kuid seda toodeti näiliselt ainult paraventrikulaarses tsoonis. Dio3 toodang suurenes ja Dio2 oma langes umbes samaaegselt kui TSH süntees suurenes.

Hüpotaalamuses vasopresiini sisaldav bioloogilise kella komponendiks olev suprakiasmaatiline tuum on inimestes (uuriti 48 inimese aju) oktoobri-novembri paiku ~2,5 korda suurema ruumalaga ja 2,7 korda rohkem vasopressiini sisaldavaid rakke kui mai-juuni perioodil. Ruumala kõikumine ei olnud siinuslaine laadselt ühtlane. See saavutas maksimumi sügisel, seejärel oli talvel platool ja langes hiliskevadel-varasuvel miinimumi. Hüpotaalamuse vasopressiini sisaldavates paraventrikulaarse tuuma (muuhulgas isu reguleeriva rolliga) neuronites ei leitud aastaajalist kõikumist vasopressiini tootmises.

Vasopressiin on ka hormoon mis kõigub ööpäevaste tsüklitega. Meeste veres on vasopressiini miinimum "hilisel pärastlõunal" ja maksimum kell 2 öösel. Vere oksütotsiini miinimum ja maksimum kattusid vasopressiini omaga.

Võimalik et hüpotaalamuse vasopressiini tõus on seotud peaaegu igat sorti pimedusega. CBA/J hiirte tõu üks omadus on valgusretseptorite suremine võrkkestas noorelt sünni järel kuigi osad valgustundlikud rakud jäävad. Ka nende hüpotaalamuses suureneb vasopressiini hulk.

Vasopressiin paistab hüpotaalamuses kõrgenenud depressiooni korral kuid kohas kus see ei paista aastaajast sõltuvalt kõikuvana. Uuring oli tehtud surnutega. Paraventrikulaarses tuumas paistis depressiooni diagnoosiga inimeste ajudes (8 inimest vanuses 21-85) antikehadega mõõtes vasopressiini keskmiselt 56% rohkem ja oksütotsiini 26% rohkem kui kontrollgrupi (8 inimest vanuses 23-88). Vasopressiin ja oksütotsiin võivad potentsiaalselt aktiveerida stressihormoonide eritumist võimendades kortikotropiini vabastava hormooni eritumist.

Hüpotaalamuse anterioorsest osast erituval vasopressiinil on mõju isaste agressiivsusele. Uruhiirte isased kes on leidnud emase partneri hakkavad võõraste emaste ja isaste suhtes agressiivsemalt käituma. Vasopressiini agonistid võivad agressiivsust võimendada ja antagonistid vähendada. Parteneri leidnud isastel paistis anterioorses hüpotaalamuses rohkem vasopressiini seondumist. Korduv amfetamiini andmine uruhiirtele suurendas selles piirkonnas vasopressiini tootmist ning lisas agressiivsust nii tuttavate kui võõraste emaste suhtes kuid vasopressiini antagonistid olevat seda vähendanud.

Glükortikoidide tase on inimestel sarnaselt teiste talvel ärkvel liikidega madalam kevadel ja suvel ning kõrgeim sügisel ja talvel (uriinis kõrgeim detsembris ja jaanuaris). Kui inimesi hoiti suvel rohkem pimedas siis suurenes üldine glükokortikoidide kontsentratsioon.
Kuigi lühiajaline stress võib suurendada rottidel söömist on pikaajaline stress pigem söömist ja kaalu vähendav. Samas kui oli saada magusat ja rasvast toitu siis võis krooniline stress suurendada söömist.
Inimeste puhul on krooniline stress samuti söömist suurendav kui midagi maitsvat oli läheduses saadaval. Võivad olla soolised erinevused mida süüakse sest kui tekitati stress andes lahendada lahendamatut anagrammi siis naised eelistasid saadud stressiga rohkem magusat kui mehed.
Näljahormoon ghreliin kaldub olema kõrgeimal tasemel suvel ja sügisel kui toitu on rohkesti saadaval ja minimaalselt talvel kui toitu on vähe.
Leptiin on söögiisu vähendav ja energia kulutamist stimuleeriv hormoon mille tase tõuseb söömise järel. Kui ghreliin stimuleerib dopamiini eritumist ventraalsest tegmentaalsest alast siis leptiin inhibeerib dopamiini eritumist. Leptiini retseptorite tihedus langeb hamstrite hüpotaalamuses talvel kuid suureneb kuid neid teistel aegadel vähe toita. Lühikeses valgusperioodis viibivatele hamstritele mõjus leptiin tugevamalt isu vähendavalt kui pika valgusperioodiga ajal kuid pika valgusperioodi ajal on leptiini tase ~2-3 korda kõrgem. Suvel paistab loomades vähem tundlikkust leptiini toime suhtes kui talvel.
Ka teised närilised (voles) omavad lühikese valgusperioodiga aegadel kordades vähem leptiini veres ja nad söövad rohkem kuigi keha rasvasisaldus langeb ning temperatuur võib olla suvine ja toit pole piiratud. Leptiini retseptoreid esineb amügdalas ja need võivad potentsiaalselt põhjustada stressi laadset seisundit mis võib hoida isendi aktiivsemalt.

Immuunsüsteemis suureneb Inglismaa talvel põletikku tekitavate valkude süntees. Põletikuvastase bioloogilise kella valgu BMAL1 tase veres oli suvel kuni ~1,5 korda kõrgem kui talve miinimumis. Päeva siseselt ei paistnud erinevust BMAL1 tasemes. Estradiooli retseptoreid toodeti rohkem suvel. Teine riik mille elanike immuunsüsteemi aktiivsust vaadeldi oli ekvaatori lähedal kuid samuti põhjapoolkeral asuv Gambia kus põletikunäitajad oli kõrgeimad vihmaperioodil (juuni-oktoober) mis võis olla aeg kus nakkushaigused vohavad rohkem. 

                                         Muutused käitumises

Illustratsioon (allikas) inimeste sünnikuude sagedustest eri kuudel. Riigid on järjestatud ülalt alla põhjapooluse poolt lõunapooluse poole. Eesti puhul paistab erinevus sündide arvus kõrgeima sündivusega kuudel ~20-30% kõrgem kui madalaima sündivusega kuudel. Põhjapoolkeral sünnitakse tihedamalt tavaliselt  juulis kuni septembris mis viitab viljastamisele tavaliselt vahemikus september kuni jaanuar. Troopikas ja ekvaatori lähedal on sagedasemad sünniajad rohkem aasta lõpus ja neis paistab kevad tavalisema viljastumise ajana.

Kui vaadeldi vägistamiste aegasid Pariisis (6 aasta andmed) ja Houstonis (2 aasta andmed) 1970ndatel siis leiti mõlemas linnas suuremat vägistamiste arvu suve keskel või lõpu poolel. Pariisis oli miinimum feebruaris ja maksimum augustis. Houstonis oli miinimum märtsi-aprilli ajal ja maksimum augusti paiku. Mõlemas linnas oli maksimum ~21% üle aasta keskmise. Lisaks olid andmed suguhaiguste diagnoosiajad 10 aasta jooksul kõige sagedamalt oktoobri ja novembri paiku. Rasestumisvastaste vahendite müük ja seksuaalne aktiivsus suurenes autorite väitel siis kui päevad hakkavad lühenema.

1979-2009 avaldatud enesetappude aegasid uurinud artiklid leidsid enamasti kõige rohkem enesetappe kevadel (põhiliselt vanemad mehed). Teine väiksem tõus enesetappudes paistis sügisel.



                                                    Külmaga kohanemine

Külmaga kohastumine toimub külmaga kokkupuutumise järel päevade jooksul. Rasvkoe rakud võivad selle aja sees suurenenud mitokondrite sisaldusest pruunikamaks minna muutudes osaliselt pruuniks rasvkoeks. Mitokondrites võib tegevus nihkuda ATP toodangult soojuse toodangule aktiveerides rohkem UCP valkusid. UCP (uncoupling protein) asub mitokondris samas membraanis mis sisaldab ka ATP'd sünteesivaid valke ja mõlemad töötavad H+ ioonide läbi laskmisega kuid UCP ei sünteesi näiliselt midagi ja vesinikioonide läbivoolust toodavad need ainult soojust. See kas vesinikioonid lähevad ATP süntaasi või UCP töös hoidmisele paistab ajas muutlik ja hormoonid võivad mõjutada kumb valk aktiveerub rohkem. ATP on vajalik sooja tootmisel värisedes kuid UCP soendab värisemiseta.
UCP valkudel paistab veel muidki kaitsvaid rolle peale alajahtumise vastase kaitse. Neil paistab kaitsev roll isheemia ajal ning need vähendavad reaktiivsete hapnikuühendite teket. Vesinikioonid võivad alal hoida ATP sünteesi ja UCP tööd kuid liigne vesinikioonide kontsentratsioon mitokondrite membraanide vahel võib olla kahjulik ning UCP on võimalik kaitsemehhanism mis aitab vesinikioonide kontsentratsiooni kahjutumalt vähendada. Lisaks on UCP'l võimalik seos pikaealisusega. Samas amülotroofse lateraalse skleroosiga võib UCP üle tootmine kiirendada seisundi halvenemist.
Erinevalt nummerdatud UCP valkusid toodetakse eri kudedes. UCP1 toodang on rasvkoes, UCP2 toodetakse peaaegu igas koes, UCP3 toodetakse rohkem skeletilihastes (vähemal määral südames ning pruunis rasvkoes) ning UCP4 ja UCP5 toodetakse laialdaselt kesknärvisüsteemi (UCP2 tootmist on närvisüsteemis kontsentreeritumalt ajutüves, basaalganglionis ja hüpotaalamuses).
Kuna UCP2 toodang on väga laialdane ja selle töö mõjutab peaaegu igat rakutüüpi on uuritud selle puudumise tagajärgi ning leitud lühemat eluiga UCP2 kaotusega mutantidel. Üks moodus UCP2 ja UCP3 aktiivsuse suurendamiseks paistab kalorite piiramine.
Noradrenaliin ja T3 paistavad samuti UCP aktiivsuse suurendajatena. 

UCP tootmine olla suurenenud lisaks külmaga kokkupuute järel veel palaviku, hüpertüroidismi, kõrge leptiini taseme ning näljaga. UCP valgud paistavad osalejatena rasvade töötluses ja/või transpordis vältides nende liigset kuhjumist ja vähemalt UCP3 tootmine sõltub rasvadest.

