Ketamiin

Ketamiin on peamiselt NMDA antagonist, mis sünteesiti PCP derivaadina sellele alternatiiviks. Ühiseks oli PCP derivaatidest NMDA antagonistidel süsinikurõngas, mille ühe aatomi küljes oli aminorühm ja süsinik ning nendest kahest edasi minevad struktuurid. Pooleluiga kehas saadi 2 tunni peale ja toime enda kestvus langes veelgi rohkem. Esmase metaboliidi norketamiini toime on 20-30% ketamiini toimest ja selle pooleluiga on 6 tundi ning võib samuti valuvaigistina toimida. Siin lõigus kasutan eelviidatud anestesioloogia saiti, kus doseerimisele inimestes suurt tähelepanu pöörati.
Üldnarkoosi doosid: verre süstides 0,5-2 mg/kg (2mg/kg puhul kestab 10-15 minutit) ja maksimum toime 30-60 sekundiga. Lihasesse süstides 4-10 mg/kg, toime algab 5 minutiga ja maksimum efekt saabub 20 minutiga. Narkoosi säilitamisel lisatakse 20-90 mikrogrammi/kg/minutis. 2 mg/kg narkoosiga kestab toime umbes 15 minutit ja 15-30 minutiga võidakse ümbrusest teadlikuks saada.
Rahustuseks ja valu vaigistuseks: veeni süstides 0,2-0,8 mg/kg. Lihasesse süstides 2-4 mg/kg. Tilgutiga verre 5-10 mikrogrammi/kg/minutis. Laste puhul on need doosid umbes kaks korda suuremad.
Vereringesse pääseb ketamiinist nina kaudu doseerides 50%, suukaudselt 20%, epiduraaliga 70% ja lihasesse süstides 90%.
Kui veres langeb ketamiini tase alla 0,5 mg/l ärgatakse narkoosist, kuid valuvaigistus kestab veel 5 korda madalama kontsentratsiooniga veres.
Dissotsiatiivse narkoosi ajal enamasti kataleptiline (jäik liikumatus) kehahoiak, pupillide laienemine, nüstagmus, ataksia, mälukaotus (mitte nii põhjalik kui bensodiasepiinidega), silmad võivad lahti olla, suurem sülje- ja pisaraeritus, juhuslikud spontaansed liigutused, lihastoonus võib tõusta ja hingamisteede refleksid toimivad. Vähendab taalamuse ja ajukoore vahelist liiklust. Suurenenud aktiivsus osades limbilise süsteemi osades sealhulgas hippokampuses. Vähenenud liiklus medulla mediaalses retikulaarses formatsioonis, mis vahendab muuhulgas valu. Vähendab glutamaadi vabanemist. Ajukoore EEG hakkab näitama rohkem teeta aktiivsust. Epilepsia laadne elektriline aktiivsus hippokampuses. Võib olla eelistatud narkoosiaine ajuvigastuste puhul, sest ei tõsta teadaolevalt peasisest rõhku, vaid pigem vähendab seda. Hingamise vähenemine on minimaalne. Pigem neuroprotektiivse ja epilepsiavastase toimega. Kopsutorud laienevad inimestes ja isegi söötmele eraldatud kopsulihastes. Pulss ja vererõhk tõusevad doosist peaaegu sõltumatult (0,5 mg/kg=1,5 mg/kg). Noradrenaliini vabanemine suureneb.
Üldnarkoosis ärgates: hallutsisatsioonid, tugevad unenäod, segadustunne, emotsioonid eufooriast hirmuni, kehast välja hõljumise tunne. Need võivad tunni või pikema ajaga üle minna ja esinevad 10-30% täiskasvanutest. Lastel on hallutsisatsioone harvem ning naistel sagedamini, kui meestel. Bensodiasepiinid nende järelnähtude tugevad ära hoidjad ja leevendajad.

Ketamiini on kasutatud sõjaolukordades alates vietnami sõjast (1, 2, 3, 4, 5, 6 ). Samuti katastroofide puhul, kus vigastatud vajaksid kiiret leevendust valule. Üldiselt antakse paralleelselt bensodiasepiine kõrvaltoimete leevenduseks. Eeliseks on see, et operatsioonide ajal saadakse hingamisega tavaliselt hakkama ja ka liigne sülg pole suureks probleemiks, sest kõha ja neelamis refleksid on alles. Seetõttu saavad meedikud vähemate vahenditega kohapeal operatsioone läbi viia. Teiseks eeliseks on lühiajaline toime ning erinevalt fluori sisaldavatest narkoosiainetest (isofluraan, halothaan) ei tekita ketamiin pikajalisel doseerimisel maksakahjustusi. Uuringus 47 peatrauma saanud patsiendiga ei seostatud ketamiini kasutamist parema paranemisega. Põletushaavade puhul paistis, et ketamiini saajate hulgas oli postraumaatilise stressi sümptomitega (psühholoogilise küsitlustestiga) patsientide hulk umbes poole madalam (32 patsienti 119st e. 27% vs 13 28st e. 46%).

Ketamiin, lisaks teiste narkoosiainetega, vähendab D2, D3, 5-HT2A, muskariinsete, adrenaliini alfa-1 ja 2 ning beeta 1 ja opioidide tugevalt seonduvas seisundis retseptorite hulka. Võib vähendada noradrenaliini ja serotoniini tagasivõttu, kuid selles uuringus kasutati inimese neeru rakke, mis pandi ekspresseerima serotoniini ja noradrenaliini tagasivõtu valke. Vähendab tugevalt naatriumi ja laengust sõltuvate kaaliumikanalite aktiivsust selgronärvi halli massi I-III laaminas. Doosid olid kuni 0,24 mg/l.

Blokeerivad muskariinseid atsetüülkoliini retseptoreid. Artikkel muuhulgas kasutamisest kliinilistes tingimustes lisaks üldinfole. Üldnarkoosis saab hoida ilma õhutoru kopsudesse ajamiseta (200 patsiendi puhul, kui 2 mg/kg verre süstiti, kuid neist 11 puhul kasutati hapnikumaski verehapniku taseme langemisel alla 95%). Toimib nõrga agonistina opioidi mu retseptoritele. Süljenäärmete aktivatsiooni süüks võib olla ajust pärinevad signaalid, sest kohalik retseptorite mõjutamine ketamiini poolt peaks vähendama süljenääremete aktiivsust. Tekitab epilepsiat meenutavat elektrilist aktiivsust ka taalamuses ja teistes limbilise süsteemi osades. Eksitotoksilisuse põhjuseks võib olla GABA vabanemise vähenemine. Seda toksilisust on õnnestunud vähendada muuhulgas antipsühhootikumide, GABA agonistidega, teiste glutamaadi retseptorite ja muskariinsete atsetüülkoliini antagonistidega. Kui teiste glutamaadi retseptorite antagonism tõesti kaitseb, siis paistab, et glutamaati võib retseptorite blokeerimisel liigses koguses rakuvälisesse keskkonda kuhjuda.

NMDA aktiveerimine selgroonärvi dorsaalses sarves (üldiselt valusignaalide liikumistee) põhjustab NO sünteesi tõusu, mis ise aitab valusignaalidel edasi liikuda. Kui rottidel tekitati artriit ühes liigeses said osad katseloomad 4 nädala pärast ketamiini ja langes neil neuronites NO sünteesiva ensüümi hulk selgroo neuronites üle kahe korra võrreldes teiste artriidis rottidega, kellel muidu oli selle ensüümi hulk ~3-4 korda kõrgem tervetest rottidest.

Tugevdab gamma sagedusel (30-80 hertsi) ajulaineid frontaal ja parietaalsagara vahel ärkvel olevates rottides, kuid ka hippokampuses, amügdalas ja taalamuses. Gamma lained tugevnesid ketamiini naha alla süstimisel doosil 5 mg/kg üle 2 korra ja liikuvus tõusis selle doosiga ~10 korda. Motoorsetel ja sensoorsetel aladel oli muutus sama.

