Glutamaat ja NMDA antagonistid

Glutamaat on kõige levinum ergastav neurotransmitter, mida esineb ~50% neuronites ja ~90% sünapsides. Osaleb ajus enamikes tegevustes alates mälestuste moodustamisest ja liigutuste algatamisest kuni kõikide meeleelundite signaalide ülekandeni.

On oluline aksonite/dendriitide kasvu ja sünapside mõjutaja. Liigses koguses raku ümber on neurotoksiline, kuid gliaalrakud hoiavad nende kogust tavaliselt kontrolli all. Vere puuduse korral ajuinfarkti puhul võivad hakata neuronid ja gliaalrakud seda välja ajama, mis panustab rakkude surmale. Toimib tugeva ergutusvõime tõttu eksitotoksiliselt e. suudab neuroneid surnuks erutada. Kasutatakse ka maitseainena. Lihatoodetes väga tavaline naatriumglutamaadi kujul. Kahjulikkust ajule ei ole leitud süües osalt juba halva vere-aju barjääri läbivuse tõttu. Retseptoreid on 4 tüüpi ja neist 3 on ioonkanalid, mis kaltsiumi ja naatriumi rakku ja kaaliumit rakust välja lasevad (AMPA, NMDA, kainaat retseptorid). Lisaks 1 G valkudega toimiv (metabotroopiline glutamaadi retseptor), mis muuhulgas NMDA retseptoreid mõjutavad. Retseptorite blokeerimisel piisaval hulgal ketamiiniga näiteks võib kaitsta neuronite surma eest.

NMDA retseptorid on farmakoloogilises manipuleerimises nii meditsiinis, kui meelelahutuses levinuimad sihtmärgid. Agonistid mõjuvad epilepsiat ja eksitotoksilisust põhjustavalt ning seetõttu neid väljaspool uurimistöid ei kasutata, aga antagoniste kasutatakse laialdaselt, kuigi ka neil on potentsiaali eksitotoksilisust põhjustada. Kuulsamad esindajad siin grupis on naerugaas, ketamiin, dekstrometorfaan (DXM) ja PCP. Täpsemad toimed on väga erinevad, sest mõjuvad kõik lisaks NMDA retseptoritele ka teistele retseptoritele. Toime poolest pandakse ka dissotsiatiivide klassi. Toime all olles tuntakse ümbritsevast maailmast eraldatuna, reaalsus tundub unenäolisemalt ja oldakse endasse tõmbunud kuid energiliste mõtetega. Lisaks põhjustavad NMDA antagonistid valutunde kadumist, kohmakust, hallutsisatsioone (peamiselt hämaras poolunes olles), tugevat reaalsustaju muutust aga hallutsiatsioone osatakse ikka reaalsusest eristada. Madala doosi puhul vererõhu tõusu, mäluauke, eufooriat, kehaväliseid kogemusi, "surmalähedasi kogemusi" (valgus tunnelis), opiaatide valu vaigistava toime tugevnemist. Teised kõrvaltoimed on ainespetsiifilisemad. Erowid'i järgi: PCP, naerugaas, ketamiin, DXM.
Surmava doosi puhul peatub hingamine, kuid need juhtumid on üliharuldased, sest vajalik doos ületab üldnarkoosiks vajaliku koguse ja kasutajatel pole lõbutsemisel põhjust doosiga sinnakanti jõuda.

Kuigi naerugaasi (N2O) toimemehhanismi mõistetakse vähem, on teada, et seda saab blokeerida bensodiasepiinidega, antikolinergiliste ainetega ja barbiratuuridega. Need nõrgestavad nii eufooriat kui pikaajalise pideva suures koguses tarbimisega kaasnenud eksitotoksilisust. Pakutud endorfiine vabastavat toimet, sest morfiini tolerantsuse tekke puhul nõrgeneb ka naerugaasi toime, kuid morfiini toime ei kannata, kui naerugaasiga harjutud. Valuvaigistava toime saab blokeerida, andes beeta-endorfiini retseptoreid blokeerivaid aineid. N2O toime on lühike, kuid intentsiivse mõnutundega. Üldnarkoosi ei saa sellega saavutada. Naerugaasi kasutatakse lisaks vahukoorepihustites täitegaasina. Kasutatakse ka krõpsupakendites säilitusanena, sest hapniku käes rasv rikneks.

Ketamiini ja PCP'd on kasutatud üldnarkoosis, (PCP'd tänapäeval mitte), ja sagedamini laste peal, sest noorloomade ajud taluvad miskipärast selle klassi aineid kõrvalmõjusid paremini. Seni pole teada ühtegi surmajuhtumit ketamiini üldnarkoosi enda tõttu. Puberteedi alguse ja täiskasvanuks saamise vahel toimub NMDA retseptorite toime muutus. Retseptori arvuliselt domineerivate subühikute hulk muutub vananedes ja selle tagajärjel hakkab eelistavalt long term potentiation'it esile kutsuma, mistõttu neuronid aktiveeruvad kergemini.

PCP on NMDA antagonistidest kõige riskantsem ja halvima mainega. Paar juhtumit kannibalismist on teada sh. enda söömisest, sest see kaotab samuti valutunde. Erowid'i elamuste järgi oldakse harva agressiivsed, kuid mäluaugud, emotsioonitu ja üliinimlik tunne paistavad tavalisena. Internetist võib leida mõningaid politseivideosid paljaste PCP mõju all olijate püüdmisest.

Toksilisus perspektiivis: subjektiivselt tuntaval tasemel pole püsivaid probleeme ka mitmeaastaste NMDA antagonistide tarbijate lugusid lugedes leidnud. Küll on esinenud maksaprobleeme neil, kes DXM'i saamiseks paratsetamooli sisaldavaid köharavimeid võtavad, sest lõbu pärast tarbimise vältimiseks lisatakse neile maksale suure koguse juures mürgist paratsetamooli või aspiriini/ibuprofeiini, mis piisavas koguses sisemisi verejookse tekitavad. Sarnast taktikat on kasutatud ka teiste meelelahutuslikku potentsiaali omavate käsimüügis olevate ainete tarbimise piiramiseks. Inimeste peal pole suudetud kindlaid ajukahjustusi leida. Rottide puhul olid kõrge doosi saamisel tundlikumad vanemad ja emased isendid.

Naerugaasi puhul kahtlustatakse vitamiini B12 puudusest tekkinud kahjustusi ja osad on maininud pärast tarbimist peavalu ning torkimistunnet ja tuimust sõrmedes. Probleemid paistavad subjektiivsed selles osas, et mõni räägib, kuidas 1 kopsutäie võtmise järel neid sümptomeid tundis, kuid teised ei maini seda ka siis, kui kümneid doose õhtuga tarbiti. Võimalik, et neid sümptomeid põhjustas liigne hinge kinni hoidmine, mida paljude lugudes näha võib.