Kvetiapiin

Kvetiapiini valisin ühe näitena antipsühhootikumist, mis on antagonist lisaks dopamiini (D1, D2, D4) retseptoritele ka histamiini (H1), serotoniini (5-HT2), adrenaliini (alfa 1 ja 2) ja muskariinsetele atsetüülkoliini retseptoritele. Toimed on küll laialivalguvad paljude retseptorite vahel, kuid sellest ainest saab ka üht-teist õppida närvisüsteemist. Inglise keeles kirjutatakse quetapine ja levinumalt müüakse seda Seroquel'i või Ketipinor'i nime all.

Selle kasutamine tekitab ~1 tunni jooksul tugevat unisust ja väsimust. Motivatsioon ja emotsioonid kaovad ning ka külm vesi ei suuda erksaks teha. Esimesel korral tekkis tugeva unisusega paralleelselt sisemine rahutus (akatiisia) ning sellega koos nihelemine. Kui võtsin 200 mg tableti, siis silmade sulgemisel magama minnes tekkisid peaaegu koheselt unenäo detailsusel stseenid ja pildid, mis kiiresti kuni mitu korda sekundis vahetusid ning mida sai veidi soovi korral valida. Silmad lahti ei teki vist midagi, kuigi kord öösel paistis vist pimeduses kerget sähvimist. Tekib ka tugev kuiv ninakinnisus. Unenäod on väga pikad, selged, fantaasiarikkamad, meeldejäävad ja tegevus käib korduvalt vanadest kohtadest läbi. Uni võib kesta 12 tundi, kuid unisus on tugev ka ärgates. Selle hulk kehas väheneb poole võrra ~6 tunniga. Kofeiin võib taastada füüsilist liikuvust, kuid psüühhilist erksust ei mõjuta see palju. 400 mg tekitas dopamiini antagonismiga Parkinsoni tõve sümptomeid kerge värina ja keha jäikusega. Hiljemalt 2 päevasel kasutamisel tekitas söögiisu, mille vastu vahel ka iivelduseni söömine ei aitanud. Lihtsalt une tekkeks piisab ka kui umbes 10-20 mg sisaldav tükk tabletist võtta ning siis polnud järgmine päev tõsist unisust.

Ühe Erowid'i täiendaja järgi lõpetas 25 mg kvetiapiini tal psühhadeelikumide toime täielikult, kuni ainult unisus jääb. Nii saab tema sõnul lõpetada bad trip'id. Selline toime võib osaliselt seisneda selles, et kvetiapiin on 5-HT2 antagonist, kuid psühhadeelikumide hallutsinogeensus tekib 5-HT2 agonismist. Üks vangis käinu mainis seal saidil lisaks, et ta kasutas seda aja veetmiseks. Alates kella kümnest hommikul magas ta viieni õhtul, 10 õhtul läks ta uuesti magama ning niimoodi 3 kuud järjest. 50 mg piisas, kuid 100 mg võis ta läbi une kõva häälega asju hüüdma panna. Vähemalt ühes teadusartiklis on mainitud vangi suurt soovi jätkata selle kasutamist, kuid autorid pakkusid, et see võib olla seniavastamata sõltuvuse süü.

Mitmeid antipsühhootikume on süüdistatud muutuses skisofreenikute aju eri osades, mis on väidetavalt selgem peamiselt basaalganglia osade juures. Artiklite puhul arvavad osad autorid seose olemasolu, kuid muutused paistavad statistiliselt ebaolulised. Näiteks selle artikli autorid ei leidnud olulist erinevust ning nende uuringu kokkuvõtvas tabelis ei olnud statistilist erinevust 54 ravimiteta skisofreeniku, 9 tüüpiliste antipsühhotikume, 35 atüüpiliste (sh. kvetiapiin) antipsühhootikumide saajate ja 70 kontrollgrupi liikme basaalganglia osade vahel.

Võrreldes teiste antipsühhootikumidega seondub see nõrgemini D2 retseptoriga, kui 5-HT2 retseptoritega ja seda ei seostata prolaktiini taseme tõusuga. Ka histamiini H1 ja adrenaliini alfa 1 retseptorid on kuetiapiinile stabiilsemaks kinnituskohaks, kui D2.