Teadaoleva ainsa ilmse kahjustusena tekitab ketamiini tihe (vahel igapäevaselt) kasutamine paari aastaga põieprobleeme sh. põiepõletikku, ülitihedat urineerimist, põie suuruse vähenemist, verd uriinis ja üksikjuhtudel tuleb põis eemaldada. Bakternakkused ei paista põletiku tekitajana. Inglismaal oli 2 aasta jooksul teadaolevalt 9 sellise probleemiga patsienti arstide juurde tulnud, kes kõik kasutasid igapäevaselt ketamiini. Hong-Kongis jõudis 7 aastaga 59 selliste sümptomitega patsienti kahte haiglasse. Pooltel olid ühes või mõlemas neerus laienenud tühimikud (pilt), mis võivad tekkida uriini põiest äravoolu takistamisel. Veidi pikem artikkel sellel teemal ühe patsiendiga ja kokkuvõtva tabeliga koos 9 teise patsiendiga. Ketamiini kasutamise lõpetamine vähendab sümptomeid. Põieprobleemid ei teki ketamiiniga väga kergesti, sest see loodi 1960ndate alguses, kuid artiklid põie kahjustustest jäävad umbes viimase 10 aasta sisse. Kui pakkuda neerus tekkinud laienditele põhjust, siis ühe võimalusena on võimalik, et NMDA antagonism vähendab või kaotab teadlikkuse põie täisolekust, mis äärmisel juhul hakkab põhjustama uriini kogunemist neerudes, kuid see ei selgitaks vist veel põiekahjustusi.

Kogemustes (kokku üle 260 Erowid'is), eriti suurema doosiga, nähtakse tihti teises maailmas olekut, mida nimetatakse K-auguks (umbes 200 mg e. pool teadvuse kaotuse doosist), kui ümbrusele ei reageerita ja lamatakse harva liigutades (1, 2, 3, 4, 5). Madala doosiga on tavaliseks enesekindlus, muutused kehaosade ja ka asjade suhtelistes asukohtades eriti kui ennast ei liiguta. Samuti hõljumis ja lendamistunne.
Doosid Erowidi järgi. Osad pikaajalised kasutajad mainivad tugevat valu kõhus ja urineerimisel poole kuni kaheaastase tiheda kasutamisega, mis paistab eelmainitud põieprobleemina. Ketamiini tarbimise järel läheb see valu veel tugevamaks (1, 2, 3). Mäluprobleeme ei mainita pikema kasutuse järel. Suuremateks erinevusteks PCP'st oli mäluaukude vähesus ning mitte enne K-augu doosi ja tugevad hallutsisatsioonid, mis ümbruse asendasid.

Ketamiini kasutajatest Hong-Kongis on mingit ülevaadet andev artikkel siin, aga see keskendub väga kultuurilisele osale. Autorid tegid muuhulgas järeldusi sajast intervjuust kasutajatega. Artikkel 213 ketamiini süstija kogemustest.

Kui pakkuda põhjust hallutsisatsioonidele saaks süüdistada limbilise süsteemi epilepsialaadset tugevat aktiivsust. Hippokampuse aktiivsus paistab ühe võimaliku põhjusena, miks spetsiifilised äratuntavad pildid ette tekivad ning see piirkond on ühenduses eri elamuste tajuks vajalikuga, kuigi teisest küljest hallutsisatsioonide puhul ei kogeta endale tuttavaid inimesi, mälestusi ega seoseid. Ei tundu võimatu, et spontaanselt "meenutatakse" kohaliku tegevusega mingeid infokillukesi, mis tagasi sensoorsetele aladele jõuaksid. Võimalik oleks ka selline kogemuste spontaanne teke mõnest teisest mäluna töötavast piirkonnast. Taalamuse tugev aktiivsus võib osaleda sensoorsete alade lisastimulatsioonil, mis elamuse selgemaks ajaks näiteks parietaal ja kuklasagaral. Kuna suure doosiga väheneb ümbritsevast keskkonnast sensoorse info teadvustamine, piisava kogusega kaob keskendumisvõime/mõtlemine ja väheneb võimalus kasutajapoolse keskendumise ja mõtlemisega neid elamusi "üle kirjutada".