Lihtsustatud illustratsioon mitokondri struktuurist. Välise ja sisemise membraani vahel tekitatakse hapniku ja toitainete tarbimisega kõrge vesinikioonide kontsentratsioon mis proovivad voolata mitokondri keskel olevasse maatriksi nimelisse negatiivsemalt laetud õõnsusesse. Osad vesinikioonid voolavad läbi ATPaasi ja teised läbi UCP. UCP võib osaleda vabade rasvhapete (FA) transpordis. UCP valgud ise võivad olla aktiveeritavad rasvade lagundamisel tekkinud ainete mõjul.
T3 stimuleerib mitokondrite DNA paljundamist ja ühes uuringus suurendas 1-3 päevaga "kõigi" mitokondri RNA'de hulka 2-8 korda.
Kilpnäärme hormooni puudusega rotid surevad kergesti külmas keskkonnas ja nende pruun rasvhape ei aktiveeru eriti noradrenaliini saamisel. UCP1 sisaldus on neil väiksem. T4 andmine loomulikes doosides taastab külma taluvuse osaliselt kuid suuremate T4 doosidega oli effekt nõrgem. Dio2 ensüüm teeb T4st aktiivse T3 ning Dio2 on stimuleeritud sümpateetilise närvisüsteemi noradrenaliini poolt kuid inhibeeritud rohke T4 poolt mistõttu suured T4 doosid takistavad T3 tootmist. T3 suurendab näriliste skeletilihastes ja südames UCP toodangut. Mitokondrites suurendab T3 metabolismi tsitraaditsükli aktiivsust kuid ei muuda ATP sünteesi.

Külmas keskkonnas olek mõjutab kilpnäärmehormoonide kontsentratsiooni veres. T3 ja T4 on veres tavaliselt seotud valkudega. Kilpnäärme ja adrenaliininäärmete hormoonid toodavad soojust stimuleerides UCP tööd.  T3 ja T4 eritumist stimuleerib TSH (kilpnääret stimuleeriv hormoon) ning kilpnäärmehormoonid stimuleerivad UCP toodangut. 0,5 kuni mitmetunnine viibimine 5-10 C ruumis kergelt riietunult ei muutnud T3, T4 ja TSH kontsentratsiooni. Liha käitlevad töötajatel kes töötavad soojades riietes tundide viisi alla -20 C ruumis langes veres T4 ja T3 kontsentratsioon. Teistes kohtades kus töötajad on pikalt -10 kuni +8 kraadistes ruumides ei muutunud T4 kontsentratsioon ning veres langes T3 kogukontsentratsioon kuid suurenes vaba T3 kontsentratsioon. Lühemas ajas ei leidnud autorid muutust T3 ja T4 tasemes kuid pikemaajalises külmas olekuga, näiteks külmade talvedega piirkondades, suureneb esialgu kilpnäärmehormoonide tarbimine mis väljendub vaba T3 ja T4 kontsentratsioonide langusega veres. T3 ja T4 langusega koos esineb tavaliselt ka füüsilise ja vaimse võimekuse langus. Antarktikas elavatel inimestel eelnevad meeleoluhäiretele T3 taseme langus mida sai vähendada T4 andmisega.
Kortisool on metabolismi stimuleeriv ja immuunsüsteemi inhibeeriv hormoon millel ei paistnud selget reaktsiooni külmale. Osad uurijad leidsid selle kontsentratsiooni tõusu külmaga, teised hoopis langust ja osad ei leidnud muutuseid.
Aldosterooni tase veres ei muutunud ühes uuringus kui oldi tund aega 4 C õhutemperatuuriga ruumis kuid aldosterooni tase muutus kui käsi hoiti 2 minutit 0 C vee sees ning aldosterooni tase kaldub tõusma kui käed on alla 21 C vee sees.
Adrenaliini kontsentratsioon veres võib tõusta kuid paistab et külma õhu puhul vajab see intentsiivsemat külma kui 3 tundi -5 C ruumis. Samas noradrenaliini (mis vabaneb verre sümpateetilistest närvidest) kontsentratsioon võis veres märgatavalt tõusta 5 minutiga 4 C õhu käes.

Korduvalt külmas (3-6 tundi päevas ~10 päeva järjest) 4 C õhus  hoitud hiirtes suurenes rasvkoes UCP1 süntees peaaegu 2,5 korda ja rasvkude läks pruunikamaks pruuni rasvkoe moodustumisest. Valge rasvkude on rasva hoidla kuid külmaga võib see muutuda kergelt pruuniks hoogsamalt rasva tarbivaks soojuse tootjaks. Erinevalt vastsündinutest ei ole täiskasvanud inimestes pruuni rasva kerge märgata. Esimeste päevadega suurenes toidu tarbimine saavutades maksimumi 5 päevaga ja langes 12 päevaga algtasemel.

3 korda nädalas 10 nädalat järjest 1-8 tundi päevas 4 C õhus viibinud hiirte kalorite tarbimine kahekordistus ning uuringu jooksul kasvas kaal aeglaselt. Pruuni rasvkoe teke ja suurenenud UCP1 toodang paistab osaliselt adrenaliini beeta-3 retseptori poolt põhjustatud kuna beeta-3 agonistid võivad tekitada ebaloomulikult palju UCP'd ja pruuni rasvkude.

Kui hiirtele anti tugevat selektiivselt beeta-3 retseptori agonisti CL 316,243 siis nende metabolism ja hapnikutarbimine ligikaudu kahekordistusid. Insuliini tase kasvas 50-100 korda ja toidu tarbimine langes umbes poole võrra. Selle retseptori puudusega mutanthiirtel ei paistnud muutusi CL andmisel. Retseptori aktiveerimisel suureneb rasvavarude lagundamine vabadeks rasvhapeteks mis omakorda võivad toimida UCP1 ja UCP2 stimuleerijatena. Kuigi hiirtel on beeta-3 retseptoreid palju nii valges kui pruunis rasvkoes on need inimeste valges rasvkoes puudu või haruldased kuid pruunis rasvkoes on neid rohkelt.

Külma (6,3 C) õhuga ruumis 90 minutit istudes langes katsealustel (5 ~30 aastast naist) veres leptiin 30, 60 ja 90 minutiga vastavalt 14%,17% ja 22%. Noradrenaliini kontsentratsioon tõusis neil veres 400-500% ja glütserool 110%. 

                                                       Valguse mõjust

Illustratsioon imetajate ajuripatsi piirkonna rakkudest. LP tähistab pikka valgusperioodi (long photoperiod) ja SP lühikest valgusperioodi (short photoperiod). Pikkadel päevadel suurenes prolaktiini eritumine ning lühikestel päevadel luteiniseeriva hormooni ja folliikulit stimuleeriva hormooni eritumine. Tanycyte on rakutüüp mis asub hüpotaalamuse 3. ventriikuli kuid ka seljaaju tsentraalkanali ümber. ME (median eminence) on hüpotaalamuse osa mille küljes asub ajuripats, PT (pars tuberalis) on ajuripatsi kitsas tüveosa mis sisaldab kilpnääret stimuleerivat hormooni (TSH) ja neurokiniin A (NKA) eritavaid thyrothroph rakke ning PD ajuripatsi laiem ots mis eritab hormoone verre. EYA3 on geeniregulatsiooni mõjutav valku mille proportsioon suureneb pikkadel päevadel ning CHGA on samades rakkudes olev geeniregulatsiooni reguleerija mille osakaal suureneb lühikeste päevadega. EYA3 ja CHGA proportsioonid PT's kontrollivad aeglaselt struktuuri muutusi ajuripatsis ja hüpotaalamuses muutes rakkude proportsioone ja ühendusi eri aastaaegadel.
Lisaks EYA3'le ja CHGA'le võib olla veel talviseid ja suviseid geeniekspressiooni reguleerijaid aga need 2 paistavad rohkem uuritud. EYA3 saavutab oma maksimumtaseme ~12 tundi pärast pimeda aja algust. Pikematel öödel on 12 tundi hiljem veel pime, melatoniini tase kõrgem ning melatoniin inhibeerib EYA3 ekspressiooni. Lühematel suveöödel on 12 tundi pärast pimeduse algust valgeks läinud ja valgus on hakanud takistama melatoniini tööd mistõttu EYA3 ei ole inhibeeritud ning see saab hakata stimuleerima kilpnääret stimuleeriva hormooni sünteesi. Ühe ühise tagajärjena suureneb seejärel T3 kontsentratsioon imetajate ja lindude hüpotaalamuses.
Lühikeste valgusperioodidega suurenes (~3 kordselt) kindlamalt CHGA (chromogranin A) mida paistis ainult PT thyrothroph rakkudes. Selle toodang suurenes kui katseloomad olid 4 nädalat lühikeste valgusperioodiga keskkonnas ning EYA3 valkusid autorid siis enam ei leidnud kuigi eya3 RNA oli leitav. 4 nädalaga pärast pikema valgusperioodi algust suurenes eya3 ekspressioon 5 korda.
Lühikeste perioodidega ajas olid PT thyrothroph rakud hajutatud väheste ühendustega ning ümbritsetud omavahel ühendatud FS rakkudega mis ei erita hormoone ja paistavad pigem rakke neelava rolliga. Pikal valgusperioodil oli vastupidine olukord kus FS rakud oli hajusalt väheste ühendustega ja thryothroph rakud moodustasid tihedalt ühendatud võrgustikke ning olid lisaks ~3 korda suurema ruumalaga.

EYA3 poolt stimuleeritud muutused, mis stimuleerivad kilpnääret stimuleeriva hormooni eritumist reguleerivad liike igas kliimavöötmes (sh troopikas), aitavad kohaneda neis kõigis toimuvate muutustega keskkonnas. Pisemad liigid oma lühikese tiinusega liigid paarituvad tavaliselt pikenevate päevade ajal kevadel ning suuremad liigid on viljakad pigem siis kui päevad hakkavad lühenema. Päeva pikkus võib reguleerida kehamassi, karvkatte vahetumist teisevärvilise vastu, migratsiooni ja paaritumist ning üks ülekattuv nähtus on päevade pikenemisega kaasnevatel muutustel eelnev ajuripatsist pärineva prolaktiini taseme tõus veres. Kui hamstreid hoiti mõned nädalad pika valgusperioodiga keskkonnas kuni nad said suvise tumeda karvastiku  ja seejärel pandi rohkem kui aastaks lühikese valgusperioodiga keskkonda siis esialgu neil prolaktiin jälle langes ~16 nädalaga miinimumi ning kasukas läks valgemaks nagu läheneks talv kuid seejärel ~20 nädalaga tõusis neil sujuvalt prolaktiini tase ja neil taastus suvine tume karvastik. Kui oinaid hoiti üle aasta pikalt sama valgusperioodiga keskkonnas siis ka neil hakkas umbes poole aastaste vahedega keha reageerima nagu päevad oleks lühenenud.

