21 January 2010

Kanep


Kanepi põhiliseks toimeaineks on THC, mis mõjub seondudes CB1 retseptoreid sisaldavate neuronitega inhibeerivalt naaberneuronitele ning nõrgemalt immuunsüsteemi ja seedekulglat mõjutavate CB2 retseptorite osaliseks aktiveerijaks. Kannabinool on üks THC laguprodukt, mis ei ole psühhotroopne. Kannabidiool toimib kaudselt antagonistina. Tetrahüdrokannabivariin toimib tugeva antagonistina. Enimuuritud aineteks on kanepis THC ja CBD.
Võrrelda saab endogeensete ja fütokannabinoidide struktuure sellelt tabelilt.

Subjektiivsel tasemel nõrgestab long term potentiation'i, mille tagajärjel nõrgeneb lühimälu viimati toimunu osas, kuid mitte mäluauguni. Mõttevoolud hääbuvad ruttu, kuid ruttu tulevad uued mõtted pähe. Alguses, kui THC tase on kõrgem, oldakse aktiivsed ja emotsioonid, nii meeldivad kui ebameeldivad, on tugevamad. Ärevus võib kergesti tekkida. Pulss kiireneb. Mõtted on hoogsad ja järg ununeb tihti, kuid ununemine sõltub mälestuse olulisusest. Toime jätkudes jäädakse uimasemaks ja apaatsemaks. Suurema doosi puhul võib järgmine hommik veel uimaselt tunda. Tihti jäädakse toime alguses liikumatult kuni minutiteks mingisse poosi, kuigi näost on näha, et ei olda väsinud või uimased, aga see paistab vähem välja kogenumatel kasutajatel. Siiski igal juhul on spontaanset taustnihelemist palju vähem näha, eriti arvestades seda kui pinges ja rahutu keha kohati paistab. Liigutused on aeglasemad ja minimalistlikumad. Hallutsisatsioonid on üliharuldased ja siis ka väga kõrgete dooside puhul, mida saavutatakse tavaliselt süües. Kõrge koguse puhul võimalus iivelduse ja oksendamise tekkeks. Pikaajalisel kasutamisel nõrgeneb toime ning alguses saadav energilisus, mõtisklushood ja emotsionaalsus väheneb. Mõnepäevase kainusega taastub tundlikkus toimele.

CB1 antagonist rimonabant vähendab doosil 40 ja 90 mg kanepi toimet, kuid 15 päevase järjestikuse kasutamisega nõrgenes rimonabandi toime. 8. päeval oli ühekordne 90 mg doosi toime umbes sama, kui 40 milligrammil, mida oli 8 päeva järjest võetud. Subjektiivne pilvesolekutunne oli küsitluse järgi kuni ~40% nõrgem. Ka pulss oli üldiselt aeglasem koos antagonistiga. Subjektiivne toime ei erinenud 15 päevase kasutamise järel kontrollgrupist. Teises katses ahvidega vähendas rimonabant nullilähedaseks soovi THC'd doseerida.

THC andmine kontsentratsioonil~1,5 mg/liitris vähendas NMDA eksitotoksilisust umbes poole võrra ja üksi ei põhjustanud rakkudes hapnikuradikaalide moodustamist, mida kasutati selles uuringus osaliselt muidu ka NMDA kahjustuse mõõduna.

Tolerants pulssi ja vererõhku tõstva toime suhtes tekib märgatavalt esimese 1-2 päevase kasutamise järel. Pikaajalist kasutamist seostatakse rohkem aeglustunud pulsi ja madalama vererõhuga.

Rottidele anti THC'd 10 mg/kg 1, 3 või 7 päeva järjest ja seejärel uuriti tegevust nende hippokampuste viiludes päev pärast viimast süsti. Long term potentiation'i (LTP) ei tekkinud 3 ja 7 päeva saanute viiludes peale kõrgesageduslikku ja teeta rütmiga elektrilist stimuleerimist ning 1 päevases THC grupis oli LTP tugevalt nõrgenenud. CB1 antagonisti andmine enne süste kaotas LTP nõrgenemise ning ainult selle andmine 7 päeva järjest võimendas LTP'd. Pikajaline CB1 agonistide doseerimine tekitas tolerantsi GABA vabanemise inhibeerimise suhtes, kuid ei tekkinud muudatust glutamaadi vabanemise suhtes. LTP nõrgenemist sai kaotada NMDA retseptorite aktiveerimisel. Teeta rütmi tekitatud LTP sõltus näiliselt rohkem GABA poolse inhibitsiooni inhibeerimisest ning selle sagedusega tekkinud LTP on väiksem. Viilud, mis pärinesid 3 päeva pärast viimast doosi hukatud rottidest, suutsid samas olulisel määral LTP'd alal hoida e. tekkis LTP, mis oli umbes 50% kontrollgrupi tasemest.