Naerugaasi ja ketamiini kombineerimine suurendas rottides 3 h doseerimisel eksitotoksilisust ajukoores. Nende kombinatsiooni toksilisusel oli laedoos, millest nad rohkem kahju ei suutnud teha ning toskilisust sai vähendada GABA agonistidega, mis ise suudavad erinevate NMDA antagonistide eksitotoksilisust vähendada. Kahjustusi tunneb ära vakuoolide tekkega rakkudes ning fotod nendest olid artiklis olemas. Naerugaasi said nad üle 100% sellega, et lõpuks anti seda 2,2 atmosfäärilise rõhuga kambris. N2O alates 75% juures oli juba kõrgema rõhu all doseeritud ning maksimum oli üle 200%. Koos doseerimisel saadi kahjustuste laeks natuke üle 300 vakuoliseerunud raku vaadeldud piirkonnas. Ketamiin üksi alates üle 40 mg/kg hakkas lisama mõne raku jagu apoptootilisi neuroneid. Seal oli esimeseks naerugaasiga paralleelselt antud ketamiinidoosiks peale 0 mg/kg kohe 20 mg/kg ning siis juba leiti kahjustusi. 1,5% isofluraani (tavaline üldnarkoosi aine) lisamine kaotas kombinatsiooni toksilisuse.

Uuringus vastsündinud rottidega (10 iga doosi grupis) oli 5 tundi peale naha alust süstimist apoptoosi minevate hippokampuse CA3 rakkude hulk ruutmillimeetrisel alal doosiga 10 mg/kg peaaegu sama, mis kontrollgrupis. 20 mg/kg veidi selgemalt kõrgenenud ja 40 mg/kg doos kahekordistas apoptootiliste rakkude arvu võrreldes 30 mg/kg doosiga (~27 rakku vs. ~12 rakku). Inimeste vastsündinutel tekib narkoos ja liikumatus ~8-16 korda madalama doosiga, kui rottidel. Vanematel inimestel kulub narkoosiks vähem. Samas on üle 40 aasta teatud meditsiinis, et ketamiini kõrvalmõjusid saab tugevalt vähendada bensodiasepiinidega ning need kaitsevad ka toksilist toime eest.

Ketamiini toksilisust hippokampuse CA3 rakkudele mõõdeti ka täiskasvanud rottides 5 mg/kg süstidega kõhuõõnde. Doose korrati iga 30 minuti tagant 5 korda järjest ja paari tunni pärast oli kontrollgrupiga võrreldes mitmekordistunud apoptoosi sümptomitega rakkude hulk. Tihe doseerimine valiti selle loogikaga, et inimestel pidi ketamiini half-life olema veres 3 tundi ja rottides 13 minutit, kuid sümptomite ülemineku kiirus paistab muidu mõlemal liigil sarnasem e. 20 minutiga on selget kainenemist ja käitumise normaliseerumist nii rottidel selles artiklis kui inimestel 2 mg/kg verre süstimisel. Ketamiin ei püsi veres kaua ja see on tugevalt rasvlahustuv.

Kasutades ühte teist NMDA antagonisti uuriti võimalust vähendada ajutraumale järgnenud kahjustusi vastsündinud rottides. Leiti, et esimesel 4 tunnil toimub rakkude suremine peamiselt eksitotoksilisusega, 6.-48. tunnil peamiselt apoptoosiga ja suurem osa kahjustusest tekib kokkuvõttes apoptoosi tagajärjel. Loomad olid lisaks üldnarkoosi all. NMDA antagonist suutis vähendada eksitotoksilisust, kuid suurendas apoptoosi ajal tekkinud kahjustusi. Apoptoosi sai vähendada hapnikuradikaalide vastase ainega. Vigastati parietaalsagara paari millimeetrilaiust piirkonda lüües, kuid kahjustusi leidus laialdasemalt muuhulgas ka frontaalsagaras ja taalamuses. NMDA antagonistid umbes kahekordistasid apoptoosi ja kasutatud hapnikuradikaalide vähendaja langetas umbes kahekordselt. Tulemustest järeldati, et ketamiin on küsitava kasulikkusega laste peatraumade puhul kasutamisel.