Mitte kõik liigid ei kohane suvise või talvise valgusperioodiga sarnaselt. Osad liigid nagu puuvilja nahkhiired ja talveunega maa all elavad oravad omavad aeglast bioloogilist kella mis ei nihku kui teise aastaaja valgusperioodi muuta ebaloomulikult.
Melatoniini retseptorid hüpotaalamuse mediobasaalses osas paistavad olulised seksuaalaktiivsuse stimuleerimisel sobiva valgusperioodiga. Nende stimuleerimine melatoniiniga võib suurendada gonadotrofiini eritumist ja selle piirkonna kahjustamine võib kaotada muutused gonaadides eri valgusperioodidel. Jooksuaega algatavaid rakke pole kindlalt tuvastatud kuid võimalik et POMC (proopiomelanokortiin) rakud hüpotaalamuses osalevad selles kuna need reguleerivad gonadotrofiini vabastava hormooni eritumist. POMC on algmaterjal mitmetele signaalmolekulidele sõltuvalt kuidas neid lõigatakse. Osad produktid on opioidid nagu näiteks beeta-endorfiin ja met-enkefaliin. Erinevalt kiirema toimega prolaktiinist mõjuvad gonadotrofiinide ja gonaadide vahelised muutused aeglasemalt läbi paljude nädalate.

UV valgus suurendas ühes 12 katsealusega inimuuringus nahas (biopsia võeti 24 tundi pärast valguse saamist) endorfiini kontsentratsiooni 11'l katsealusel.

POMC tootmine toimub ka nahas ja üks nähtus mida see paistab tekitavat on soov olla päikesevalguses kuna UV valgus suurendab nahas endorfiinide tootmist. See nähtus esineb ka närilistes ja autorid oletasid et tung olla UV valguses võib olla mehhanism mis aitab vitamiin D sünteesile kaasa kuid mis motiveerib osasid inimesi ebatervislikult palju päevitama. Autorid andsid hiirtele väikese UV valguse doosi mis on võrreldav ~20-30 minutilise keskpäeva päikevalgusest saadava UV doosiga Floridas.

Endorfiini kontsentratsioon tõusis hiirtel veres aeglasel 3 nädalaga ~50% üle taseme mis oli UV valguseta loomades. Kui UV valguse andmine lõpetati siis umbes nädalaga langes endorfiini kontsentratsioon uuritud loomade hulgas miinimumi lähedale.

Angiotensiin II

Angiotensiin II on laiatoimeline hormoon mille toime paistab olevat üks põhjus miks stress ning põletik põhjustab kehale struktuurseid probleeme. Tuntum on see reniini-angiotensiini süsteemis kus see osaleb vedeliku või naatriumi kaotuse korral vererõhu tõstmises veresoonte lihaste pingesse ajamisega ning stimuleerides aldosterooni vabanemist aeglustab see edasist vedeliku kaotust uriini tootmise aeglustamisega kuid sellel on pikk nimekiri muidki funktsioone. Kuna see on peptiidhormoon ei pääse see kergesti läbi rakkude ning siis võivad organites esineda omaette pisemad reniini-angiotensiini süsteemid. Käitumise mõjutajana paistab see depressiooni ja intentsiivne janu tekitaja ning mingil määral vähendab seksuaalset aktiivsust ja võimendab hirmu. Täiendavalt stimuleerib angiotensiin II reaktiivsete hapnikuühendite toodangut, soodustab armkudede moodustumist organites, veresoonte "lupjumist", südame struktuuri häireid, panustab tüüp 2 diabeedi tekkele, stimuleerib rasvkoe moodustumist, põhjustab mingil määral põletikke ja skeletilihaste lagundamist. Angiotensiin II osaleb nii paljude füsioloogiliste protsesside mõjutamises, et isegi pinnapealse häguse ülevaate saamine võtab kaua aega (~100 viidet sain mingil määral loetud) kuid teisest küljest pole võib-olla ühtegi teist stressihormooni mille tundmine aitaks erinevaid stressi vorme ja kroonilise põletiku tagajärgi nii hästi mõista. 

Angiotensiin II on 8 aminohappe pikkune peptiidhormoon mis toodetakse alustades ~450 aminohappe pikkuse angiotensinogeeni küljest 10 aminohappe pikkuse angiotensiin I lõikamisega. Seda lõikust viib läbi ensüüm reniin ning reniini eritumine rakkudest võib algatada angiotensiini tootmist. Mõni kude ei tooda reniini kuid kasutab sama rolliga kümaasi (chymase) angiotensiin I tootmisel. Järgmise astmena lõikab ensüüm ACE (angiotensin converting enzyme) angiotensiin I küljest veel 2 aminohapet ja tekkinud 8 aminohappeline angiotensiin II on kõike uuritum angiotensiini vorm (artiklite otsingul ma ei täpsustanud angiotensiini numbrit ja tulemused keskendusid põhiliselt angiotensiin II molekulile). ACE inhibiitoreid on kasutatud aastakümneid vererõhu langetajatena kuna need aeglustavad angiotensiin 2 sünteesi.
See kas angiotensiin II stimuleerib või inhibeerib rakku sõltub millise G valgu seoselise retseptoriga see seondub sest sarnaselt teiste stimuleerivate ainetega on tavaliselt retseptoreid millele stimulant mõjub lõdvestajana. AT1 (angiotensiin II tüüp 1 retseptor) on stimuleeriva toimega retseptor mis ajab vererõhu üles ning põhjustab kahjulikumaid angiotensiin II tekkega kaasnevaid muudatusi kehas. Losartaan on üks AT1 antagonist mida on aastakümneid kasutatud vererõhu langetamisel. AT2 (angiotensiin II tüüp 2 retseptor) on veresooni lõdvestava toimega, põletiku ja armistumise vastane retseptor mis seondub inhibeeriva G valguga ja see kaitseb mingil määral angiotensiin II kahjulike omaduste eest ning takistab angiotensiin II juurde tootmist. Samas pole nad vastupidise toimega igas olukorras, sest näiteks aldosterooni eritumist stimuleerivad mõlemad retseptorid. Angiotensiin II võidakse ACE2 ensüümiga edasi lagundada 7 aminohappe pikkuseks angiotensiin-(1-7) mis seondub Mas retseptoritega ning sarnaselt AT2 retseptoritega vähendab angiotensiini kahjulikumaid tagajärgi.

Oksüdatiivset stressi tekitab angiotensiin osaliselt NADPH oksidaasi aktiveerimisega. NADPH oksidaas on ensüümikompleks mis toodab superoksiidi ja millest omakorda tekib vesinikperoksiid. Vigastuste, kahjustuste ning paljude kahjulike ainetega kaasnev reaktiivsete hapnikuühendite toodang on osaliselt NADPH oksidaasi töö. Osad immuunsüsteemi rakud kasutavad seda ensüümi bakterite või võõrkehade ründamisel kuid angiotensiin II võib AT1 retseptori stimuleerimisel samuti NADPH oksidaasi aktiveerida. Lisaks on NADPH oksidaasi aktiveerijaks rasva või magusaga liialdamine. Üldiselt on tekkinud reaktiivsed hapnikuühendid seostatud halbade tagajärgedega kuid need pole tervisele täiesti ühekülgsed sest reaktiivsed hapnikuühendid mõõdukuses vajalikud kasvufaktorite toimimiseks (näiteks naha, vereloome ja närvisüsteemi (1, 2) rakkude) paljunemises või isegi elus püsimiseks kuid ka rakkude paljunemises võivad reaktiivsed hapnikuühendid tekitada probleeme nagu organi armistumine näiteks kopsudes või potentsiaalselt aidata vähirakkudel (1, 2, 3, 4) elus püsida.

AT1 ja AT2 on osaliselt vastandliku toimega. AT2 retseptori aktiveerimine on veresooni laiendav ja stimuleerib naatriumi eritumist uriiniga. AT1 veresooni kitsendav toime on inhibeeritav AT2 aktiveerimisega. Lisaks AT2 stimuleerimine vähendab reniini sünteesi ja eritumist vähendades sellega angiotensiini juurde tootmist.

Parkinsoni tõves paistab alguses suurenenud AT1 ja NADPH oksidaasi süntees substantia nigra dopamiinirakkudes kuid haiguse hilisemas faasis langeb ellu jäänud rakkudes AT1 ja NADPH oksidaasi kontsentratsioon raku kohta.
Närilistes üldiselt suureneb AT1 kontsentratsioon ajus kõrgemas vanusega, menopausi järgse östrogeeni langusega või aju madala verevarustusega. Parkinsoni tõbe tekitavad mürgid nagu MPTP ja 6-OHDA kahjusted olevat väiskemad kui katseloomad said eelnevalt AT1 antagoniste. Osades inimuuringutes (kuid mitte kõigis) paistis ACE inhibiitoritel ja AT1 antagonistidel veidi kaitsvat toimet Parkinsoni tõve ja Alzheimeri tõve vastu. Dopamiinirakkude rakutuumades võib ebaterves seisundi tekkel leiduda rohkem AT1 retseptoreid ja NADPH oksidaasi valke. 

Loomkatsetes võib dopamiinivarude tühjendamine põhjustada kompentseerivalt reniini ja angiotensiini suuremat aktiivsust. Sellega kaasneb mikrogliia rakkude (aju immuunrakud) aktiivsus, põletikulisemad reaktsioonid (oksüdatiivne stress) ja dopamiinirakkude kaotus.Neid muutuseid sai inhibeerida ACE inhibiitoritega.

Angiotensiin II süstimine roti striaatumisse suurendas rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni ~150% üle algtaseme ~20-40 minutiga pärast süsti. AT1 antagonist, kuid mitte AT2 antagonist, blokeeris dopamiini eritumist angiotensiini mõjul.
Vastupidiselt AT1 retseptoriga vähendab AT2 aktiveerimine metabolismi puhkeseisundis.

Mas retseptorite aktiveerumine angiotensiin-(1-7) poolt võib rahustada suurema GABA eritumisega ajus.

Angiotensiin II võib põhjustada AT1 aktiveerimisega vere-aju barjääri nõrgenemist stimuleerides ensüümide tootmist mis lagundavad mõningaid struktuurseid valke rakkude ümber.