15 katsealusele anti fMRI uuringus 10 mg THC'd või 600 mg kannabidiooli, et kontrollida erinevaid emotsioonidega seonduvaid aju aktiveerumismustreid hirmunud nägude vaatamisel.
THC andis ärevuse ja psühhoosi sümptomeid koos uimasusega ja CBD saanutel oli pigem vähem ärevuse sümptomeid. CBD rahustava toime põhjus pole kindlalt teda, aga kahtlustatakse muuhulgas adenosiini ja anandamiidi tagasivõtu inhibeerimist või 5-HT1 retseptori aktiveerimist. CBD toime oli muidu väga lähedal platseebole erinevalt THC'st, mille toime erines 2 tunnise uurimisperioodil järjest rohkem platseebost. Tugevalt hirmunud näo nägemisel oli CBD toime all olijatel platseebogrupist väiksem muutus vasakus anterioorses ning posterioorses singulaatkorteksis, kuklasagaras ja temporaalses piirkonnas sh. amügdalas.
THC grupp võrreldes platseebogrupiga: neutraalse näo nägemisel aktiveerus THC saanutel piirkond posterioorse mediaalsest temporaalsest sagarast vasaku parietaalsagara inferioorse parietaal loobulini (mälus ja fantaseerimises (nagu näiteks peast arvutamine) osalevad koorealad) ning tegevuse langust ei leitud kusagil. Kergelt hirmunud nägude puhul oli suhteliselt suurem aktivatsioon parempoolses inferioorses parietaal loobulis ja aktiivsus oli väiksem mediaalses frontaalkäärus. Tugevalt hirmunud nägude puhul suurenes suhteline aktiivsus vasaku parietaalsagara poolkerade vahelisel pinnal ja kahepoolselt primaarsel sensorimotoorsel korteksil. Väiksem aktiivsus oli posterioorsel singulaatkoorel ja mediaalsetel frontaalkäärudel.

Hiirtele anti pikaajaliselt CB1 agoniste, sh. THC'd, ja seejärel mõõdeti retseptorite hulka ning seondumist agonistiga 1, 7, 14 päeva peale viimast doosi hippokampuses ja striaatumis. Doseeriti 2 korda päevas, kokku 15 päeva, alustades 10 mg/kg THC'd. Doose kahekordistati iga 3 päeva tagant, kuni lõpuks anti 160 mg/kg, mis ületab pikalt inimeste tarbitud doose.
Esimesel kainel päeval paistis retseptorite hulk striaatumis 50% ja hippokampuses 25% kontrollgrupi tasemest ning umbes 14 kainuse päevaga taastus retseptorite hulk. Oli antud ka kokkuvõtlik tabel sellest taastumisest. Bmax näitab aine hulka, mis kulub kõigi retseptorite küllastamiseks seonduva ainega.

Psühhotroopsete ainete kasutajatel paistab traditsioonilisi otsuseid ainete kasutamises. Esialgu on tavaliseks nikotiin ja tubakas, seejärel on tavaliseimaks valikuks rangelt reguleeritud ainete hulgas kanep ning hiljem ained nagu heroiin või kokaiin. Selles artiklis mainiti, et erandid sellise järjekorra juures seostuvad veidi suurem võimalus sõltuvuste tekkeks, kuid jättes välja psühholoogiliste häiretega isikud ei olnud teistsugustel kasutamisjärjekordadel mõju sõltuvuste tekkeks. Ühe viidatud uuringu järgi seostati kanepi kasutamisele kaasneva suurema tubaka kasutamise ja sõltuvusega ja teistes uuringutes on leitud muid aineid (MDMA, oksükodoon), millele järgneb "tugevamate" ainete tarbimine.
Küsitleti 9282 isikut ja 5,2% kasutas aineid mittetraditsioonilises järjekorras.
3,7% proovis esimese keelatud ainena midagi peale kanepi.
1,6% kanepi kasutajatest ei olnud eelnevalt tubakat ega alkoholi proovinud.
0,8% proovis teisi keelatud aineid enne nikotiini või etanooli proovimist.

Rottide kannabinoidi retseptorite hulk närvisüsteemi eri osades on päris põhjalikult ära loetletud.