18 ja 19 päevaste loodetega (~26 kokku) tiinetele emastele rottidele anti ühe korra 100 mg/kg ketamiini, mis võis loodete ajus olla tasemel 20 mg/kg. Ujumistestis ei jäänud nad 18 päeva peale sündi alla tavarottidele peidetud saarekese leidmisel esimesel korral ega korduval mälu järgi uuesti otsimisel. Graafiku järgi leidsid ketamiini saanud alguses saarekese üles kuni poole rutem ja see erinevus võis tulla sellest, et nad ei kulutanud nii palju aega ujumisnõu serva juures paigalujumisega. Puuris näitasid nad 11 päevasena kontrollgrupi rottidest veidi vähem liikuvust välja aga erinevust ei paistnud 60 päevastel.

Ketamiin vähendas hiirtel koos methamfetamiini ja kokaiini ohtlikus koguses andmisel tekkinud epilepsiat, kuid suurendas suremust. Ketamiinita grupis oli suremus 50% ja kõrge ketamiini doosiga (100 mg/kg) kusagil 80% piirkonnas. Suur ketamiini vähendas liikuvuse ka kokaiini ja methamfetamiiniga koos andes alla kontrollgrupi taseme ja autorid pakkusid serotoniini ja noradrenaliini agonistlikku toimet. Ärevuse tase oli ketamiini lisamisel palju madalam (ka üledoosi puhul) ja katseloomad uurisid julgemalt ümbrust.

Fentanüüli (opioid) ja ketamiini kombineerimisel tugevnes valuvaigistus inimestes mõnikümmend protsenti, eriti elektrilöögi valu, ilma et uimasus ja reaktsiooniaja langus oleks väga palju tugevnenud. Eksperimendis kasutatud suuremate koguste kombineerimisel oli umbes sama psühhiliste võimete langus, kui fentanüüli või ketamiini üksi doseerimisel. Morfiini ja ketamiini kombineerimisel pole seda effekti täheldatud, kuid sellisel juhul võis olla erinevus nende ainete ajalises toimes, sest erinevalt morfiinist läheb ketamiini toime doosidel 0,125-0,25 mg/kg 5-10 minutiga üle. Andes 10 mg ketamiini koos 9 mg morfiiniga (22 said seda kombinatsiooni) peale tugevamat valu tekitavaid operatsioone kirjeldasid patsiendid vähem valu ja valuleevendus saabus nii palju rutem, et 10-30 minutil oli madala valuga patsientide protsent kontrollgrupis poole väiksem, kui ketamiinigrupis. Umbes tunniga saadi protsent gruppide vahel samale tasemele. Kõrvaltoimete erinevusi loetleti ka selles töös.

Eksperimendis vastsündinud reesusahvidega said nad 20 mg/kg ketamiini lihasesse ning seejärel 20-50 mg/kg/tunnis kirurgilise narkoosi säilitamiseks sõltuvalt grupist 3, 9 või 24 tunniks. Kuus tundi lasti neil seejärel enne aju eemaldust kaineneda, kuid lisati veel 20 mg/kg lihasesse enne hukkamist. Reesusahvide puhul on narkoosiks vajalikud doosid 3-5 korda kõrgemad kehamassi arvestades, kui inimesel. Samas saavad inimesed sellega koos bensodiasepiine ja antikolinergilisi aineid, mistõttu läheb seda vähem vaja. 3 tunnise narkoosiga grupil polnud mingit erinevust kontrollgrupiga, 9 tunni puhul hakkas mingi erinevus paistma ja 24 tunnise narkoosi korral oli apoptootiliste rakkude hulk frontaalsagaras sõltuvalt värvimise tüübist 2-5 korda kõrgem kontrollgrupist. Esines üksikuid apoptootilisi rakke taalamuses ja hippokampuses. Tasuta kujul ei näita see aadress doose ega sissejuhatusele järgnevat osa, kuid 31 dollari maksmisel või Tartu Ülikooli arvuteid kasutades näeb seda artiklit täiskujul. TÜ'l on leping ScienceDirect'i andmebaasiga, nii et sealsete arvutiklassidega saab näha paljusid muidu kalleid uuringuid. Tasuta artikkel samalt grupilt 3 eri vanuses reesusahvi grupiga (3 igas) saadi sarnane tulemus vastsündinutega. Doosid olid samad. 122 päeva vanused looted olid kõige tundlikumad ja 35 päevastele oli 24 tunnisel narkoosil umbes sama olematu toime apoptoosile, kui vastsündinutel 3 tunniga.