Angiotensiin võib põhjustada glutatiooni lisamist NO sünteesiva eNOS ensüümi külge pannes seda NO asemel superoksiidi tootma. Uuringus uuriti angiotensiini mõju arterite ja aordi sisepinnal olevate endoteelrakkude NOS valkudele (eNOS) ning paistis seos suurenenud glutatiooni molekulide lisandumisel eNOS külge samaaegselt NO hulga vähenemise ja superoksiidi kontsentratsiooni suurenemisega. NO laiendab veresooni ja selle puudus on üks paljudest võimalikest kõrge vererõhu põhjustest. Angiotensiini mõju eNOS'le paistis NADPH oksidaasist sõltuv kuna NADPH oksidaasi inhibiitor (sarnaselt ACE inhibiitoritega) hoidis ära glutatioonide kinnitumist ja muutusi NO sünteesis ning angiotensiin II aktiveerib läbi AT1R retseptori NADPH oksidaasi. Glutatioonid kinnituvad valkudes tsüsteiini (väävlit sisaldava aminohappe) külge ühendades tsüsteiini väävli aatomi glutatiooni väävli aatomiga mõjutades sellega tavaliselt valgu tööd. Kaks tsüsteiini,C689 ja C908 (C tähistab tsüsteiini ja number näitab mitmes aminohape see on valguahelas), paistavad eNOS töös olulisemad olles NO tootjad ja hakkavad glutatiooniga seondudes superoksiidi tootma. Nende tsüsteiinide vahetamine mutatsioonidega vähendas NO tootlikuse langust angiotensiini mõjul aga samas superoksiidi toodang ei suurenenud angiotensiini lisamisel.


Inimestes on leitud angitensiini tootmise inhibeerimisel depressiooni vastast toimet. ACE inhibiitorid võivad inimestel meeleolu parandada. Artilis mainitud mutatsioon ACE tootvas geenis, kus ~250 aluspaarine jupp on geenist puudu, põhjustab suuremat ACE aktiivsust võib suurendada kalduvust depressiivsusele, ärevusele ja enesetapjalikkusele. Lisaks võisid sellised mutatsioonid suurendada psühhootilisust bipolaarsete ja skisofreenikute hulgas. Vähemalt üks teadaolev AT1 mutatsioon võib samuti suurendada depressiivsust.

Amügdalas tekitab angiotensiin rottides ärevat käitumist ning AT1 antagonist losartaan võib sellist käitumist vähendada. AT1 retseptorid striaatumis ja hüpotaalamuses stimuleerivad dopamiini eritumist angiotensiin II saamisel ning sellega kaasneb liikuvam käitumine kuid amügdalas paneb AT1 stimuleerimine rohkem ühe koha peal olema.

Kappa opioidi retseptori antagonist võib blokeerida angiotensiin II doseerimisega kaasnevat vererõhu tõusu.

Angiotensiin II süstimine hippokampusesse võib võimendada rottide õppimisvõimet ja vasakusse hippokampusesse süstides paistis see õppimist rohkem mõjutavalt.

Kui rotid olid veepuuduses 12, 24 või 48 tundi siis leiti mõõdetavat reniini kontsentratsiooni tõusu veres 24 tundi veeta olnutes. ACE inhibiitor vähendas januperioodi lõpus joomist rohkem neil kes olid 24 või 48 tundi joomata olnud.


Mõnetunnise palavusega kaasnenud janu ei paista seotud reniini ja angiotensiiniga. Kui ühed rotid olid 2-4 tundi 40 C ruumis ning teised ilma veeta 44 tundi jahedamas ruumis siis reniini hulk veres suurenes ainult pikemalt veeta olnutes. ACE inhibiitor vähendas vee tarbimist pikalt veeta olnutes kuid mitte palavuses veetnute hulgas.

Angiotensiin II süstimine ajus janu reguleerivatesse osadesse põhjustab koheselt suurt janu (15 minutiga võidakse juua rohkem kui tavaliselt 24 tunniga) ning aeglasemalt suurendab see naatriumi isu. Janu tekitavad kohad on üldiselt hüpotaalamuses oleva kolmanda ventriikuli anterioorse ja ventraalse osa lähedased alad ja dorsaalsemas suunas asuvas subfornikaalses tuumas (lühendatult AV3V mis viitab anteroventraalsele piirkonnale 3. ventriikuli juures). Need piirkonnad sisaldavad AT1 retseptoreid, sisaldavad rohkesti veresooni ja neil puudub vere-aju barjäär. Keha vedelikusisalduse kohta signaale saav medullas neljanda ventriikuli lähedal asuv area postrema ja NTS on ühenduses AV3V piirkonnaga. Angiotensiini leidub ajus laialdaselt ja võib olla neurotransmitteri rollis. Janu ja naatriumi isu ei saa kaotada angiotensiini retseptorite blokeerimisega. Veres paistab angitensiin tavaliselt piisava vedelikuvaru hoidjana tekkides ja eritudes kui neerud hakkavad vedelikupuuduses reniini eritama ja tõstavad angiotensiin II kontsentratsiooni piisavaks et tekitada janu.

Angiotensiin võib soodustada tüüp 2 diabeedi teket kuid angiotensiini tekke inhibeerimisel on ebajärjekindlad tulemused diabeedi leevenduse osas. Kuigi angiotensiin II põhjustab palju probleeme (näiteks väiksem insuliini eritus ning väiksem verevool läbi skeletilihaste ja pankrease) on see samas "tooraine" millest ACE2 toodab angiotensiin (1-7) mis seondub MAS retseptoritega, laiendab veresooni ja vähendab AT1 retseptorite aktiveerimisega kaasnevaid probleeme nagu põletik, fibroos ja insuliiniresistentsus. MAS retseptorid esinevad tihedamalt ajus, neerudes, südames, pankreases, kopsudes ja rasvkoes. Lisaks angiotensiinilie võib angiotensiini poolt stimuleeritud aldosteroon võib olla insuliiniresistentsuse suurendaja.

Käbikeha ja ajuripats sisaldab suhteliselt suures koguses kohalikult toodetud angiotensiini. Angiotensinogeen toodetakse käbikeha gliia rakkudes ja neis rakkudes valmib ka angiotensiin I ja angiotensiin II mis eritudes stimuleerib käbikeha rakkude AT1b retseptorit mis omakorda aktiveerib trüptofaan hüdroksülaasi (TH) mille aktiivsus on vajalik muuhulgas melatoniini sünteesis (TH on vajalik ka serotoniini tootmiseks millest toodetakse melatoniini). Käbikehas autorid reniini ei leidnud kuid leidus kümaas (reniiniga sarnane ensüüm) mis teeb angiotensiin I'st angiotensiin II'e. Käbikeha eemaldus kaldub põhjustama kõrgvererõhutõbe. Veresoonestik sisaldab melatoniini MT1 ja MT2 retseptoreid mis on vastavalt veresooni kitsendava ja veresooni laiendava toimega kuid kokkuvõttes melatoniini kontsentratsiooni tõus veres pigem laiendab veresooni.
Angiotensiin II tekitab AT1 aktiveerimisega ja suurema mineralokortikoidide sünteesiga insuliini resistentsust. Melatoniin vastukaaluks suurendab insuliinitundlikkust. Kui käbikeha katseloomadest eemaldati, siis tekkis diabeedi laadne insuliiniresistentsus ning rasvkoes ja lihasrakkudes langes 50% GLUT4 sisaldus mis on insuliinist sõltuv glükoosi rakku transportija. Melatoniin põhjustab MT1 retseptori aktiveerimisega insuliini retseptori fosforüülimist ja taastab insuliini retseptorite tundlikkust. Insuliin suudab omakorda võimendada käbikehas noradrenaliini poolt stimuleeritud melatoniini sünteesi. Insuliini tootvatele rakkudele toksilised ained (alloksaan ja streptosototsiin) vähendavad diabeedi tekitamisega melatoniini sünteesi ja selle kontsentratsiooni veres kuid need ained ei paistnud seda mõju avaldavalt kui katseloomad juba olid enne mürgitamist diabeetikud.

Angiotensiin II põhjustas hüpotaalamuse rakkudes 30 minutiga kontsentratsioonil 100 nM ~20% langust glutamaadi transporteri mRNA hulgas ning sarnast langust glutamiini süntetaasi mRNA hulgas. Glutamiini süntetaas kombineerib ammoniaagi molekuli glutamaadi molekuliga ja teeb neist aminohappe glutamiini mis ei stimuleeriv neurotransmitter. Autorid kahtlustasid et angiotensiin II põhjustab oma toimega neuronite ümber suuremat glutamaadi kontsentratsiooni ja rakkude aktiivsust.
Samas angiotensiin II lisamine locus coeruleus neuroneid sisaldavatele ajuviiludele inhibeeris neis glutamaadi lisamisega kaasnevat aktiivsust. AT2 antagonisti, kuid mitte AT1 antagonisti, lisamine vähendas angiotensiin II mõju glutamaadi toimele.

Rasvkoe rakud toodavad angiotensinogeeni, AT1 ja AT2 retseptoreid ning ensüüme millega toota angiotensiin II. Rasvkoe angiotensinogeeni tootmine on ~70% maksa toodangust. Tavatingimustes paistab veres olev angiotensiini kontsentratsioon lähedasemalt seotud maksa toimuva angiotensinogeeni toodanguga kuid AT2 puudusega või angiotensiin II saanud loomades oli vere angiotensiin proportsionaalsem rasvkoes toodetud angiotensinogeeniga. Maksas, kuid mitte rasvkoes, vähenes angiotensinogeeni süntees kui oli AT1a retseptori puudus. AT2 puudusega loomades suurenes rasvkoe angiotensinogeeni süntees ning sünteesi sai vähendada AT1 antagonistiga. Beeta adrenaliini retseptorite aktiveerimine võib suurendada rasvkoest angiotensiin II eraldumist ja see mõjutab rohkem ülekaalulisi. Kui enne adrenaliini beeta retseptori agonisti (isoproterenool) andmist oli saledatel ja ülekaalulistel veres sama angiotensiin II kontsentratsioon siis agonisti andmise järel oli ülekaalulistel angiotensiin II kontsentratsioon veres ~50% kõrgem kui saledatel. Rasvkoes on reniini retseptorid põhiliselt kohaliku sidekoe rakkude membraanidel. Reniini retseptorite süntees on aktiivsem vistseraalses rasvas kui nahaaluses rasvas. Uuringud selles osas kas angiotensiin II stimuleerib teiste rakkude rasvarakkudeks muutumist on andnud konfliktseid tulemusi. Luuüdi tüvirakud võivad muutuda rasvarakkudeks ning sellele eelneb rakkudes reniini ja AT2 retseptori sünteesi suurenemine kuid langeb angiotensinogeeni ja ACE süntees.
Angiotensiin II vähendab verevoolu läbi rasvkoe ja AT1 antagonistid võivad suurendada verevoolu läbi rasvkoe.

ACE võib toimida angiotensiin II retseptorina mis transporditakse seondumise järel rakutuuma põhjustades sellega rakusiseses vedelikus kaltsiumi kontsentratsiooni tõusu, rakkude paljunemist ning rakkude liikumise kiirenemist mis võivad aidata haavadel rutem paraneda.

Inimuuringus kaksikutega paistis et rasvane dieet võib kergelt suurendada veres ACE kontsentratsiooni. Osadel neist oli ACE ensüümi rs4343 muteerunud variant mis kahekordistas ACE kontsentratsiooni rasvase dieediga katsealuste seerumis.

Kui angiotensiin II süstiti roti aju ventriikulisse koos pisikese GABA või diasepaami doosiga (millest kumbki poleks piisav epilepsia peatamisel) pärast epilepsia keemilist esile kutsumist, siis paistis angiotensiin II nende epilepsiavastast toimet võimendavalt.

Angiotensiin II saab kahjustada veresoonte endoteelrakke ja tekitada neis reaktiivseid hapnikuühendeid kuid melatoniin saab selle hormooni mõju leevendada.

Angiotensiin II võib suurendada südame lihasrakkude kasvu ning seda muutust saab vähendada melatoniiniga.

Pikem artikkel AT1 ja AT2 asukohtadest ajus. Kuna eri uuringud, mida autorid kokku võtsid, ei leidnud retseptoreid alati samas kohas siis autorid lisasid et retseptori asukoha tuvastamisel kasutatud antikehad võivad potentsiaalselt seonduda teiste valkudega ning erinevad leiud võidi saada erinevate antikehade kasutamise tõttu. Lisaks võib retseptori fosforüülimine takistada nende seondumist antikehadega ja varjata retseptorid antikehaga tuvastamise eest. Näriliste ajudes paistab AT1a, AT1b ja AT2 retseptoreid neuronites kuid gliia rakkudes paistab ainult AT1b retseptoreid. Suurimad AT1a, AT1b ja AT2 resteptorite tihedused paistsid hüpotaalamuse paraventrikulaarses tuumas (eritab oksütotsiini, vasopresiini, kilpnääret stimuleerivat hormooni ja kortikotropiini vabastavat hormooni), median eminence piirkonnas (ajuripatsi külje all vere-aju barjäärita koht läbi mille paraventrikulaarse tuuma ja teiste hüpotaalamuse osade hormoonid verre saadetakse), ajutüve area postrema's (samuti vere-aju barjäärita osa) mille aktiveerimine tõstab vererõhku ja ajab oksendama, NTS (nucleus tractus solitarii), mis on uitnärvi signaale saav tuum ning subfornikaalses organis (vere-aju barjäärita osa mis saadab signaale janu tekitavasse hüpotaalamuse osasse (AV3V) ning paraventrikulaarsesse tuuma) mille stimuleerimine aeglustab vedeliku eritumist neerudega ning suurendab söögiisu. Lisaks oli AT1 retseptoreid hüpotaalamuses nälga tekitavas arkuaattuumas, ajutüves südant aeglustavas DMNV (dorsal motor nucleus of the vagus) tuumas ja vererõhku tõstvas RVLM (rostraalne/anterioorne ventrolateraalne medulla) alas.
Roti ajus olid AT1 retseptorid üldiselt alades mis tõstavad vererõhku ja stimuleerivad janu ning samad alad sisaldasid AT2 retseptoreid kuid AT2 retseptoreid esines rohkem sensoorsetes, motoorsetes ja emotsionaalsete reaktsioonidega tegelevates alades nagu mediaalses amügdalas (võimalik soola isu andja), mediaalses põlvkehas (kuulmissignaale saav taalamuse osa), osasid nägemissignaale saavas superior colliculus'es, lateraalses septaalalas/septumis (sisaldab oksütotsiini retseptoreid sarnasel mediaalse amügdalaga), väikeajule motoorseid signaale vahendavates alumistes oliivides, subtalaamses tuumas ja noradrenaliini eritavas locus coeruleus'es. Osad uuringud leidsid ka nende AT2 sisaldusega alades AT1 retseptoreid. Madalamas kontsentratsioonis leidus AT1 ja AT2 retseptoreid ajukoores, striaatumis ja hippokampuses. Võrkkestas võib leida AT2 retseptoreid amakriinrakkudes (need rakud eritavad tavaliselt inhibeerivaid neurotransmittereid). Ajus paistavad astrotsüüdid põhilised kohalikud angiotensiini sünteesijad. Mikrogliia rakud (aju immuunsüsteemi rakud) sisaldavad sarnaselt astrotsüütidega AT1b retseptoreid ja aktiveeruvad angiotensiini saamisel ning panustavad aju põletikureaktsioonidele. Põletikku tekitavate tsütokiinide mõju mikrogliia rakkudele sai inhibeerida AT1 antagonistidega. 
AT1a toodang roti kehas paistis suurim hüpotaalamuses, kopsudes ja veresoonte silelihastes. AT1b mRNA toodang oli suurem adrenaliininäärmetes, ajuripatsis ja subfornikaalses tuumas.


Hüpotaalamuse paraventrikulaarsed tuumad sisaldavad sümpateetilisi närvi reguleerivaid presümpateetilisi neuroneid mis saavad mujalt GABA signaale. Angiotensiin II võib vähendada GABA eritumist paraventrikulaarsesse tuuma. Kui lisati superoksiidi neutraliseerivat superoksiid dismutaasi (SOD) siis ei vähendanud angiotensiin II nii palju GABA eritumist ning autorid kahtlustasid reaktiivsete hapnikuühendite teket GABA eritumise inhibeerimises.

Angiotensiin II süstimine isaste rottide mediaalsesse amügdalasse vähendas nende seksuaalset aktiivsust ning nii AT1 kui AT2 antagonistid võivad seda toimet vähendada.

Viljakas eas mitterasedatelt naistelt hüsterektoomiaga eemaldatud emakates paistis müomeetriumis peaaegu ainult AT2 retseptoreid. Luteaalfaasis emakates langes AT2 retseptorite kontsentratsioon ning follikulaarfaasis oli nende toodang suurim.

Lammaste emakas on enamjaolt AT2 retseptorid (müomeetriumis) ning madalas kontsentratsioonis AT1 retseptoreid, mis on põhiliselt endomeetriumis. Loomuliku sünnitamise lähedasel perioodil langeb AT2 kontsentratsioon müomeetriumis nulli lähedale ning nende asemel toodetakse madalas kontsentratsioonis AT1 retseptoreid.

Progesteroon suurendab naatriumi eritumist ja suurendab menstruatsioonitsükli teisel poolel veres reniini, angiotensiin II ja aldosterooni kontsentratsiooni mis võib põhjustada osadel naistel suuremat vererõhu tõusu.

Maksa stellaatrakud osalevad maksatsirroosis maksa armistumise ja portaalveeni hüpertensiooni tekkes. Angiotensiin II lisamine söötmel kasvavatele stellaatrakkudele stimuleeris nende paljunemist ja suurendas kollageeni tootmist. Kollageenivõrestiku kokku tõmbumine (tavalisem nähtus haavades ja põletikutsoonides) tugevnes lineaarselt suurema angiotensiin II doosiga. AT1 antagonist takistas neid muutusi angiotensiin II lisamisel.

Keemilist tekitatud pankrease põletikuga kaasnevat pankrease fibroosi sai hiirtes vähendada AT1 antagonistidega. Armistumist oli rohkem mutantsetel hiirtel kes ei tootnud AT2 retseptoreid. Põletik aktiveeris pankrease stellaatrakke mis osalevad armkoe moodustamises sarnaselt maksa stellaatrakkudega.

Fibroblastides võib angiotensiin II stimuleerida fibroblastide kokku tõmbumist ja liikumist läbi viivate valkude sünteesi.

Angiotensiin II vähendab rottide neerude perifeerse bensodiasepiini retseptorite tihedust ja/või nende seondumistugevust selle retseptoriga seonduva ainega (Ro5-4864).

Angiotensiin II stimuleerib kopsude sidekoe rakkude paljunemist ja kopsude armistumist. Sidekoe rakkude paljunemist võib põhjustada AT1 retseptori stimuleerimine.

Skeletilihaste atrofeerumine on üks võimalikest südamepuudulikkuse tagajärgedest mida saab mingil määral vähendada ACE inhibiitoritega. Angiotensiin II paistab skeletilihaste atrofeerumist põhjustavalt suurendades MuRF1 (muscle ring-finger protein-1) toodangut. MuRF1 lagundab aminohapete puuduses olles skeletilihase valke (sealhulgas südamelihaste valke) aidates seeläbi teistel organitel aminohappeid saada kuid põhjustab seejuures skeletilihaste atrofeerumist. MuRF1 puudusega katseloomadel paistab vähem lihaste atrofeerumist aminohapete puudusega alatoitumise järel.
Kahjustunud organid eritavad muuhulgas angiotensiin II mis aktiveerib NADPH oksidaasi ja võib sellega panustada lihasmassi kaotusele. Üks teine aine mida kahjustunud organid ja kasvajad eritada võivad on müostatiin mis inhibeerib lihaskasvu.

Plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1 (PA-1) inhibeerib ensüüme mis tegelevad trombide ja lisaks rakuväliste struktuursete valkude lagundamisega. PA-1 tootmine on reguleeritud angiotensiin II ja molekulaarse kella geenide (Per2, Clock, Bmal1 ja Dbp) poolt (mis omakorda on samuti angiotensiini poolt reguleeritud tootmiskiirusega). Südames oli PA-1 toodang kõrgeim pimedal ajal (rotid on pimedas aktiivsemad) ning aordis valgustatud ajal. Spontaanselt kõrgvererõhuga rotid tootsid rohkem PA-1 mõlemas piirkonnas võrreldes kontrollgrupi rottidega. AT1 antagonist vähendas kontrollgrupis PA-1 toodangut südames pimedal ajal aga kõrgevererõhuga rottides vähendas see PA-1 toodangut igal ajal. Kella geenide toodang oli kõrgvererõhuga rottides suurem südames. AT1 antagonist vähendas PA-1 ekspressiooni ööpäevast kõikumist ja autorid oletasid et angiotensiin võib olla PA-1 ekspressiooni ööpäevases kõikumises olulisem kui kella geenid.

Angiotensiin II stimuleerib kortisooli, aldosterooni ja ednogeense ouabaiini (EO) eritumist adrenaliininäärmetest. Angiotensiini retseptoreid valimatult inhibeeriv Sar1-Ile8 langetas kõigi kolme aine eritumist pärast angiotsensiin II lahuse lisamist. AT1 antagonist DuP753 vähendas angiotensiin II lisamisele järgnenud aldosterooni ja kortisooli eritumine kuid mitte EO eritumist. AT2 antagonist PD123319 ei mõjutanud kortisooli ja aldosterooni eritumist kuid vähendas EO eritumist. AT2 agonist CGP42112 põhjustas suurimat EO eritumist selles uuringus.

Angiotensiin II võib stimuleerida NKA aktiivsust paari minutiga võib-olla fosforüülimisega ja potentsiaalselt nõrgestada ouabaiini seondumist NKA'ga.

Angiotensiin II kontsentratsioonil 1 mikrogramm milliliitris suurendas roti veresoonte silelihastes NKA alfa-1 subühiku mRNA tootmist 3 kordselt ja beeta-1 subühiku mRNA tootmist 4 kordselt saavutades maksimaalse kogunemise 6 tunniga.

EO kontsentratsioon suurenes koertel joostes veres kiiresti 50-500 korda ja langes puhates poolestusajaga ~5-8 minutit. Adrenaliini beeta retseptori blokeerija atenolool, alfa1 retseptori blokeerija doksasosiin ja ACE inhibiitor suutsid takistada ouabaiini taseme tõusu. Adrenaliin ja angiotensiin II paistsid ouabaiini eritumise põhjustajad. Ouabaiini sünteesi sai suurendada progesterooni ning pregnenolooni andmisega millest võidakse sünteesida ouabaiini.

Mitokondrite transpordist

Mitokondrid on rakkude organellid mis toodavad hapnikust ja rasvadest või süsivesikutest saadud vaheühenditest ATP'd. ATP säilivus on lühike kuna paljud valgud vajavad seda oma töös ning mitokondrid peavad olema igas raku osas mis vajab ATP'st saadavat energiat. Kuigi mitokondrid paistavad sümbiootiliste bakteritena millel on sarnaselt bakteritega rõnga kujuline DNA on paljud nende geenid rakutuuma DNA's ning nende paljunemine ning töökorda saamine toimub üldiselt rakutuuma lähedal. Närvisüsteemis on kõrge ATP nõudlus ja mitokondrite transport rakutuuma juurest jätkete otsteni on pikk, jäsemetes üle meetrine, kitsas teekond kus mittevajalikud moodustised võivad energiapuuduse tõttu närvijätkete kahjustusi põhjustada. Tavaliselt põhjustavad häired mitokondrite transpordis närvijätkete suremist alates distaalsetest otstest proksimaalses suunas põhjustades halvatust, valuhäireid, nägemise või kuulmise kaotust ja sümptomid võivad avalduda alles täiskasvanu eas või vanaduses. Ka dementsus võib potentsiaalselt olla haigus kus valguprügi kuhjumine jätketes takistab mitokondrite levikut. See milline närvisüsteemi osa kahjustub sõltub milline geen on rikutud.
Mitokondrid liiguvad eri mootorvalkudega seotult kord rakukeha suunas või jätke otsa suunas. Tavaline vaadeldud liikumine on lühidalt ühes suunas, siis peatub ja võib natuke teises suunas levida. Ühe koha peale tugevamalt püsima jäämine on tavaliselt kohtades kus rakuvedelikus on suhteliselt palju kaltsiumit. Sellised kohad on näiteks sünapsid ja müeliinita Ranvieri noodulid kus on vaja suhteliselt palju ATP'd Na/K ATPaasi töös hoidmiseks. Kasvavate aksonite ja dendriitide otsad on samuti suurema kaltsiumi sisaldusega ning kulutavad rohkem energiat rakuskeleti ehitusel.
Ühed tavalisemad kaltsiumi raku sisse suunaja on glutamaadi retseptorid (enamus sünapsidest kasutavad glutamaati) kuid ka teised stimuleeriva toimega retseptorid suurendavad rakusiseses vedelikus aktiivse retseptori lähiümbruses kaltsiumi kontsentratsiooni.

Mitokondrid ei esine alati pisikeste juppidena. Tavaline on teiste mitokondritega liitumine või eraldumine pisemateks mitokondriteks. Ülal pildil on näide milliseks suureks võrgustiku laadseks moodustiseks need võivad liituda rakutuuma ümber kuid teistes kohtades võivad need poolduda kuni on pisikesed kerad. Neuroni jätketes on need tavaliselt ~1-3 mikromeetriste juppide või keradena.

Kuna kaltsiumi sissevoolu neuroni sisse saab vähendada paljude ainetega on mingi potentsiaal et need võivad põhjustada sünapsides mitokondrite puudusest. Kuigi ma pole leidnud artiklit mis otse väidaks et kaltsiumikanalite blokeerijad põhjustas kahjustusi mitokondrite puuduse tekkega, on siiski võimalik leida artikleid sellest et kaltsiumikanalite või glutamaadi retseptorite blokeerijad (näiteks ketamiin või teised NMDA antagonistid) tekitavad kahjustusi neuronites.

Mitokondrid on seotud mootorvalkudega kinesiin (mis transpordib raku distaalsemate otsade suunas), düneiin (transpordib rakukeha suunas), kaltsiumisensorina töötava Miro valguga ning kinesiiniga seonduvate Trak1 ja Trak2 valkudega. Kui mitokonder sattub aktiivse sünapsi juurde milles on kõrgem kohalik kaltsiumi kontsentratsioon siis selle transport peatub ja see jääb mõneks ajaks sünapsi kogudes osa seal olevast liigsest kaltsiumist ja varustab sünapsi ATP'ga. Mitokondrite ankurdamises osaleb syntaphilin (SNPH) mis on aksonites olevate mitokondrite membraanis ja ankurdab nad mitokondrite külge. SNPH puudumine hoiab ära mitokondrite sünapsidesse jäämist ning nende liikuvus püsib sõltumata sünapside aktiivsusest. Trak ja SNPH valgud konkureerivad kinesiiniga seondumises. Kui kaltsiumi tase on piisavalt kõrge, siis SNPH seondub tugevamalt kinesiiniga ja blokeerib selle võimet kasutada ATP'd ja mikrotuubulil liikuda. Kui kohalik kaltsiumi tase langeb piisavalt, siis transportvalgud aktiveeruvad uuesti ja mitokondrit viiakse uue kõrge rakusisese kaltsiumiga piirkonna "otsingule". Dendriitides puudub SNPH ja nendes paistab peatajana aktiivsetes kohtades ühenduse kaotus transportvalguga mis kinnitab mitokondrid mõneks ajaks mikrotuubuli külge.

Mitokondrid osalevad aktiivsemalt energiat vajavates neuroni osades kaltsiumi kogumisega ja suurema aktiivsuse mõõdumisel aeglaselt kogutud kaltsiumi vabastamises. Neuronites on mitokondrid üldiselt kontsentreeritud Ranvieri noodulitesse, kasvavate jätkete otstesse ja sünapsidesse. Mitokondrid saavad paljuneda aksonites kuid tõenäoliselt toimub enamus mitokondrite paljunemisest rakukehas millest uued töökorras saadetakse jätketesse ning jätketest tuuakse tagasi enam mitte töökorras vanad mitokondrid mille lagundamine toimub tavaliselt rakukehas. Rakusisest vaba kaltsiumi konstentratsiooni saab suurendada neuronites näiteks glutamaadiga ja südame lihasrakkudes vasopressiiniga.

Illustratsioonid mitkondrite transpordist ja seondumisest. Mitokondrid võivad samaaegselt olla seotud vastandlikes suundades transportivate düneiini ja kinesiiniga (ülal nimega KIF5 mis on nimi ühele kinesiini perekonnale) mistõttu need liiguvad tihti suunda vahetades. Ühe koha peale võivad neid kinnitada SNPH või rakuskeleti valk aktiin. Müosiin on samuti mootorvalk mis transpordib aktiini peal liikudes ning osaleb tõenäoliselt transpordis läbi lühema distantsi kui kinesiin ja düneiin transportides aeglasemalt ja kohtades kuhu mikrotuubulid ei ulatu. Aksonites on mikrotuubulite + otsad distaalsemas suunas kuid dendriitides on + ja - orientatsioonid läbisegi mistõttu kinesiin ja düneein võivad kumbki distaalses või proksimaalses suunas transportida. Imetajad toodavad kolme KIF5 vormi, KIF5A, KIF5B ja KIF5C. KIF5B esineb enamikes rakkudes kuid KIF5A ja KIF5C vormi on leitud ainult neuronitest. KIF5B knockout mutatsioonid põhjustavad mitokondrite kuhjumist embrüos rakutuuma ümber ning sellised hiire embrüod surid ~9,5-11,5 päevaselt enne kudede eristumist.
Mootorvalgud seonduvad imetajatel TRAK valkudega mis omakorda seonduvad mitokondri membraanis olevate kaltsiumit tuvastavate Miro valkudega. Imetajatel on TRAK1 ja TRAK2 valgud. TRAK2 üks teine nimetus on GRIF1 (GABA A receptor-interacting factor 1) mis sai oma nime kui need seondusid ja settisid vedelaks tehtud roti ajumassis GABA A retseptoritega. TRAK1 paistab seotud GABA A retseptorite transpordiga kuna TRAK1 puudusega mutanthiired on pinges lihastega, nende kesknärvisüsteemis on vähem GABA A retseptoreid ja lihaspinged on suuremad tagajäsemetes.
~2/3 täiskasvanu närvisüsteemi mitokondritest on paigale ankurdatud. SNPH osaleb mikrotuubulite külge kinnitumises ja selle liigne tootmine võib takistada mitokondrite transporti aksonites. Närvikasvufaktor NGF võib põhjustada mitokondrite kogunemist sensoorsete neuronite osadesse mis said NGF'd kuid mitte siis kui aktiin oli eemaldatud. Neuronite rakuskeleti osaks on veel neurofilamendid mis seonduvad mitokondritega kuni need mitokondrid omavad piisavat membraanipotentsiaali (mitokondri toimiseks on selles vajalik piisav laeng eri membraanide vahel) kuid membraanipotentsiaali kaotusel (tõenäoline märk sellest et mitokonder ei suuda enam hästi ATP'd toota) põhjustab mitokondri eraldumist neurofilamendi küljest.
Mitokondrite transport kiireneb kui need on kohtades kus juba on rohkesti ATP'd.
Kaltsiumi sensorvalgu Miro puudumine peaaegu kaotab mitokondrite peatumised suure kaltsiumi sisaldusega piirkondades.
Serotoniini 5-HT1A retseptori aktiveerimine võib kiirendada mitokondrite transporti ja dopamiini D2 (inhibeeriva toimega dopamiini retseptor) retseptorite aktiveerimine võib inhibeerida mitokondrite transporti. NO takistab mitokondrite transporti ja inhibeerib nende võimet toota ATP'd.
Mikrotuubulite struktuuri stabiliseerivad MAP valgud (microtubule-associated proteins) võivad mõjutada mitokondrite transporti. MAP2 esinevad dendriitides ning aksonites esinevad rohkem MAP1B ja mitme neurodegeneratiivse haigusega tuntust saanud tau valgud. Tau suurem tootmine takistas mitokondrite transporti distaalsemas suunas ja tavalisemaks sai rakukeha suunas transport misjärel mitokondrid kogunesid rakukehasse. Autorid pakkusid, et tau valgud ja kinesiin mõlemad seonduvad konkureerivalt mikrotuubulitega. Kui suurendati MARK (microtubule affinity-regulating kinase) valgu ekspressiooni, mis fosforüülib tau valgu ja nõrgestab selle seondumist mikrotuubulitega, siis taastub mitokondrite transport distaalsemas suunas. Tau geenide osaline või täielik deletsioon hoidis hiirtes ära amüloid beeta tekitatud takistusi mitokondrite transpordis. Mikrotuubulite küljes olevad tau valgud võivad vahetada düneiini transpordi suunda ja kinesiinid kalduvad mikrotuubulite küljest lahti tulema kui tau valkusid on palju. MAP1B takistab ka transporti kuid seda rakukeha suunas.
Ranvieri noodulites on suurem ATP kulu Na/K ATPaas valgu tõttu ning söötmes elus hoitud närvides kogunevad mitokondrid nendesse piirkondadesse kui närvi elektriliselt stimuleerida kuid elektriline stimuleerimine mõjutas nende kogunemist vähem kui rakuväline kaltsiumi sisaldus oli nullilähedane või lisati piisavalt kaltsiumikanali blokeerijaid. Müeliini kaotusel on Na/K ATPaasid hajutatud üle aksoni pinna kulutades aksoni pikkust arvestades rohkem energiat ja sellistes aksonites suureneb mitokondrite hulk koos transpordi kiirusega.
Mitokondrite pooleluiga neuronites on ~30 päeva ning kahjustunud mitokondrid võidakse lagundada kuid mitokondrid liitumine võib aidata töövõime taastamisega sest liitumine võimaldab vigasel mitokondril saada tervetest mitokondritest vajalikke valke. Samuti võivad need poolduda ning mõni vigane võib poolduda pisikesteks juppideks mis võib ära hoida suurema mitokondri lõhkemist ning potentsiaalselt vigasema osa omaette pisikese jupina eraldada ning lagundamisele saata.
Kuna mitokondrite transport vajab nende pooldumist piisavalt pisikeseks siis on närvisüsteemi arenguks vajalikud valgud mis seda võimaldavad. Üks neist on DRP1. Kui teha mutanthiir kes ei tooda DRP1 siis nende embrüod surevad ~12,5 päevaga. Kui mutanthiirtel puudub valikuliselt neuronites olev DRP1, siis nad surevad varsti pärast sündi vähe arenenud ajuga milles käib suur rakkude enesetapp. Söötmes kasvatatud DRP1 puudusega rakud omavad palju mitokondreid rakukehas ning ei tooda eriti jätkeid ega suuda normaalseid sünapse toota.
Mitokondrite liitumine paistab oluline nende transpordiks kuna liitumises osaleva MFN2 (Mitofusin 2) valgu puudumine või rikkumine aeglustab mitokondrite transporti ja need jäävad väga pisikeseks fragmentideks ning Miro-TRAK kinnitumine mitokondri külge nõrgeneb kui puudub MFN2. Lisaks selle puudus takistab nende levikut pikemates jätketes ja põhjustab mutanthiirtes nõrkust tagajäsemetes. Selle geeni mutatsioonid põhjustavad inimestel Charcot-Marie-Tooth haigust (mõne teise geeni mutatsioonid võivad seda samuti põhjustada) mis põhjustab sensoorsete ja motoorsete närvide kahjustusi esialgu jalgades mis avaldub nõrkusena jalgades ning sümptomid võivad alata lapseaeas või keskealiselt. Esialgu nõrgenevad jalad ning jalad kaotavad tundlikkust kuid valunärvid jäävad töökorda. Hiljem hakkab sarnane nõrgenemine ja tuimuse/valu probleemid käte otstest.
Parkin ja PINK1 valgud markeerivad liigselt membraanipotentsiaali kaotanud mitokondrid molekulidega mis saadavad need lagundamisele. PINK1 fosforüülib mitokondri pinna valke, sealhulgas Miro valke, takistades nende transporti ja Parkin lisab ubikvitiini molekuli mis saadab ubikvitiini külge kinnitatud valgud, mitokondrid ja teised raku osad lagundamisele. Parkin takistab mitokondrite liitumist markeerides mitokondrite liitumist põhjustavad MFN valgud ubikvitiiniga vältides sellega kahjustunud mitokondrite liitumist tervetega.

Hippokampuse neuronites mõjuvad dopamiini D1 retseptori (rakku stimuleeriv retseptor) agonistid mitokondrite transporti kiirendavad ja D2 (inhibeeriv retseptor) agonistid aeglustavad mitokondrite transporti. Dopamiini enda lisamine aktiveeris mõlemaid retseptoreid kuid oli kokkuvõttes transporti aeglustav. Serotoniini lisamine oli kokkuvõttes mitokondrite transporti kiirendav.

Arvestades sagedast suuna vahetust on mitokondrite keskmine netokiirus ühes suunas ~0,3-0,9 mikromeetrit sekundis. Hippokampuse neuronites (liikumist vaadeldi söötmes elavates rakkudes mikroskoobi all) on sünapsidest väljaspool paigal püsivad ~53% mitokondritest ja sünapsides on stabiilsemalt paigal ~16%. Sünapsidest liiguvad peatumata läbi ~14% mitokondritest ning lühiajaliselt (alla 200 sekundi) peatuvad ~7% ja pikajaliselt (üle 200 sekundi) ~8% mitokondritest. Mitokondrite kiirus oli aeglasem superoksiid dismutaas 1 (SOD1) mutatsiooniga hiirtes kellel tekkis amüotroopne lateraalne skleroos (ALS).

Ülaillustratsioon illustreerib seost mitokondrite olemasolust sünapsist ja mõõdetud elektrilise aktiivsuse amplituudis neuroniga mis sai vaadeldud sünapsilt signaale. Kui sünapsis on mitokonder olemas siis toodab sünaps naaberrakus võrdlemisi ühtlase amplituudiga signaale ja pole eriti mõjutatud mõõduvate mitokondrite poolt kuid sünapsid kus puuduvad püsivad mitokondrid tekitavad rohkem kõikuva tugevusega signaale kui mitokondrid mõõda lähevad.

ALS võib tekkida Cu/Zn superoksiid dismutaas-1 (SOD1) mutatsioonide tagajärjel mistõttu aeglustavad mitokondrite transporti neuronite jätkete otste suunas. SOD1 on vajalik superoksiidist vesinikperoksiidi tootmisel aidates vähendada reaktiivsete hapnikuühendite kahjustusi koos katalaasiga mis teeb vesinikperoksiidist hapnikku. ~20% ALS patsientidest on SOD1 mutatsiooniga ja tuvastatud on üle 100 erineva SOD1 mutatsiooni. Enne selget neuronite kahjustumist on esimese sümptomina katseloomades söötmel kasvavates neuronites aeglustunud mitokondrite transport. Mutantsete ALS saavate katseloomade tootmises on neile lisatud inimeste mutantne geeniversioon sarnaselt siin postituses teiste mainitud mutantsete geenidega ja teiste haigustega. Sümptomid ja probleemid hakkavad ka hiirtel ja rottidel umbkaudu samas elufaasis sünni ja vanadussurma vahel kui inimestel.

Illustratsioon erinevate SOD1 valkude mõjust mitokondritele. Inimestelt saadud haiguslik G93A mutatsiooniga SOD1 valk on tähistatud G93A'ga, inimestelt saadud normaalne SOD1 valk on tähistatud wtSOD1'ga ja geneetiliselt moondamata roti SOD1 versioon on ntg tähistusega. Liikuvate (keskmine kiirus oli üle 0,1 mikromeetri sekundis) mitokondrite proportsioon oli ntg ja wtSOD1 loomadel umbes sama. Jätkete otste suunas (anterograadses suunas) liikus G93A mutatsiooniga rottidel väike osa ning kuigi pildil paistab et wtSOD1 variandiga liikus rohkem anterograadses suunas lisasid autorid nende kohale ns (not significant) kuna erinevus polnud piisavalt suur.

Ülapiltidel on mitokondrid UV valguses helendava värviga nähtavaks tehtud. Vasapoolsed 2 pilti näitavad mitokondrite tiheduse erinevust ntg ja G93A loomade motoorsete neuronite rakukehades ning paremal pool on näha mitokondrite tihedus aksonites. Lisaks transpordi häirimisele paistab SOD1 mitokondritega seonduv ning neid kahjustav. Ka antimütsiin, mis inhibeerib mitokondrites energia tootmist ja vähendab nende membraanipotentsiaali, suurendab rakukehasse suunduvate mitokondrite proportsiooni.

Mikrotuubulid moodustuvad erinevatest tubuliini valkudest ning nende mutatsioonid võivad põhjustada paljusd erinevaid arenguhäireid närvisüsteemis. Beeta-tubuliini mutatsioonid võivad põhjustada neuropaatiat ja takistada aksonite pikenemist. Uuringu keskmes olnud mutatsioon asus tubuliini negatiivse laenguga osas millega seonduvad kinesiini perekonna mootorvalgud. III klassi beeta-tubuliin (TUBB3) on beeta tubuliinidest ainus mida paistab ainult neuronites (neuronid toodavad lisaks TUBB1 ja TUBB2 varianti) ja mitmed selle mutatsioonid on põhjustanud inimestel suuri kaasasündinud kõrvalekaldeid närvisüsteemis. Inimestes on sellised mutatsioonid takistanud aksonite moodustumist perifeerses närvisüsteemis ja kesknärvisüsteemis. Sellega seostunud mutatsioonid võivad tekitada siledat ajukoort või hoopis paljude pisikeste voldikestega ajukoort või mikrotsefaaliat. Tavaline probleem on epilepsia ja tugev vaimne alaareng. Võrldemisi väike proportsioon mutantseid TUBB3 võib põhjustada häireid neuronite struktuuris. TUBB3 moodustab umbes 20% neuronis olevatest TUBB valkudest ning probleemid tekivad ka siis kui ühelt vanemalt pärines mutantne versioon.