Katseloomades põhjustab üks teine CB1 agonist noradrenaliini vabanemist frontaalkorteksis. Kolmandik sealsetest CB1 sisaldavatest aksonitest rotil sisaldasid lisaks ensüümi, mis sünteesivad dopamiinist noradrenaliini.

Kui regulaarsed kanepi kasutajate mõtted viidi peale 72 tunnist kainenemist fMRI ajal kanepile suurenes neil aktiivsus anterioorses singulaatkorteksis, taalamuses, primaarsel somatosensoorsel korteksil, insulas, amügdalas, cerebellumis ja ventraalses tegementaalses alas. Nende alade aktiveerumine tundub tõenäoline ka teiste ainete ja asjade tahtmise korral. Täpsemini oli erinevus välja toodud tabelis. Z-score üle 2,3 peaks näitama 95% kindlusega olulist erinevus. Kuigipalju aktiveerusid peaaegu kõik ajukoore alad.

Farmakokineetikast

Farmakokineetika uurimisalaks on ainete levik kehas ja see mida keha nende ainetega teeb. Ülevaatlikuks artikliks sellel teemal sobib Human Cannabinoid Pharmacokinetics, milles kontsentreeritakse paljude uuringute tulemusi kokku.
Suitsetamisel pääseb vereringesse 2-56% THC'st sõltuvalt sellest kuidas suitsetatakse. Oluliseks on näiteks suitsu hoidmise aeg ja kogus kopsudes. 3,5% THC sisaldusega jointid sisaldasid ~34 mg THC'd. Katsealustelt võeti automaatselt iga natukese aja tagant verd ja THC langus on nähtavasti kiire.


THC hulk langes katsealuste veres 10 minutiga 2 korda

umbes tunniga jõuab keha langetada THC taset veres sajakordselt.

Samas koguses sama kanget kanepit suitsetavad vabatahtlikud said väga erineva koguse THC'd kehasse, kuigi anti spetsiifilisi juhiseid kopsudes hoidmise ajas, suitsetamise ajastamises jms.. Autor kahtlustas suitsu sisse hingamise sügavust ja suitsetamise kiirust erinevuste põhjusena.
Süües tõuseb THC tase veres aeglasemalt ja madalama tipuga. Verre pääseb oraalselt umbes 10-20% THC'st ja toiduõliga/rasvadega koos võib see protsent suurem olla. Ühes katses anti katsealustele 20 mg (meestele) või 15 mg (naistele) THC'd seesamiseemne õlis lahustatuna. Veres saavutas selle tase maksimumi 4-6 tunniga. Teises uuringus anti 20 mg ja siis oli 1-5 tunni pärast maksimaalseks kontsentratsiooniks veres 4-11 ng/ml. Siis pääses verre ~6% THC'st.
Tugevalt lipofiilse ainena ei püsi THC kaua veres ja ühes loomkatses kogunes see verre süstides peamiselt kopsudesse. Kui rottidele süstiti lihasesse THC'd, siis 2-4 tunni jooksul pääses sellest ajusse maksimaalsest 0,06%. Üldiselt peaks ajusse pääsema alla 1% doosist.
Mõõdetav tolerants tekkis ühes uuringus inimestega, kui iga 4 tunni tagant saadi 30mg THC'd suukaudselt 10-12 päeva järjest.
Minimaalse toime saavutamiseks peaks jointis 2-22 mg THC'd olema, millest 10-25% saadavust arvestades pääseb verre 0,2-4,4 mg ja sellest 2-44 mikrogrammi pääseb ajusse arvestades 1% läbipääsu.
Surnud pikajaliste kanepikasutajate (12) veres oli THC tase 0,2-11 ng/ml ja ajus 0,9-29 ng/ml. Veres oli selle kontsentratsioon alati väiksem ning kolmel juhul polnud see veres tuvastatav erinevalt ajust. Pikaajalise kasutamisega võib kaasas käia ajutine kogunemine rasvkudedesse.
Verevalkudega on seondunud 95-99% THC'st. Mingil määral panustavad selle lagundamisele ka aju, soole ja kopsu koed. 5 päevaga kaotab keha 80-90% THC'st ja selle laguproduktidest.