Üledoosi riski kvetiapiinil eriti ei paista, sest üks 62 kg naine võttis seda enesetapukatsel kuni 36 grammi e. 580 mg/kg ja elas selle üle ilma järelsümptomiteta. Verest leiti ka bensodiasepiine ja tritsüklilisi antidepressante ning kuetiapiini kontsentratsiooni arvestades võis doos olla ka 18 g piirkonnas, kuid täpse doosi hindamist ajas keerukamaks ka see, et ta leiti 26 tundi peale doseerimist. Sümptomiteks olid kooma ilma madala arteriaalse vererõhuga, hüperglütseemia ja tahhükardia (pulss üle 100/minutis). Ta reageeris kiirabi jõudes ainult valule. 67 tundi peale haiglas olekut jõudis teadvus piisavalt taastuda, et temalt eemaldati igaks juhuks paigaldatud hingamistoru. Tahhükardias kahtlustati antikolinergilist toimet. Kooma põhjuseks peeti peamiselt 5-HT2 antagonismi. Hüperglütseemia süüks pakuti 5-HT2 antagonismi, sest sellised ained või ka 5-HT2c knockout mutatsioon vähendab insuliini toimet. 5-HT2c knockout isendid võtsid kaalus palju rohkem juurde ning võimalik isu suurendavat toime võib kuetiapiinil selle retseptori kaudu tekitada. Lisaks sisaldavad insuliini eritavad beta rakud suures koguses muskariinseid M3 retseptoreid.

Ühes võõrutuskliinikus prooviti selle mõju alkoholi, kokaiini ja methamfetamiini sõltuvustega patsientide peal. Küsitlusega uuriti nende subjektiivseid psühholoogilisi sümptomeid ja kõige rohkem vähenesid peale kvetiapiini (50-300 mg) saamist unetus, ärevus, hüpokondria ja soov aine järele. Näiteks 10 pallisel skaalal vähenes doseerimissoov keskmiselt 5,9 võrra. Punktide erinevust võrreldi nädal peale ravikuuri alustamist. Ühel patsiendil (9 kokku) tekkis ärevus ja ta loobus osalemisest. Dopamiini antagonismi kahtlustati peamiselt doseerimise motivatsiooni vähendamises.

Teises katses opioidi sõltlaste puhul vähendas see doosil 25-600 mg päevas paljudel vajadust opioidide järele. Eksperimenti alustas 213 ja arvesse võeti need, kes vähemalt esimesed 5 päeva opioidivabalt veetsid. Allesjäänud 107'st 79 ütlesid, et see vähendas soovi doosi järele. Vähemal määral oli neid, kes said leevendust unetuse, ärevuse, valu ja isutuse vastu. 4 ei leidnud selle juures mingit kasu ja 7 ei kannatanud kõrvaltoimeid.

Kahel patsiendil tekitas doos üle 200 mg tihti kuutõbisust, mis kadus doosi vähendamisel.

Vähendab koos methamfetamiiniga andes viimase liikuvust tõstvat toimet ja ka dopamiini tekitatud neurotoksilisust.

Alzheimeri tõve ja dementsuse korral ei paku see leevendust rahutushoogude vastu ning kiirendas kognitiivsete võimete langust. Antipsühhootikume seostati nende haiguste puhul ~2 korda kiirema võimekuse langusega.

Ninakinnisuse põhjuseks võib olla serotoniini antagonism, sest katseloomas vähendas üks 5-HT2 antagonistlik aine ülemisi hingamisteid laiendavate lihaste aktiivsust. Serotoniini on seostatud muidu ka uneapneas, kuid veidi vastuoluline on, kas leevendust saab agonistidest või antagonistidest. Normaalkaaluga rottidel polnud sama ainega sellist kõrvaltoimet, kuid oli olemas ülekaalulistel rottidel.