Huntingtoni tõbi (HT) põhjustab ajus olevate neuronite kahjustumist ja suremist. Üks selle põhjuseid on mutantne versioon huntingtiini (htt) geenist mille moondumine takistab mitokondrite ja vesiikulite transporti mikrotuubulitel. Loomkatsetes paistab mutantne HTT mitokondrite liikumist aeglustavalt ja peatumiste sagedust suurendavalt juba enne sümptomite avaldumist. Mutantne htt geen sisaldab rivis rohkem glutamiinile vastavaid CAG koodoneid ning liigseid glutamiini jadasid (üle ~30 glutamiini järjest) kahtlustatakse HTT valkude puntratesse ajamises ning pikad glutamiinijadad teiste täpsustamata valkude küljes võivad põhjustada katseloomade varakut surma klompide moodustamisega ja/või teiste valkude töö segamisega. Liigsed glutamiinikordused rakuvedelikus olevatel valkudel blokeerivad transporti aksonites kuid rakutuumad näevad normaalsed välja ja neuronid ei tee enesetappu kuigi  sellised mutantsed puuviljakärbsed surevad vastsena. Kuid glutamiinijadad on rakutuuma valkude küljes siis on transport aksonites normaalne kuid tekivad häired tuuma struktuuris ja neuronid teevad enesetappu ning puuvlijakärbsed surevad samuti vastsena. Mutantne HTT mõjub mitmete DNA'ga seonduvate valkude ja geeniekspressiooni reguleerivate valkude tööle segavalt. Valgukogumid mis tekivad HT'ga inimeste ajudes sisaldavad lisaks HTT valgule ATP ja glutamaadi sünteesiks vajalikke ensüüme. Puuviljakärbestes tekitab vähene htt puudus sarnast nägemisnärvi kahjustumist kui osad düneiini mutatsioonid. Võimalik et mutantne htt põhjustab mootorvalkude klompidesse kogunemist. Mutantsed androgeeni retseptorid mis sisaldasid pikkasid glutamiinijadasid tekitasid sarnaseid häireid aksoni siseses transpordis kui glutamiinijadad HTT küljes. Kui katseloomade neuronid pandi erinevates kogustes erineva glutamiiniahela pikkusega (7-72 glutamiini) HTT valkusid tootma siis paistis et väiksem kogus 72 glutamiiniga HTT valku (HT72) aeglustas neuronis transporti rohkem kui suurem kogus HT16 valkusid. HT72 rakkudes oli transpordi kiirus umbes kolmandik sellest mis HT7 (kontrollgrupp) valkusid tootvates rakkudes, mitokondrite transport aeglustus HT72 loomadel ~50% võrreldes kontrollgrupiga ja paigal olevate vesiikulite hulk kasvas HT72 variandiga rakkudes 67% piirkonda võrreldes 30% rakkudes mis tootsid HT7 valku.
Enne sümptomite avaldumist mõjutab HT põhiliselt striaatumi rakke mis on ühenduses substantia nigra'ga. Kui sümptomiteta tavahiirtele ja HT72 hiirtele süstiti nendesse striaatumi rakkudesse kulda sisaldavat kontrastainet ning osad hukati 1 päev ning teised 3 päeva hiljem siis 3 päeva hiljem hukatud loomade hulgas polnud erinevust kui palju kontrastainet rakukehasse transporditi kuid 1. päeva järel hukatud hiirte rakukehades oli transporditud kontrastaine sisaldus HT72 loomadel ~4 korda madalam kui kontrollgrupi loomadel.

Kuna Tau valgud on seotud dementsuse, Parkinsoni tõve ja osade teiste neurodegeneratiivsete haigustega siis on uuritud kas tau geeni eemaldus tekitab katseloomi kellel selliseid haiguseid ei teki kuid tavaliselt on tulemuseks loomad kellel ikkagi tekivad samad probleemid.  Pigem paistab probleemina lahustunud tau puudus kuna selleta tõuseb raua sisaldus neuronites toksiliselt kõrgeks mis omakorda soodustab valguklompide teket.

Alzheimeri tõvega kaasneb muuhulgas raua kogunemine neuronite sisse ja vase ning tsingi kogunemine rakuvälisesse vedelikku. Need kolm elementi on seotud valkudega mille töö on häiritud AD puhul. Tau ja APP osalevad raua eemalduses rakust ning preseniliin impordib tavaliselt rakku ~50% rakus olevast vasest ja tsingist. Preseniliin osaleb APP'st amüloid beeta juppide lõikamisel.

Raua rakust välja eksport käib läbi ferroportiini valgu. Et ferroportiin saaks rauda välja transportida peab see kokku puutuma Tau valgu poolt töökorda saadud APP valguga. Kui tehti mutantsed hiired kellel polnud Tau valku siis jäi nende APP rakutuuma ümber olevasse endoplasmaatilisse retiikulumi ning neil tekkisid Parkinsoni tõve sümptomid ~12 elukuul (hiirte vanadussurm on ~2-3 aastaselt). 


Liitiumi kasutamisel bipolaarsuse vastu võivad muuhulgas tekkida Parkinsoni tõve sümptomid ning raua kogunemine substantia nigra ja ajukoore neuronites. Liitiumi tarbima hakkamisel langeb tau valkude hulk rakkudes.

Tau valgud võivad moodustada klompe raua mõjul kui raua oksüdatsiooniaste on üle 2. Fe(III) põhjustas tau klompide teket kuid mitte Fe(II). Fe(III) redutseerimine Fe(II) astmele võis tau klompe lagundada. Fe(III) ja Fe(II) proportsioonid on reguleeritud rakkude sees ja ümber erinevate valkudega ning pH poolt. Raud on rakkudele mõõdukuses eluliselt vajalik ning raku sisse viiakse need Fe(III) ioonidena kuid rakust välja transporditakse Fe(II) ioonidena. Raku sees on Fe(III) suures osas seotud ferritiini valkudega mis võivad seonduda tuhandete Fe(III) ioonidega.

Kemoteraapia ained kahjustavad tavaliselt sensoorseid närve ning mitokondrite aeglustumine on üks võimalik panustav nähtus kuid väga võimalik et põhiosa kahjustustest põhjustavad teised mehhanismid.

Dorsaalse juure ganglionite neuronid pole kaitstud vere-aju barjääriga ning sealsed rakud on kemoteraapias kindlamalt kahjustuvad närvisüsteemi rakud. Tavaliselt kahjustab perifeerset närvi mikrotuubulitel toimuva transpordi häirimine, mitokondrite kahjustused või dorsaalse juure ganglioni otsesem kahjustumine nagu näiteks plaatina sisaldavad aineid mis on pääsevad verest dorsaalse juure ganglioni rakukehasse põhjustades DNA struktuuris kahjustusi või lagunevad metaboliitideks mis hoiavad naatriumikanaleid kauem avatult põhjustades sensoorsete neuronite hüperaktiivsust.

Osade kemoteraapia ainetega võib kaasneda tugev valu ja sensoorsete närvide kahjustus mis piirab nende kasutamist kohati talumatu valu tõttu. Tavaliselt kahjustuvad kõige enam dorsaalse juure ganglioni neuronid mis vahendavad valusignaale ja somatosensoorseid signaale. Osad neist ainetest põhjustavad mikrotuubulite moodustumist kuid takistavad neil toimuvat transporti. Teised võimalikud valu tekitajad on kasvufaktori inhibiitor suramiin või veresoonte juurdekasvu inhibeeriv talidomiid kus valu põhjuseks võib olla häiritud kasvufaktorite hulk ja/või veresoonte kasv dorsaalse juure ganglionis.
Taksaanid (näiteks paklitakseel ja dotsetakseel) on ühed sellistest ainetest mis muuhulgas takistavad mikrotuubulitel toimuvat transporti ja aktiveerivad immuunsüsteemi rakke perifeersete sensoorsete närvide ümber ning selgroos. Esineb närvide suremist distaalsetest otsadest rakukeha suunas. Neurotoksilisuse tõenäosus paistab suurem paklitakseeliga (~60% patsientidest) võrreldes 15 protsendiga dotsetakseeli saanute hulgas. Mõnikord kahjustuvad ka motoorsete närvide otsad. Kraniaalnärvide kahjustused on haruldased. Kergematel juhtudel paranevad neuropaatiad 3 kuuga osaliselt või täielikult.
Epotilooni klassi ained (näiteks iksabepiloon ja sagopiloon) stimuleerivad mikrotuubulite moodustumist kuid inhibeerivad mikrotuubulitel toimuvat transporti. Tugevamate sensoorsete neuropaatiate tõenäosus on inimuuringutes kasutatud doosidega olnud sensoorsetes neuronites ~25% ja motoorsetes närvides ~5%. Suurema doosiga võib sensoorse neuropaatia risk olla 90% lähedal. Kemoteraapia lõpetamisel lahenevad neuropaatiad tavaliselt kiiremini kui taksaanidel olles tavaliselt tuntavalt leebemate sümptomitega ~1 kuu pärast teraapia lõppu.
Vinka alkaloidid (näiteks vinkristiin) inhibeerivad transporti mikrotuubulitel. Ühes viidatud uuringus tekkisid kergemad neuropaatiad ~60% patsientidest kes said 18-24 nädala jooksul kokku 12 mg vinkristiini ning sümptomid läksid enamikel üle hiljemalt 40 kuuga. Sarnaselt taksaanidega ei paista seost sümptomite kestvuse ja vanusega. Krambid ja distaalsete lihaste nõrkus on tavaline. Võib esineda häireid autonoomsete närvisüsteemiga nagu suurem vererõhu langus püsti tõustes, kõhukinnisus ja impotentsus. Kuigi sümptomid lähevad tavaliselt üle kemoteraapia lõpus võib ~25-30% juhtudel sümptomid raskeneda teraapia lõppedes.
Proteasoomi (valke lagundav ensüümikompleks) inhibiitor brotezomiib suurendab mikrotuubulite moodustumist ja kahjustab mitokondreid kahjustades neuroneid selgroos ja dorsaalse juure ganglionites. Neuropaatiate tõenäosust sai vähendada kui doos süstiti naha alla mitte veeni. Kergemate neuropaatiate tõenäosus langes sellisel doseerimisel ~kolmandiku võrra ja raskemate neuropaatiate risk ~3 korda (6% 16% asemel).