Toime tervisele perspektiivis

Kui võrreldi kahte, mõlemas 7, bipolaarse häirega gruppi MRI'ga, siis kanepit kasutava grupis oli suhteliselt vähem halli massi vasakus fusiform käärus (asukoht), kuid suurem halli massi hulk paremas kuklakäärus, fusiformses, kaudaatses ja pretsentraalses käärus ning cerebellumi vermises. Katsealuste vanus oli 12-18 aastat ning kuna nad ei olnud väga pikaajalised kasutajad, siis võis mõõdetud erinevuse põhjuseks olla loomulik varieeruvus. Autorid mainisid, et selget korrelatsiooni ei ole kanepi kasutamise ja aju suuruse vahel leitud ning kui leitakse, siis leitakse erinevusi tavaliselt ka erinevates aju osades, kuid selle uuringu katsealused võisid esindada potentsiaalselt tundlikumaid kasutajaid. Nikotiini kasutajaid ei jäetud kanepigrupist välja ja nikotiini enda kasutamisega on ka vahel leitud seoseid vähenenud halli massi hulgaga.

Kui uuriti 15-18 aastaste etanooli (16) ja kanepi-alkoholi (26) kasutajate hippokampuseid, oli kanepi-alkoholi grupil veidi suurem vasak hippokampus ja erinevalt karskematest kontrollgrupi (21) liikmetest, leiti etanooli kasutajatel mõlemas grupis ebasümmeetrilisi hippokampuse suuruseid. Kanepi ja alkoholi koos tarbijatel ei olnud kontrollgrupist erinevat sümmeetriat hippokampuste suuruse juures. Erinevused olid siiski üliväikesed. Tüüpiliselt oli hippokampuse ruumala 95% kindlusega umbes 3,1+/-0,5 kuupsentimeetrit ning see võis vabalt ka loomuliku varieeruvuse sisse jääda.

Uuringus 18 sagedase kasutajaga (noored täiskasvanud) ei erinenud nad halli ja valge massi osas kontrollgrupist.

Laiem uuring kirjanduse alal, kus kontsentreeriti kokku uuringuid, milles uuriti korrelatsioone kanepikasutamise ja aju struktuuride suuruse ning aktiivsuse vahel. Arvestati 31 artikliga, mis ei piirdunud loomuuringute ja üksikjuhtumitega. Üldiselt ei ole kroonilise kasutamisega leitud mingeid struktuurseid muutusi. Regulaarsetel kasutajatel on aktiivsus, eriti cerebellumis ja frontaalaladel, tavaliselt teistsugune. Toime all olijatel on madalam aktiveerumine ülesannete täitmiseks vajalikel aladel, kuid suurem aktiivsus "kompentseerivatel" aladel. Retseptoreid leidub laialdaselt, kuid tihedamalt frontaalkorteksis, cerebellumis ja seostamisega tegelevatel aladel. Limbilises süsteemis on suurem retseptoritihedus hippokampuses, amügdalas, entorinaalses korteksis, globus palliduses ning taalamuse anterioorses, mediodorsaalses ja intralaminaarses tuumas. Striaatumis, ajutüves ja selgroonärvis need peaaegu puuduvad.
Ühes seal olnud kokkuvõtete tabelis mainiti uuringut, kus 12 uurimisalust oli 6-20 aastat keskmiselt tarbinud 1,25 g päevas ilma olulise erinevuseta ajuosade suurustes. Sarnased tulemused olid seal pooltel tulemustel ning suuruse erinevusi leidnud uuringud leidsid väga erinevates kohtades suurenenud või vähenenud piirkondi. Autorid pidasid küsitavaks selliseid tulemusi, kus leitakse muutust ainult ühes poolkeras.
Kroonilise kasutamise puhul kaasneb lõpetamisega tavaliselt ajukoore üldaktiivsuse langus ning tõus (eriti kogenumatel kasutajatel) doseerides. Algajatel langes ühes uuringus aju aktiivsus tund peale suitsetamist vastupidiselt kogenud kasutajatega. Ärevus oli algajatel oluliselt tugevam ja vastupidises korrelatsioonis muutusega verevoolus.
Noore ajuga kasutajate puhul pole selget lisakahjustust vähemalt verbaalse IQ osas ja noorelt alustajate puhul võivad probleeme tekitada kõrvalised faktorid.
Suures koguses kasutamise lõpetamisel leiti ühel juhul erinevusi verbaalse mäluga 7 päeva peale lõpetamist, kuid see erinevus kadus 28. päeval testides.
Hippokampuses tõstab THC aktiivsust ainult alguses ja kõrge doosi saamisel, kuid tavaliselt seostatakse subjektiivset ebakainust selles proportsionaalse tegevuse langusega.
Kanepi järelnähud kaovad tavaliselt 24 tunni jooksul, aga kui võõrutusnähtuseid (unetus, igavus, pahurus, isutus jms.) peaks olema, siis need võivad mõjutada võimekust uuringutes 1-2 nädalat.