Unisuse põhjuseks võis olla histamiini antagonistlik toime. Hiirtel näiteks vabaneb histamiin mammillaarkehadest ärkvel olles kõige kiiremini. Liikumatul ärkvelolekul vabaneb see 3 hZ ja tähelepanelikul ringi liikumisel 5 hZ sagedusega. Une ajal eritavad need histamiini ~0,5 hZ sagedusega. Natuke enne magama jäämist väheneb nende neuronite aktiivsus tugevalt. Hüpokretiini agonistidest narkolepsia ravimid aktiveerivad mammillaarkehasse süstides katseloomades sealseid histamiinseid neuroneid ning GABA agonistide süstimine sinna põhjustavad uimasust. Une ajal aktiveeruvatest hüpotaalamuse ventrolateraalse preoptilises tuumast mammillaarkehadele signaale saatvatest neuronitest ~80% eritavad GABA. Adenosiini A1 retseptori agonistid põhjustavad selles sügava une teket. Katapleksia ajal, kui lihased on halvatud unelähedases olekus (narkoleptikutel tavalisem), kuid indiviid on ärkvel, siis ühe tunnusena püsib histamiini tase ärkveloleku tasemel.

Põhjust, miks kvetiapiin ja antipsühhootikumid unenägusid lisavad, on keerukam oletada. Tavaliselt toimub unenägude nägemine REM faasis, kuid H1 antagonist põhjustas rottides lisaks unisusele peamiselt REM une lühenemist. Vahed REM faaside vahel pikenesid ning REM faaside ajastust üldse peeti tundlikuks histamiini mõjutamise suhtes. Teises artiklis mainiti samas, et mutantsed hiired, kes ei suutnud histamiini sünteesida, magasid palju ning ei suutnud ärkvel püsida ka olukordades kus oli vaja tegutseda. Lisaks oli neil pikenenud REM faas. Histamiini vabanemine on muidu kõige madalam REM faasis ning selles osas tundub võimalik, et piisava histamiini blokeerimisega saab aju ajada REM faasi seisundisse vähemalt histamiini osas. Ka ajusse pääsevad antihistamiinsed allergiaravimid teevad uniseks. Hippokampuses põhjustab mammillaarkehade stimulatsioon atsetüülkoliini vabanemist ning nii saab hippokampus enamuse oma atsetüülkoliinist.

Une eelseid nägemusi ning teiste sellel tasemel selgete hallutsisatsioonide ühiseks tunnuseks on see, et neid kutsuvad esile muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonistid. Unenäo laadseid selgeid hallutsisatsioone tekitavad antikolinergilised deliriandid nagu inglitrompet ja mitmed allergia ning iivelduse vastased ained nagu näiteks difenhüdramiin ja dimenhüdrinaat. Lisaks veel ketamiin ja nähtavasti ka kuetiapiin. Et spontaanselt kutsuda esile ära tuntavate objektide nägemist oleks kõige tõenäolisemalt vaja stimuleerida mälus osalevaid alasid, mis saadaksid seejärel signaale sensoorsetele aladele. Muskariinsete retseptorite aktiveerijad ise mõjuvad neuronitele stimuleerivalt ja nende blokeerimine peaks tegevust tõstma mujal sellisel juhul, kui need neuronid ise eritaks tavaolekus aktiveerudes inhibeerivaid aineid nagu GABA.
Näiteks ühes uuringus hiire "O-LM" interneuronitega (hippokampuses) leiti, et nendel olevate muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite (M1 ja M3) agonistidega sai neid rakke stimuleerida ning nagu interneuronitele omane, eritasid nende aksonid GABA sihtmärkrakkudele. "O-LM" rakkude puhul olid sihtmärgiks hippokampuse CA1 piirkonna püramidaalrakud (suured kaugeleulatuvate aksonitega neuronid). Potentsiaalselt võivad ka teiste mälualade muskariinsed interneuronid algatada analoogse mehhanismiga elamuste tajusid.
Muskariinsete retseptoritega interneuronid, mis mälupiirkondi inhibeerivad, tunduvad hetkel kõige tõenäolisemate kandidaatidena selliste hallutsisatsioonide põhjustajatena nii unenägude kui sarnaste hallutsisatsioonide ajal. See võib selgitada ka, miks GABA agonistide andmine koos ketamiiniga kaotab või vähendab tugevalt hallutsisatsioone. Kuna kvetiapiin seondub H1 retseptoritele palju tugevamalt (võrdlustabel), kui muskariinsetele, siis võib see kergelt hallutsinogeenne toime tekkida pigem histamiini antagonismi kaudu, sest hippokampuse atsetüülkoliini vabanemine sõltub suurel määral siiski histamiinist.