Põhjuslikku seost kanepi suitsetamise ja selle tekitatud surmavate haiguste vahel ei paista. Autor arvestas kahe suurema uuringuga. Uuriti 45 500 ajateenija tervist küsitluse järgi ja uuesti 15 aasta pärast esimest kohtumist. Teine suurem uurimus oli 65 000 15-49 aastaste küsitletutega, keda küsitleti uuesti 6 aastat hiljem. Kummalgi juhul ei leitud selget põhjuslikku seost suurema suremusega ühelgi uuritud põhjusel. Suurem potentsiaalselt võimalik terviseprobleem oleks kopsuvähk, mille risk suureneb suitsetajate puhul üldse tavaliselt 20 aastase hilinemisega, kuid kanepit ei kasutata elu jooksul eriti pikalt ning seda suitsetatakse kümneid kordi väiksemas koguses. Kokkupuude suitsuga on palju väiksem ka arvestades pikemat all hoidmise aega. Ühiseid kopsule kahjulikke mutageene võib olla tubakas ja kanepis, kuid toimeained on väga erinevad ja näiteks nikotiin suudab erinevalt THC'st aktiveerida apoptoosi ära hoidvaid retseptoreid kopsukoes, mistõttu kahjustunud rakud teevad väiksema tõenäosusega enesetapu ja selles osas paistab tubakasuits kantserogeensem. THC ja nikotiini farmakoloogilist toimet eri uuringutes arvestades on tubakasuits tõenäolisemalt kantserogeensem. Pealegi sattub suurema THC sisaldusega kanepi suitsetamisel sama THC koguse saamisel vähem suitsu kopsudesse.

World Health Organization'i uuring 17 riigis ja 85 000 küsitletuga keskendus alkoholi, tubaka, kanepi ja kokaiini mõjule vaimsele tervisele. Ühe leiuna ei sõltunud kasutamine seaduste rangusest vähemalt lääne riikides, sealhulgas ka Hollandit arvesse võttes. Kanepi kasutamist tunnistati aasia riikides harva (Hiinas 0,3% küsitletutest ja Jaapanis 1,5%). Erinevalt tubakast ei seostatud kanepi kasutamist enneaegse suremisega.

Kanepi kasutamist kaldutakse seostama suurenenud skisofreenia tekke võimalusega, aga ainult üksikutel kasutajatel tekivad need sümptomid. Selle lõigu allikas koondas kokku kanepi ja psühhooside vahelist seost kontrollinud uuringuid. Geneetilised soodumused paistavad olulise eeldusena sellisel juhul. Olemasoleva psühhoosiga patsientides seostatakse kanepi kasutamist sagedasemate haigushoogudega, kuid samas väiksemate afektihäirete (tujud ja emotsioonid) ning negatiivsete sümptomitega (tervetel on, skisofreenikutel pole/nõrgenenud). Psühhootiliste häirete võimalus suureneb sellist seost leidnud uuringute järgi tavaliselt 2 korda ning muidu on skisofreenia saamise võimalus kogu elanikkonnas 1%. Kuigi psühhoosi soodumustega inimesed tarbivad kanepit tihti rohkem, kui terved inimesed, ei kaota selle arvesse võtmine seost psühhootiliste sümptomite ja kanepi tarbimise vahel. Lisaks suudab THC tekitada tervetes inimestes kergeid ja ajutisi psühhoosilaadseid sümptomeid, mis võib vabalt olla glutamaadi vabanemist vähendava toime süü. Tugevamad glutamaadi antagonistid nagu PCP ja ketamiin suudavad tekitada tugevamaid skisofreenia sümptomeid. Erinevusi COMT (katehhoolamiin-O-metüültransferaas) geenis on tugevalt seostatud skisofreeniatekke lisariskiga ning täpsustamata määral on lisasoodumusi seondatud ka mõne teise geeniga. See ensüüm inaktiveerib dopamiini, noradrenaliini ja adrenaliini ning selle aktiivsem versioon soodustab näiliselt psühhootiliste sümptomite teket.
An external file that holds a picture,  illustration, etc. Object name is schbulsbn108f01_ht.jpg Object name is  schbulsbn108f01_ht.jpg
(graafik) Met sümboliseerib aktiivset geeni versiooni ning Val vähemaktiivset. Kui mõlemas kromosoomis on Val versiooni geen, siis seostati seda 10 korda suurema võimalusega psühhootiliste sümptomite tekkes. Ilma kanepita ei olnud lisasoodumust. Häälte kuulmine oli tõenäolisem ühes uuringus ainult Val versiooniga ja psühhoosi soodumustega (psühholoogilise testi järgi) kanepikasutajate hulgas.

No comments: