LSD

LSD (lüsergiinhappe dietüülamiid) on subjektiivse elamuse poolest psilotsübiini ja meskaliini laadne hallutsinogeen, millele on omaseks näiteks suurema koguse juures vaateväljas oleva voolav moondumine. Silmad kinni tekivad sellised hallutsisatsioonid kõige kergemini ning suuremate kogustega võib ka silmad lahti nähtu kiiresti laiali minna. LSD ja DMT puhul võib kõrge doosiga ümbrus tundmatuseni muunduda, mis koos emotsionaalse pingetundega võib ebameeldiv olla. Värvid kalduvad olema eredamad ja multikalikud. Liikuvatel objektidel võib rada järgi jääda. Kõikidel sensoorsetel koorealadel olevad infovoolud võivad äärmisel juhul arusaamatuks moonduda sh. proportsioonid ja asukohad. Pupillid laienevad ja judinad võivad kehast läbi käia.

Toime Erowid'i järgi: toime algab 20-60 minuti jooksul, tugevneb 15-30 minutit, püsib suhteliselt stabiilsel platool 3-6 tundi ja läheb seejärel enamjaolt üle 3-5 tunniga. Minimaalne tuntav doos on umbes 20 mikrogrammi ja väga tugev on doos 450 mikrogrammi. Surmavaid üledoose pole teada ja loomkatsetes on piisava kogusega surma põhjuseks hingamise peatumine. Artikkel ohtlikkust üledoosist, kus 8 patsienti olid eelnevalt tarbinud kokaiini, etanooli ja tõmmanud ninna ~3 x 4 x 30 mm mõõtudega valge pulbri triipe, mida nad pidasid kokaiiniks, kuid oli vereproovi järgi LSD. 5 minutiga tekkisid neil ärevuse ja ebamugavuse hood oksendamisega. Haiglas oli neil kõrge palavik ja pulss ning 5 olid koomas. Välimist ja sisemist veritsust esines. Kõik taaastusid 12 tunniga.

Uuringuid

Kromosoomi kahjustusi on seostatud LSD'ga, kuid selle saavutuseks tuleks võtta ebarealistlikult palju LSD'd. Iseneslike abortide tekke tõenäosus suureneb, kuid ei paista, et LSD suurendaks sünnidefekte. Varajased uuringud leidsid seost kromosoomikahjustustega kärbestel. Sellisel juhul ei tekitanud LSD mingit mõõdetavat effekti kontsentratsioon kuni 500 mikrogrammi milliliitris, kuid kromosoomihäireid tuvastati kontsentratsioonil 2000-10 000 mikrogrammi/ml (2-10 g/l).

Psühhadeelikumide pikemaajalistest tagajärgedest on kirjutatud ScienceDirect artiklist, millele on raskendatud ligipääs väljaspool ülikooli külastajatel. Kõige tõsisema tagajärjena paistab HPPD e. Hallucinogen Persisting Perception Disorder, mille puhul tekib aastaid püsivaid stabiilseid psühhadeelikumi ajal kogetuid tajuhäireid nagu trails liikuvate objektide järel, geomeetrilised hallutsisatsioonid, liikumine vaatevälja äärel, järelpildid nähtud objektidest, halod objektide ümber, värvide intentsiivistumine, asjade nägemine suuremalt või väiksemalt, värvide moondumine ja raskused värvide tuvastamisel. HPPD diagnoosiks peavad need püsima kauem, kui paar päeva peale kasutamist. Meskaliiniga avaldati teadusartikkel sellest 1898. aastal ("pikaajaline tundlikkus värvide ja varjude suhtes") ja 88 aastat hiljem lisati see psühhiaatriliste häirete nimekirja (DSM-III-R).
Flashback'i definitsioone on nii palju, et see sõna on mittemidagi ütlevaks saanud. Vahel kasutatakse seda HPPD puhul nagu DSM-IV's (uuem psühhiaatriliste häirete nimekiri). Ühes küsitluses 5000 LSD ja meskaliini kasutajatega mainisid 4 meskaliini kasutajat lühiajalisi järelpilte, kuid LSD puhul mitte keegi. Uuringus 247 LSD saajaga 1971. aastal esines 2% kergeid ja lühiajalisi HPPD sümptomeid. 431 US Air Force liikme küsitluses mainis 94 selliseid sümptomeid, kuid 10 neist polnud neid kogenud hallutsinogeenide kasutamisest ja autorid kahtlustasid valetamist, et Vietnami minekut vältida. Teises samuti 1971. aasta uuringus oli uuritud 280 sõdurit enne kõlbmatuks tunnistamist. Lisaks sellele, et "peaaegu kõik" tunnistasid alkoholi ja kanepi kasutamist, väitis 179, et on hallutsinogeene kasutanud. 146 kirjeldas HPPD sümptomeid.
Umbes pooled loetletud uuringud sisaldasid uurimisaluseid, kellel oli eelnevaid psühhootilisi häireid. Haiglasse jõudnud kasutajate puhul kõigub see protsent tavaliselt 25%-60% piirkonnas, kuid teiste ainete tarbimine on tavaline. Osad uurijad pidasid HPPD'ks ka seda, kui midagi tajuti tugevamalt. Mitmed uurijad kasutasid flashback'i mõistet ka tugevate mälestuste puhul, mida psühhadeelikumid suudavad põhjustada. Autorite sõnul ei saa HPPD tõenäosust isegi umbkaudselt hinnata. Häguse definitsiooni tõttu on eri uurijad kasutanud väga erinevaid standardeid selle diagnoosil. Ühes uuringus 500 meskaliini kaktuse kasutajaga, kes olid seda vähemalt 100 korda tarbinud, ei olnud kellelgi selle sümptomeid. Üksikjuhtudel võib see saada häirivaks. Kokkuvõttes 64 artikli ja raamatu põhjal järeldati, et psühhootilisi reaktsioone ja HPPD laadseid häireid esineb harva. Ülevaates 20 artikliga järeldati, et HPPD on tõeline, kuid haruldane nähtus. HPPD kestvuseks on pakutud kuni 5 aastat.

Flashback'i kasutatakse tihti tugevate emotsionaalsete mälestuste kohta nagu sõjas, õnnetustes jms. läbi elatud eredate mälestuste korral, mis tugevalt meelde tulevad. Psühhadeelikumide elamused on üliemotsionaalsed ja võivad tagantjärele meenutades tugevalt meeles olla.

Seondumisest retseptoritega paistab, et põhitoime tuleb serotoniini retseptorite mõjutamisest. Ki väärtuste puhul tähendab väiksem number tugevamat seondumist. Lihtsustatult arvutatakse valemiga (vaba LSD hulk moolides x vabade retseptorite hulk moolides)/ ainega seondunud retseptorite hulk moolides. Ki näitab kontsentratsiooni moolides, mille juures on pooled retseptorid seondunud ainega. Must joon tähistab LSD kontsentratsiooni veres "tavalise koguse" juures (pildil paistab ~10 nM e. 3,2 mikrogrammi/liitris, mis võiks olla 250 mikrogrammine doos) ning paistab, et sellest kogusest piisab osade serotoniini retseptoritüüpide puhul enamike retseptorite agonismiks. Dopamiini retseptorite olulisemat aktiveerimist paistab ka. Autor pani selle kokku ühe Ki andmebaasi järgi ja sellistest graafikutest võib abi olla oluliste retseptorite ning toimemehhanismide tuvastamisel ja näiteks muuhulgas soovitud antagonisti valikul. Seondumine ei näita agonismi tugevust ja LSD ei aktiveeri serotoniini retseptoreid maksimaalselt. Ki väärtuste puhul on kasulik see, et nendega näeb kergesti ära, kas vastav aine üldsegi seostub arvestataval hulgal vastava retseptoriga. Artiklites loetletakse tihti milliste retseptoritega aine seondub, kuid mitte seda, kui olulisel määral.


Toimemehhanismist

Visuaalsete hallutsisatsioonide põhjuseks võib olla see, et visuaalse korteksi ja lateraalse genikulaat tuuma neuronid sisaldavad 5-HT1B ja 5-HT2A retseptoreid. Mõlemaid leidus samades neuronites korraga. 5-HT1B agonism aitas tihedalt töötavatel neuronitel signaalide tekitamist ja inhibeeris seda vähem aktiivsetes neuronites. Vastupidiselt töötas 5-HT2A, mis soodustas agonisti seondumisel signaali teket vähemaktiivsetes rakkudes. Need retseptorid asuvad visuaalseid signaale kandvatel glutamaatsetel rakkudel. 5-HT2A retseptorite agonism on LSD klassis hallutsinogeensete ainete üheks omaduseks ja ainult nende serotoniini retseptorite ekspressioon mutantsetes katseloomades on piisav hallutsinogeenide toimimiseks.
Selline harvemate signaalide peale aktiveerumine võib selgitada spontaanseid mustriliste nägemuste teket. Ravimeid mittesaanud skisofreenikute ajudes on 5-HT2A hulk suurem. Neid leidub ajukoorel näiteks somatosensoorsel korteksil koos metabotroopsete glutamaadi retseptoritega ja viimaste agonistid blokeerivad LSD toimet loomade käitumisele. Hallutsiatsioone võib tõenäoliselt tekitada ka see, kui glutamaatne signalisatsioon, millega sensoorne info tavaliselt ajusse jõuab kaotab osatähtsust, ja mõjukamaks saavad tavaolukorras reguleeriva rolliga neurotransmitterid nagu serotoniin. LSD suurendab vabanenud glutamaadi hulka ja autor kasutab hallutsisatsioonide selgitusena glutamaadi "üle voolamise" teooriat. Voolavate nägemuste põhjusena tundub võimalik see selgitus, kui tajutu peale hakkab glutamaat ajukoorel levima ka naaberaladele ja sealt omakorda edasi. NMDA antagonistid samas suudavad vähendada selliselt tekkinud hallutsisatsioone ja suurenenud GABA aktiivsus võib ka hallutsisatsioone ära hoida. Selles katses sai näiteks LSD lisamisel frontaalkorteksi viilule ühe punkti stimuleerimisel tekitada tuvastatavat elektrilist aktiivsust kaugemal asuva elektroodi juures (illustratsioon). Mõõdaminnes lisati, et serotoniini agonist (DMT) tekitas skisofreenia positiivseid sümptomeid ja NMDA antagonist ketamiin pigem negatiivseid sümptomeid, kuid mõlemad suurendasid rakuvälist glutamaadi taset.

Lisaks laialivalguvale sensoorsele ja spontaansele infole paistab midagi analoogset ka mälu ja keskendumise juures. Suvalised asjad võivad paista olulisemad ja mälusse tulevad ideed ning seosed on kaootilisemad. Nähtu tõmbab tugevamalt tähelepanu ja mõttelõngad lähevad pikalt ühelt mõttelt teisele. Tihti kirjeldatakse ühtsust ja seost kõigega ning kuidas kõik seotud on oma vahel. Seoste suurel nägemisel ehk keskendumiseks ja mäluks vajalikud üleaktiivsed.
Serotoniini ja adrenaliini agonismist võiks järeldada, et LSD teeb hingamist vabamaks.

LSD jt. psühhadeelikumidega on suur osa serotoniini retseptoritest aktiveeritud, oldakse väga ärganud ja sügavaid asju kogeva enesetundega. Hoolivus ja kokkukuuluvustunne võivad algata serotoniini algatatud oksütotsiini vabanemisest (nagu ka MDMA puhul), mida saab serotoniini antagonistidega blokeerida. Samuti annab MDMA nn. religioosseid kogemusi.
Serotoniinil on kalduvus lisada tajutule olulisemat emotsionaalset väärtust. Lisandunud emotsionaalsus võib selgitada religioossetena tunduvaid elamusi psühhadeelikumide kasutajatel.
Serotoniini toimeteljel paistab seda, et ühes madalamas äärmuses on uimane ükskõiksus, kuid teises äärmuses elav emotsionaalsem tunne, kus asjad tunduvad sügavamõttelised ja erilised või lihtsalt pinget tekitavad. Metoklopramiid (iiveldusvastane 5-HT3 antagonist ja 5-HT4 agonist, mida vahel kasutan) põhjustas 20 mg kergesti sisemist ebamäärast emotsionaalset pingetunnet, mille ajal on raske magama jääda või rahu tunda. Noradrenaliini toimet on poolikult tunda peamiselt psühhilise pingsuse, tugeva muusika eelistuse ja energilisuse osas, kuid ilma enesekindluseta ja motivatsioonita. Esimesel poolel tunnil oli see omamoodi meeldivalt elusat tunnet andev ja tugev muusika tekitas millegi sügava ja imelise kogemise tunnet (kuigi see võis olla sellest, et avastasin enda jaoks serotoniini rolli teadvusele). Tugev muusika oli meeldivam ja talutavam (tundus kuidagi vaiksem, kui tegelikult oli) kui isegi kõrge noradrenaliini poolt tekitatud seisundis, kuid serotoniinset pinget on tihti tunda selle toime ajal. Hiljem läks see pingsaks stressiks üle, kuigi mõtted püsisid positiivsena. Oli rahutu tung hambaid vastamisi suruda, mida kirjeldatakse ka MDMA, SSRI'de ja psühhadeelikumide ajal. Oli kontrollimatut rahutust, mis sarnanes lõpu pool olevas klipis läbi elatuga. Mõtteid suutsin meeldivana hoida, kuid rahunemine tundus farmakoloogilise sekkumiseta ikkagi võimatu. Keskendumine oli raske, sest stress ajas tähelepanu mujale. Tugev muusika suutis tähelepanu sellest kõrvale juhtida. Närviliselt toas ringivaatamist oli, kuigi teadsin, et midagi ohtlikku pole. Asjad paistsid eiramiseks emotsionaalselt liiga intentsiivsetena. Kuigi doseerisin lõuna paiku, oli taustpingelisus veel tugev keskööni. Seejärel blokeeris paar milligrammi kuetiapiini selle toime minutitega, taastades emotsioonituse ja väsimuse, nii et probleemina paistis liigne serotoniin. Üldelamus meenutas tavalisi ärevushoogusid, kus tunneb ebameeldivat sisepinget ilma arusaadava põhjuseta. Kofeiini suur koguses sarnanes tugevalt sellise olekuga, kui dopamiini toime välja jätta. Paistab, et kainena vabanevad noradrenaliin, dopamiin ja serotoniin umbes paralleelselt ja need vastutavad paljude meie energilisemate elamuste eest.

9 minutine klipp LSD toime all olijast. Paistab tagasihoidlikuma doosiga saadud bad trip'i moodi. Käitumine sarnaneb Erowid'ist loetud elamustega. Kõik tundub tähendusrikkam ja emotsioonid tekivad kergesti. Tugevamad paistavad sellised emotsioonid nagu kogetaks midagi sügavat ja erilist. Samuti paistab serotoniinile omast emotsionaalset pinget. Lausete moodustamine on tal raskenenud. Osades kogemustes veedetakse tunde sarnases rahutus olekus.

MDMA

MDMA e. 3,4-metüleendioksümethamfetamiin on tavaline toimeaine nn. ecstasy või lihtsalt XTC tablettides. See põhjustab noradrenaliini, dopamiini ja serotoniini vabanemist ning inhibeerib nende tagasivõttu. Oksütotsiini vabanemist esineb ka ja 100 mg MDMA'd tõstab oksütotsiini taset inimeste veres umbes 10 korda võrreldes platseeboga. Maksimumkontsentratsioon saavutati ~90-120 minutiga ja esimese poole tunniga ei paistnud olulist erinevust. Rottides saab oksütotsiini vabanemist blokeerida 5-HT1a antagonistiga.

Toime tekitab tugevat eufooriat, hoolivust ja energilisust. Lihtsustatult on MDMA'l amfetamiini toime ja kõrvaltoimed, kuid lisaks noradrenaliini/dopamiini toimele suurendab serotoniini ja oksütotsiini toimet. Kõrvaltoimeteks on isukaotus, energilisus, suurem liikuvus, raskused orgasmi saavutamisel, alalõua jäikus, judinad seljas, lähedustunne, inhibitsioonide vähenemine, rahutunne, kehatemperatuuri tõus, unetus ja vahel ärevust. Surmav doos võib liigse serotoniini toimega kehatemperatuuri liiga kõrgele ajada ja amfetamiini sarnane stimuleeriv toime võib liigse südame aktiivsusega ohtlikuks saada. Hallutsisatsioonid on ebatavalised ja piirduvad tavaliselt muutustega värvide ning helide intentsiivsuses.

Siinse lõigu allikaks on üks päris ülevaatlik artikkel, mille pikkus on pdf versioonil 46 lehekülge. Suurusjärke mainitakse seal ainult natuke harva. Ebaseaduslikult müüdud MDMA tabletid sisaldavad seda tavaliselt 80-150 mg. Toime saab tuntavaks ~20-60 minutiga. Toime tipp on ~60-90 minutit peale söömist ja põhitoime ise kestab 3-5 tundi. Pooleluiga on 8-9 tundi. Ühendkuningriikides võtab ~500 000 inimest nädalas MDMA'd ja aasta jooksul on suremus ~12 inimest kokku. MDMA põhjustab serotoniini, noradrenaliini ning dopamiini vabanemist ka ajuviiludes ja vähendab tavaliselt serotoniini sünteesi ensüümi (TPH) aktiivsust, kuid see toime võib sõltuda keskkonna temperatuurist. Kui rottidele anti MDMA'd 25 ja 6 kraadi juures, siis 25 kraadi C puhul tõusis nende kehatemperatuur ja vähenes TPH aktiivsus. 6 kraadi juures langes kehatemperatuur doosist sõltuvalt ja TPH aktiivsus ei muutunud. Serotoniini tagasivõtu inhibiitorid vähendavad tugevalt MDMA toimet, millest paistab, et serotoniini transporterid on vajalikud ka vaba serotoniini taseme tõstmiseks. Dopamiini transporteri inhibiitor vähendas dopamiini vabanemist. Locus coeruleus'i neuronite aktiivsusele söötmel mõjub MDMA inhibeerivalt, kuigi noradrenaliini vaba hulk suureneb. MDMA seondub õrnalt 5-HT2a külge ja sealt võib tuleneda selle hallutsinogeensus. Prolaktiini ja vasopressiini (sotsiaalkäitumises osalev ning uriini moodustumist takistav hormoon) tasemed tõusevad. Katseloomades mõõdeti ühe SSRI seondumist serotoniini transporteritele kuni 52 nädalat peale MDMA doosi. 8 nädalat peale doosi oli seondumine 40% sellest, mis oli kontrollgrupil. 26 nädalaga tõusis see 75 % ' le kontrollgrupi tasemest ja aastaga kadus erinevus. Hüpotaalamuses normaliseerus see kõige rutem, ehk 8 nädalaga. Hippokampuses ja striaatumis 16 nädalaga. Teistes uuringutes loomadega ei taastunud parietaalsagara piirkonnas serotoniini tagasivõtjate hulk täielikult ka aastaga. Oksüdatiivset kahju paistab katseloomades ning selles osas sarnaneb see teiste amfetamiinidega. Antioksüdantidega (sh. C-vitamiiniga, kuid täpsustamata doosi ja erinevusega kontrollgrupist) võib neid ära hoida. Teiste antioksüdantide puhul mainiti täielikku kaitset kahjustuste eest. Erinevad ained, mis suudavad pikaajalisi MDMA tekitatud muudatusi ära hoida, suudavad tihti ühe omadusena hoida ära kehatemperatuuri tõusu. NMDA antagonistid võivad kaitsta ja dopamiini sünteesi blokeerijad kaitsevad hoides lisaks kehatemperatuuri normaalsena või langetades seda. Hapnikukahjustuste teke sõltub kehatemperatuurist. Dopamiini toime takistamine ei kaitse eriti, kui kehatemperatuuri hoitakse kõrgel. MDMA suurendab inimestel verevoolu doosil 1,7 mg/kg prefrontaalse-, inferioorse temporaalse- ja kuklasagara ajukoorel ning ka cerebellumil. Verevool langes superioorsel temporaalsel korteksil, taalamuses ja vasakus amügdalas. Alfa lainete (8-12 hz) tugevus tõuseb ajukoorel üldiselt ja beeta sagedus (12-20 hz) tugevneb vasakul posterioorsel ajukoorel. 16 MDMA naiivse vabatahtliku ajulained nõrgenesid doosil 1,7 mg/kg, kui need olid madala või keskmise sagedusega nagu näiteks delta lained, kuid tugevnesid kõrge sagedusega lained. Beeta sagedusel lained tugevnesid muuhulgas limbilises süsteemis. MDMA'd anti 20'le varasema kokkupuutega vabatahtlikule. Põhitoimeks oli tuju ja aktiivsuse tõus, õnnelikkus, elevus, soojus, sõbralikkus, lõdvestumine, rahulikkus, segadustunne, tugevam helide/värvide/puudutuste taju. Järelfaasis tunti letargiat, ärrituvust, unetust, depressiooni ja paranoiat. Varasema kokkupuutega isikud väitsid, et esimene kogemus oli kõige intentsiivsem ja järgnevad kogemused ei olnud küll nõrgemad, kuid toime oli tuttav ja ettearvatav. Järgneval paaril päeval on tuju halvem ja energiat on vähem. Naistel võib see depressioon tugevam olla. Serotoniini transporterite külge seondumine on madalam kasutajatel, kes on näiteks 4 nädalat tagasi MDMA'd kasutanud. Kui seda seondumist kontrolliti kasutajates, kes olid elu jooksul tarbinud vähemalt 50 doosi, kuid polnud kasutanud viimase aasta jooksul, siis ainult naistel leiti nõrgemat seondumist. Alla 50 doosi saanute puhul polnud seondumine kummagi soo esindajate puhul erinev kontrollgrupi omast. 18 nädalat peale viimast MDMA doosi, leiti katsealustel vähem 5-HT2a retseptorite tihedust. Dopamiini retseptorite seondumine oli muidu tavaline, kuid oli 20 % madalam neil, kes olid ka amfetamiine tarbinud. Osadel kasutajatel tekib alalõua pingsuse tagajärjel lõuavalu ja hammaste kulumist. Osades psühholoogilise võimekuse uuringutes leitakse erinevaid probleeme mäluga, kuid neid on üldiselt tehtud mõned nädalad peale viimast doosi. 11 MDMA/kanepi kasutajate grupi ja ainult kanepi kasutajate (n=18) vahel polnud erinevusi kognitiivsetes võimetes.
Autorid lisasid kokkuvõttes, et viimase 20 aastaga on MDMA'd palju uuritud ning selle toime on liikide vahel suhteliselt sarnane (erandiks on hiired). Kahjulikkus inimesele on veel suhteliselt küsitav ning sõltub tõenäoliselt doosist ja kasutamise sagedusest, kuid seda ei tohiks pidada kahjulikuks lihtsalt selle pärast, et seda saab meelelahutuslikult kasutada.

Alfa-1 adrenaliini retseptorid paistavad MDMA liikuvust tõstva toime põhjustajatena, sest alfa-1 antagonistide süstimine ventraalsesse tegmentaalsesse alasse või prefrontaalsesse korteksisse hoidis täielikult ära liikuvuse tõusu MDMA saamisel.

Võrreldi seondumist serotoniini transporteritele 12 endise MDMA kasutaja, 9 mitme aine kasutaja (aga mitte MDMA) ja 19 kontrollgrupi isikute vahel. Erinevusi seondumises ei leitud gruppide vahel.

Võrreldi 71 endise (üle 2 nädala polnud kasutatud) MDMA kasutaja ja 62 kontrollgrupi isiku uneapnea esinemissagedust. Endistel kasutajatel oli uneapneat rohkem ja serotoniini madal aktiivsus võis olla selle põhjuseks, sest serotoniini vähesust seostatakse peamiselt selliste hingamisprobleemidega.

MDMA tõstis aju mikrogliaalrakkudel (aju enda immuunrakud) CB2 retseptorite hulka ning CB2 agonisti lisamine vähendas rottides "veidi" toksilisust serotoniini rakkudele.

Serotoniini transporterite hulk oli kontrollgrupiga võrdne, kui viimasest doosist oli vähemalt aasta mõõdunud. Nende hulk oli madalam katsealustes (-9%), kes kasutasid MDMA'd edasi (keskmiselt 2,4 kuud tagasi) . Mälutestis meenus kontrollgrupil (n=13) keskmiselt 60 sõna, endistel kasutajatel (n=16) 48 sõna ja hiljutiselt kasutajate (n=22) puhul 47 sõna.

MDMA võib immuunsüsteemi nõrgestada hormoonide mõjutamisega. Noradrenaliini vabanemine mõjutab kortisooli vabanemist ja see omakorda suudab immuunsüsteemi nõrgestada, kuigi siinses artiklis ei mõjutanud siiski kortisooli antagonistid seda effekti. MDMA tekitatud muutused valgelibledes (mõne hulk tõuseb, teiste hulk langeb) ja immuunsüsteemi valkudes sarnanevad stressiga kaasnenud muudatustega.
24 tunniga võib see normaliseeruda, kuigi ka 48 tunni pärast võib mitme doosi saamisel mõõdetavaid muudatusi näha olla. Kui MDMA'd lisati lihtsalt verele, siis ei toimunud muutusi ja see toime tekib pigem kaudselt, mitte otseselt valgeliblede mõjutamisega. Immuunsüsteemi inhibitsioon saab alguse tõenäoliselt serotoniini kõrgest tasemest ning serotoniini transporteri inhibiitorid nagu paroksetiin suudavad MDMA mõju immuunsüsteemile vähendada. Kehatemperatuur ei paista immuunsüsteemi muutuse põhjustajana, sest muutusi tekib ka selliste doosidega, mis temperatuuri ei mõjuta. Seda pole selge, kas MDMA suudaks igapäevaelus kasutajate tervist oluliselt nõrgestada. 2 viidatud uuringu järgi võib nakkuseid rohkem esineda, kuid üheks probleemiks on see, et MDMA'd võetakse tihti pidudel, kus inimesed on tihedalt koos ning soov katsuda teineteist võib samuti mõjutada nakkuste saamise statistilist tõenäosust.

Kui rottidele anti lisaks MDMA'le etanooli 1,5 g/kg kohta, siis suurenes MDMA kontsentratsioon nende veres ja ajus võrreldes lihtsalt MDMA saajatega, kui mõõdeti 15 ja 60 minutit peale doseerimist.

Sarnaselt teistele amfetamiinidele seostatakse MDMA kasutamist tavaliselt vähenenud halli massiga ning vahel muutustega valges massis.

Mõnel juhul on ecstasy kasutamisega ette tulnud maksakahjustusi. Raskemal juhul võib see surmaga lõppeda. Toksilisuse mehhanismi pole teada ja kahjulikud lisandid võivad ka süüdi olla. Kõrget palavikku kahtlustatakse ühe põhjusena maksahäiretes ja rhabdomüolüüsi võib ette tulla. Ühes haiglas käis ligi 3 aasta jooksul 62 maksakahjustusega inimest. Nendest 5 (8%) puhul kahtlustati ecstasy toksilisust ning nad moodustasid umbes kolmandiku neist, kes ainete tarbimise järel maksaprobleeme said. Alla 25 aastaste hulgas oli see maksakahjustuse põhjusena teisel kohal (20% juhtudest) ja jättes välja viirusnakkuste tekitatud kahjustused moodustasid need 36 % maksakahjustuse juhtumitest. Kõik olid kollatõvega ja kiiresti alanud sümptomitega. Täielikult paraneti 3-12 kuu jooksul.
Viimase mainitud uuringu järgi ei paista see probleem väga tõenäoline, sest see oli noortele umbes sama tõenäoline, kui viirusnakkusega kollatõve saamine, aga alkoholi vähemalt ei tasuks samaaegselt võtta.

Surmavate üledooside puhul on verest leitud MDMA'd 40 korda kõrgemal kontsentratsioonil, kui seda tavaliselt kasutatakse, kuid minimaalne surmav doos on üksikjuhtudel olnud kõrge meelelahutusliku doosi lähedal. Selle 2001 aasta artikli järgi on 87 juhtumit, kus surmava üledoosi puhul oldi ainult MDMA'd tuvastatud. Nendest 8 suri südame-veresoonkonna rikke tõttu, 4 maksakahjustusest, 30 palavikust, 14 enesetapu või õnnetusega, 9 närvisüsteemi probleemide tõttu sh. naatriumipuudusest, mida võib tekkida liigsest soolata vee joomisest. Ülejäänute puhul ei olnud teada detaile. Kõiki selliseid juhtumeid pole teadusajakirjadele edasi antud. Näiteks Ontario's (13 miljonit elanikku) oli aastaga 13 surmajuhtumit. Perspektiivi mõttes mainiti uuringut, kus 15-25 aastaste suremistõenäosusi võrreldi. Liiklusõnnetuste puhul oli suremus 1: 10 000, ecstasy puhul 0,2-5,3: 10 000 ja heroiini puhul 9,1-81,5: 10 000.

30 MDMA kasutaja hambaid võrreldi 28 kontrollgrupi isikuga. Pealiskihist läbi kulumist leiti 60% MDMA grupi liikmetelt võrreldes 11% kontrollgrupis. Kulumist oli peamiselt purihammastes, mis võib tekkida hammaste kokkusurumisest.

Keskmiselt 581 MDMA tabletti (ja teisi aineid) tarbinud uurimisaluste puhul leiti kerget võimekuse vähenemist mälus, tähelepanus ja analüüsis. Teises uuringus 1200 korda MDMA doosi saanutega leiti raskusi infoanalüüsis ja otsuste tegemises.
Paistab, et mingeid langusi leitakse eri vaimsetes võimetes nii paarikümne tableti kui 1000 doosi järel ning veidi erinevatest võimetes. Kui ma neid muutuse ulatusi proovisin leida, siis pidi maksma või polnud peale kokkuvõtte midagi saadaval. Mäluraskused paistavad stabiilsemate leidudena, kuid serotoniini puudulikkus võib ka mälule mõju avaldada.

MDMA kasutajate (keskmiselt 274 tabletti), endiste kasutajate (keskmiselt 792 tabletti) ja 2 kontrollgrupi (mitme aine kasutajad v.a. MDMA ja nende grupp, kes midagi ei kasutanud) psühholoogiliste testide, sh. mälutestide, tulemused ei erinenud tavaliselt omavahel oluliselt ning seal uuringus olid tulemuste ulatus näha. Igas grupis oli 30.

Vahel võib ecstasy tablettides teisi toimeaineid olla ja üheks halvemaks koostisosaks võib olla fenetüülamiin PMA (para-methoksüamfetamiin), mis on toimelt veidi sarnane MDMA'ga, kuid võib palju kergemini põhjustada surmavat kehatemperatuuri tõusu. Ühe surmava üledoosi puhul jõudis patsient haiglasse koomas ja 42,8 kraadise palavikuga. 10 päevaga suri ta ära. Seda ainet on alates 1970ndatest müüdud vahel MDMA või teiste fenetüülamiinide asemel.

MDMA toimest paistab palju noradrenaliini sümptomeid, mida ma ise olen reboksetiiniga (noradrenaliini tagasivõtu inhibiitor) saanud. Isukaotus, energilisus, väsimatu energilisus, higistamine ja üldine elavam tunne tekivad ka reboksetiiniga. Toime üle minekul võib tekkida uimasust, väsimust ja motivatsiooni vähenemist, mida paistab ka MDMA puhul.

Dopamiini rahutut paigalpüsimatud liikuvust tõstvat toimet saab näha klippides 1, 2, 3, 4, 5. Ta tarbib l-dopat, mis pääseb ajusse, kus see dopamiiniks sünteesitakse ning ainet, mis inhibeerib seda lagundavaid ensüüme.

Uuringu käigus antud 75 mg MDMA toimet on näha sellel klipil alates 6:20. Youtube's leidub klippe mitmete tõenäoliselt MDMA toime all olijaga. Äärmuslikumalt on toimet näha siin ning sealjuures on olulisem energilisus ja aktiivsustase, mitte tema kergelt lollitav käitumine.
Leidub ka hägusemaid klippe vanuritena paistvatest isikutest, kelle käitumisest paistab kõrget noradrenaliinist tuttavat väsimuse puudust, tegutsemistahet, liikuvust ja energiat. Dopamiinist nihelemist on kah palju ning teistega võrreldes on nad päris aktiivsed ja raskusteta liikuvad. Väsimust nad ei näita välja, mis paistab noradrenaliini süüna. Midagi amfetamiinilaadset paistab nendes, sest vähemalt kõrget noradrenaliinile omast stabiilset energilisust on raske teeselda või endale peale sundida. Alates 3:10 on näha ühe vanema naise energilisemat tantsu. Teised tantsijad 1, 2, 3, 4. Näide selgemal klipil, kuidas alalõug ja suu võivad liikuda.

Alexander Shulgin

Alexander Shulgin (sündinud 1925) on laiemale avalikkusele tutvustanud ja loonud tõenäoliselt rohkem uusi psühhotroopilisi aineid, kui keegi teine. Ta on sünteesinud üle 300 aine, millest 200-250 on ta ise ära proovinud. Tema naine ja vabatahtlikud on olnud teisteks testijateks.
Kõige meeldivamaks aineks peab tema naine MDMA'd ja ka Alexander suhtub sellesse entuastlikult.

2 peamist aineklassi, millega ta eksperimenteeris, on fenetüülamiinid ja trüptamiinid. Fenetüülamiinidest kirjutas ta raamatus PIHKAL (Phenethylamines I Have Known And Loved) ning trüptamiinidest TIHKAL'is (Tryptamines I Have Known And Loved).

Serotoniini 5-HT2 retseptorite agonism on mõlemale aineklassile samuti väga omaseks ning hallutsinogeenide puhul on tavaliseks 5-HT2 agonism. Nende aktiveerimisel tõuseb vastavas ajukoore piirkonnas ka glutamaatne aktiivsus.


Fenetüülamiini (A) põhikuju on amfetamiinidele omane, aga sellele molekulile uute gruppide lisamisega saab mitmekülgsemaid aineid nagu MDMA ja meskaliin (LSD moodi hallutsinogeen). Trüptamiini (B) kuju on sarnane serotoniiniga ja paljud selle põhjal loodud ained, nagu psilotsübiin ja DMT, on LSD laadsed hallutsinogeenid ning ka LSD ise on TIHKAL'is olemas. Paljud ained on mõlemas raamatus hallutsinogeensed, kuid need kõik ei toimi teadaolevalt psühhotroopselt.

PIHKAL'is (online versioon) on 179 fenetüülamiini sünteesi retseptid ja doosidel saadud kogemuste kirjeldused. TIHKAL'is (online versioon) on 55 aine retseptid ja elamuste kirjeldused. Näiteks DMT puhul kirjeldati 3 suukaudset doosi, 6 doosi lihasesse süstimisel, 4 elamust suitsetamisel ja 2 elamust veeni süstimisega. Sellise teadustööga on ta ~50 aastat tegelenud avalikult ja seaduse piires. Uute ainete loomine ise ei ole keelatud, kuigi on seaduseid, mis võivad I nimekirja psühhotroopse ainega liiga sarnase (ähmane seadus, millega ta pole kohtusse sattunud) analoogi loomise eest karistada nagu ka see uus aine oleks I nimekirja ühend.

Disainist

Fenetüülamiinid: lisades positsiooni 4 külge lisatud hapnikule süsinikuahelat, saab selle pikendamise tugevdada aine toimet doosi arvestades. Süsinikrõnga külge on tihti lisatud mõni viisnurkne rõngas, mis teeb struktuuri serotoniiniga sarnasemaks. Trüptamiinid: psühhotroopne toime väheneb tavaliselt lisades 6. ja 7. positsiooni külge keemilisi gruppe. 4. ja 5. positsiooni mõjutamine võimaldab luua eri toimega aineid. Lisades 2 metüülgruppi süsinikahela otsas olevale lämmastikule mõjutamata süsinikrõngaid, saab dimetüültrüptamiini (DMT). Teised DMT vormid võivad omada muudatusi süsinikrõngaste küljes. Näiteks 4. positsioonis hüdroksiidrühmaga DMT'd nimetatakse psilotsiiniks (psilotsübiinist tekkinud psühhotroopne aine).
Olen näinud internetis põhjalikumat disainialast infot, kuid ei leidnud üles. Näiteks ühe PMC artikli järgi sai toime ajalist kestvust kindla positsiooni küljes oleva süsinikahela pikkuse mõjutamisega reguleerida.

Suurt vabadust on talle andnud see, et osade kontrollitud ainete loomiseks oli tal üle 15 aasta DEA luba töödata mingil määral ka rangemalt reguleeritud ainetega. 1994. aastal korraldas DEA ettehoiatamata reidi, mille järel võeti temalt luba I nimekirja psühhotroopsete ainetega töödata. Ta ei hakanud seda luba kohtus tagasi nõudma. Varasemad reidid olid probleemideta läinud, kuid need toimusid enne PIHKAL'i avaldamist 1991. aastal. Lisaks trahviti teda 25 000 dollariga, sest anonüümsed isikud olid saatnud talle kvaliteedi hindamiseks eri aineid.

See intervjuu on üks paremaid ja ülevaatlikumaid, mis temaga on tehtud. Toorainena psühhadeelikumide sünteesis, kasutab ta näiteks serotoniini ennast.

1950ndatel eksperimenteeris ta tudengina meskaliini ja amfetamiiniga, kui need olid veel legaalsed. Töödates biokeemikuna Dow Chemical'is 60ndatel mõjutas ta meskaliini struktuuri, saades veidi uuema toimega aineid. Seal leiutas ta ka ühe esimese looduses laguneva putukamürgi (Zectran), misjärel sai ta vabadust teha teadustööd oma valitud alal ja ta valis psühhofarmakoloogia. 1965. hakkas ta muuhulgas konsultandiks DEA agentidele ning ühe intervjuu järgi polnud see poliitiline samm, vaid tal oli lihtsalt neile vajalikke teadmisi nende ainete kohta.

Lisavabadust võis talle anda ka see, et ta oli ühe DEA labori administraatoriga lähedane sõber, kes muuhulgas abiellus Shulgini kodus. 1994. aasta reidi järgselt jäi talle õigus töödata teiste psühhotroopsete ainetega edasi ja kuna paljud tema uurimisalused ühendid on tihti teadaolevalt alles tema poolt sünteesitud, siis DEA loa kaotamine ei takistanud teda väga palju. II maailmasõjas sai ta haavata ning saades morfiini märkas ta, kuidas see ei kaotanud valu, kuid tekitas ükskõiksust valu suhtes.

Ise on ta leiutanud üle 100 aine, millest kuulsamad on nn. 2C perekonna ained. Neile ainetele on omaseks sugutungi tõstev toime. Üks asi, mis teda üllatab on see, et peaaegu keegi teine ei tegele selle valdkonnaga.

Shulgin on proovinud ka heroiini ja kokaiini, sh. crack'i, kuid ta eelistab siiski psühhadeelikume. Seda peamiselt seetõttu, et talle meeldib see avatustunne ja empaatia, mida need esile kutsuvad. PCP proovimisel ei märganud ta mingit kalduvust agressiivsuse tekkeks ning muud ta sellest ei maininud seal intervjuus. Ainsaks probleemseks sõltuvuse põhjustajaks on tal olnud nikotiin.

2005 paiku tehtud dokumentaalfilmis muuhulgas temast ja psühhadeelikumidest on näha tema seisundit ~80 aastaselt ja laborit. Võimekuse osas paistab ta heas seisundis ja ka teiste aktiivsemate teadlaste puhul võib näha, et kui aktiivselt õppida ja tegutseda, siis saab ka kõrges eas kasutuskõlbulikku aju omada. Ta annab koos oma naisega tihti loenguid ja nad mõlemad paistavad vanust arvestades suhteliselt sõnaosavad ja energilised.

Video, kus ta selgitab veidi ainete disaini. Lämmastiku eemaldus süsinikahela otsast kaotas ainete toime. Viimasel poolel minutil mainib tempoka jutuga, et suuremaltjaolt on lood psühhotroopsete ainete kahjulikkusest ebarealistlikud ja kuigi tunnistab aju atrofeerumist peale 45 aastast eksperimenteerimist, usub, et suudab veel 10-20 aastat mõistlikke vastuseid anda.

Klipp tema laborist, kus ta räägib farmakoloogiast.

Intervjuu Erowid'i loojatega. Alguses huvitasid teda psühhotroopsed ained üldiselt, kuid peale meskaliini proovimist hakkasid teda psühhadeelikumid huvitama. Ta leiutas ja patendeeris (keskmiselt dollari eest) mitmeid psühhotroopseid aineid. Dow Chemical'is ei kiidetud heaks firma nime kasutamist selliste artiklite avaldamisel ning edaspidi hakkas ta neid koduselt aadressilt avaldama. Austraalias on tema raamatute import keelatud, kuid ta on neid sealsetes raamatupoodides näinud. Mujal ei paista nii rangeid regulatsioone. Üheks terviseprobleemiks on tal makulaarne degeneratsioon, mis on vanurite haigus, mille puhul halveneb nägemine vaatevälja keskosas. Tal ei paista mingeid terviseprobleeme, mida ei saaks vanuseks süüks ajada.

27.08.2010 lisa

Osad hallutsinogeenid aktiveerivad spetsiifiliselt 5-HT1 ja 5-HT2 serotoniini retseptoreid. 5-HT1 aktiveerijad tekitavad tugevalt värvilise nägemise, fraktaalsete mustrite nägemist ja und takistavat erksust. 5-HT2 aktiveerijad tekitavad objektide voolavat muutumist ja objektide moondumist vaateväljas. Mõlemal juhul oldakse emotsionaalsemad.

Etanool

Alkohol vähendab ärevust ja tähelepanu ning tekitab ataksiat, hääldusraksuseid, eufooriat, uimasust ja tasakaaluhäireid. Suurema kogusega tekib ka stuuporit, mäluauke, koomat ja surmava kogusega hingamise peatumist. Subjektiivne toime paistab peamiselt kombinatsioonina GABA agonismist ja NMDA antagonismist.
Suures koguses urineerimist võib see põhjustada osaliselt sellega, et põie sensoorse info vahendajaks on glutamaat ja selle takistamisel nõrgeneb taju põie täitumisest.

Pikajaliselt suures koguses joomisel võib etanooli tarbimine tekitada teadvust kaotavat epilepsiat. Epilepsia võib pärineda (näriliste etanooli võõrutuse järgi) ajutüvest sh. inferior colliculus'est, mis osaleb kuulmises ning võib jõuda hippokampusesse. Alkohol mõjutab paljusid ioonkanaleid sh. GABAA, 5-HT3, kainaadi, NMDA retseptoreid ja kaltsiumikanaleid. Etanoolile paistavad kõige tundlikumana GABAA retseptorid. GABAA retseptorid neelduvad rakku pikaajalisel joobel ning nende toime kaotus paistab ühe põhjusena epilepsia tekkes. Selline epilepsia tekib 6-48 tundi peale viimast joomist. Inimeste puhul ei paista tavaliselt nende epilepsiahoogude vahel EEG'ga ajukoorel epilepsialaadset aktiivsust ning see võib olla sellest, et epilepsia pärineb mujalt, mitte ajukoorest. Teisteks võõrutusnähtudeks on mäluaugud (tõenäoliselt väiksema epilepsia tõttu), lihasjäikus, unetus, delirium tremens ja värinad. Katseloomades piisas heliga epilepsiat esile kutsumiseks 21 päevasest joobest. Glutamaadi retseptorite ja kaltsiumikanalite üleaktiivsus võivad samuti epilepsiat põhjustada ja NMDA antagonistid kaitsevad selle eest. Bensodiasepiinid võivad võõrutuse ajal vähem mõju avaldada GABA retseptorite madala aktiivsuse tõttu. Korduv võõrutus suurendab epilepsia võimalust ning loomkatsetes tugevnevad epilepsiahood samuti korduvalt sõltuvusse jäämise tõttu.

Alkohol ei mõju kõigile retseptoritele ja lisaks mõjutab see glütsiini, nikotiinsete atsetüülkoliini ja osade kaaliumikanalite aktiivsust. NMDA retseptorite aktiivsus vähenes ühes katses 61 %, kui etanooli kontsentratsioon oli 2,3 g/l. Selle kogusega võib tõsisemat iiveldust esineda (omadest kogemustest). GABAA retseptorid koosnevad 5 jupist ning nendeks võivad olla 4 erinevat subühikut ja sigma subühikut sisaldavad retseptorid paistavad tunduvalt tundlikumad alkoholi toimele. Teiste subühikutega GABA retseptorid muudavad aktiivsust alates kontsentratsioonist ~2,5 g/l. Sigma subühikute olemasolul piisab 0,046 g/l kontsentratsioonist. Sellest võib nii palju asjalikumat välja lugeda, et kuigi etanoolil paistab toime samuti seotuna orgaanilise lahusti toimest, ei toimi see retseptoritele valimatult ühte moodi. Ka NMDA ja teiste retseptorite puhul on tähtis see, millistest alajuppidest need täpsemini koosnevad. Retseptoreid ei toodeta tavaliselt ühe valmisvalguna vaid mitmete eri geenide produktide kombineerimisega. Endogeensete opioidide süsteem osaleb ka etanooli meeldivas tundes. Opioidi antagonist vähendas dopamiini vabanemist nucleus accumbens'is ning aeglustas etanooli joomist. Mu- ja kappa resteptorite knockout mutandid jõid vähem. Atsetüülkoliini lagundamise inhibeerimine vähendab ka mingil määral soovi juua. Etanool vähendab ka endokannabinoidide toimet ja kroonilise joomisega suureneb endokannabinoidide hulk. CB1 agonistid suurendavad joomist ja antagonistid vähendavad joomist. CB1 knockout mutandid joovad tavaliselt vähem tavahiirtest.

Isiklike kogemuste järgi saaks jagada etanooli toime GABA agonismi, glutamaadi antagonismi ja opioidse agonismi vahel. Riskikäitumine, inhibitsioonide vähenemine ja mäluhäired tulenevad pigem GABA agonismist, sest bensodiasepiinid on käitumist moonutanud põhjustades ükskõiksust, mille käigus võib riskantseid asju teha. Glutamaadi antagonisti laadse rahustiga väheneb samas ümbruse teadvustamine. Soe mõnu võib tulla opioidsest agonismist.

Alkohol vähendas fMRI järgi hirmunud nägude nägemisel tekkinud reaktsiooni ja suurendas tasus osalevate piirkondade aktiivsust. Muutused subjektiivses enesetundes olid umbes kooskõlas muutustega skänneri leidudes. Striaatumi aktivatsioon võis olla märgiks heaolust, sest see aktiveerub ka mahla, vee, kiituse ja raha saamisel. Muidu hirmunud näo nägemine suurendas aktiivsust amügdalas, insulal, anterioorsel singulaatkäärul, taalamuses ja kuklasagaral.

20 vabatahtliku aju aktiivsust võrreldi 0,75 g/kg etanooli ja kainuse vahel. Vähenes üldine glükoosi tarbimine ja poolkerade aktiivsus ühtlustus. Ajukoore aktiivsus langes rohkem, kui limbilise süsteemi aktiivsus. Tugevamalt väheneb aktiivsus kuklasagaral (fMRI uuringutes vähenes valguse tekitatud aktiivsus 33%) ja cerebellumi korteksil. Suuremat aktiivsuse tõusu, võrreldes kainusega, paistis poolkerade insulates ja nende vahelistes piirkondades sh. mitmes basaalganglia piirkonnas, anterioorses singulaatkäärus, keskajus, nucleus accumbens'is ja amügdalas.

Võrreldi 14 endise (3-24 kuud kained) alkohooliku ja sama vanade kontrollgrupi isikute ajusid. MRI järgi ei paistnud alkohooliku grupis olijatel statistiliselt olulist atrofeerumist, kuid teiste viidatud uuringute järgi kaldub alkohoolikutel olema olulisemat erinevust aju mõõtmetes. Ühel alkohoolikugrupi katsealusel oli ventriikuli (selgroovedelikuga täidetud õõnsus ajus) ruumala 80 % suurem, kui kontrollgrupi maksimumil. Alkohoolikute grupis oli tarbitud keskmiselt 100- 400 g etanooli päevas 10-40 aastat. Kognitiivsetes testides jäid endised alkohoolikud enamasti alla kontrollgrupile ja suuremaid häireid paistab mälus ja motoorses keha kontrollis. Autorid ei järeldanud, et alkoholism ei mõjuta aju suurust, sest väikese katsealuste hulga tõttu pole see välistatud. Vanusega seostunud atrofeerumist paistis muidu mõlemas grupis.

Sünnieelset kokkupuudet etanooliga seostatakse lühikese kasvu, väikese pea ja ajuga ning näo arenguhäiretega. Corpus callosum puudub või on väiksem kuni 6,8 % lastest (doos täpsustamata), kelle ema jõi, võrreldes 0,3 % mittejoomise korral. Fetaalse alkoholi sündroomiga laste emad olid joonud päevas keskmiselt ~60 g etanooli ja kuni 150 g korraga. Etanooli joomist kord nädalas kuni 22 g korraga ei seostatud väärarengutega ja kognitiivsete häiretega, kuid selles ülevaatlikus artiklis ei peetud siiski ühtegi doosi ohutuks. Umbes 12 % naistest tunnistab joomist raseduse ajal ja ~1% USA's sündinud lastest omab emapoolse alkoholi tarbimisega seostatud sümptomeid. Ka hiirtel võib tekkida sarnaseid väärarenguid kokkupuutel alkoholiga ja seda sai vähendada osade närvikasvu faktori retseptorite agonistidega. Põhjalikum ülevaatlik artikkel etanooli mõjust arengule.

Hiirtel tekitab etanooli tarbimine (kuni 1,2 promillist joovet tekitav kogus) sarnaseid väärarenguid tiinuse esimesel poolel tarbides ning neid saab seetõttu kasutada fetaalse alkoholi sündroomi uurimiseks. Mainitud uuringus suurenes hiirte karvastiku värvust reguleeriva metüleerimine ning metülatsioon põhjustab geeni ekspressiooni vähenemist. Uurimisalune geen suutis sõltuvalt metülatsioonist põhjustada kolme erinevat karvavärvust ja etanool vähendas tugevalt (21 %'lt 6%'le) kollaste hiirte osakaalu, mis oli vähemetüleeritud geeni sümptomiks. Väärarengute tekitamiseks said tiined emased esimesel 8 päeval juua 10% etanoolisisaldusega vett palju taheti (tarbiti sama palju kui vett tavaliselt). Väga sarnaseid tulemusi saadi emastega, kes viljastumisele eelnenud 10 nädalal said iga nädal 4 päeva sellist alkoholilahust juua ning järeldati, et munaraku küpsemise ajal võib samuti toimuda sellist DNA mõjutamist.

Etanool põhjustab kontsentratsioonil 1,2 g/l ja neljapäevasel doseerimisel rotiloote neuronite tüvirakkude kiiremat paljunemist, vähendab apoptoosi minevate rakkude hulka, vähendab erinevate tütarrakkude teket ning põhjustab vähemate harudega neuronite teket.

Maksarakkudes põhjustab rasvhapete sünteesi, kuid takistab nende oksüdeerimist, mis võib olla alkohoolikute rasvase maksa põhjuseks. Rasvhapete kontsentratsiooni tõusu peetakse nii tugevaks, et need võivad hakata maksaraku membraane kahjustama ja kaasa aitama maksarakkude surmale.

Etanool suurendab maksas TNF-alfa (kasvaja nekroosi faktor) tootmist ja see võib panustada maksakahjustustele, sest ühe TNF-alfa retseptori knockout mutatsiooniga sai hiiri, kellel ei tekkinud maksakahjustusi kroonilise alkoholiga. TNF ületootmist võib põhjustada endotoksiin, mis alkoholi tõttu saab seedekulglast vereringesse.

Aretati kaks roti tüve, millest ühe puhul paaritati alkoholi eelistavaid ja teises alkoholi rohkem vältivaid isendeid. Mõlemale anti etanooli 1 g/kg ja alkoholi eelistavate rottide puhul järgnes nucleus accumbens'is 2 korda suurem dopamiini kontsentratsiooni tõus. Etanooli eelistavate rottide dopamiini tase paistis veidi madalam võrreldes teise rotigrupiga.

Söötmel kasvavatele hippokampuse neuronitele etanooli lisamine põhjustas endokannabinoidide vabanemist ja CB1 antagonist vähendas etanooli poolset stimuleerivate signaalide inhibitsiooni. Etanooli lisamine rakkudele kontsentratsioonil 2,5 g/l põhjustas endokannabinoide koguhulga enam kui kahekordistumist poole tunniga.

Morfiin umbes kahekordistas rottidel etanooli tarbimist (ja söömist) mõjutamata seejuures vee joomist.

Pikemaajalisel joomisel tõuseb glutamaadi tase nucleus accumbens'is ja tõuseb ka metabotroopsete glutamaadi retseptorite aktiivsus. Nende retseptorite antagonistid vähendavad alkoholi joomist.

Umbes pooled katsealused võivad platseebo saamisel arvata, et on kergelt purjus ning alla 40 mg /100 ml verealkoholi grupiga võrreldes tunnevad nad end umbes sama ebakainelt. Üle 0,4 promillise joobe tunnet ei teki tavaliselt platseeboga.

Etanool aktiveerib dopamiini sisaldavaid ventraalse tegmentaalse ala neuroneid nii ajus, kui söötmel elus hoitud keskaju viiludes. Toime paistab kaudne, sest seda saab ära hoida GABAA ja mu-opioidi retseptorite antagonistidega. Etanool võib suurendada beeta-endorfiini vabanemist ja see inhibeerib tõenäoliselt GABA eritavate interneuronite tööd.

Alkoholi tarbimist seostatakse uneprobleemidega ja nende tekkes paistab erinevaid mehhanisme. Suprakiasmaatiline tuum saab valguse mõjul bioloogilise kella uuendamiseks signaale glutamaadi vahendusel ja need glutamaatsed signaalid inhibeerivad muidu valgusest sõltumatut serotoniini poolselt biokella mõjutamist. Etanool vähendas glutamaatset toimet suprakiasmaatilisele tuumale ja tugevdas serotoniini toimet sellele. Eksperiment tehti söötmel elus hoitud suprakiasmaatilise tuumaga ja kui glutamaat suutis seal paari tunni jagu "kella" rütmi muuta, siis etanooli lisamisel (~0,5 g/l) oli muutus nullilähedane. Praktikas võib see tähendada, et valgus mõjutab vähem ööpäevast une-ärkveloleku rütmi.

Morfiin

Morfiin on mu, delta ja kappa opioidi retseptoreid aktiveeriv aine, mille tekitatud mõnu sarnaneb orgasmijärgse uimase apaatse mõnuga, kuid põhjustab ka palju teisi elamusi nagu iiveldust, oksendamist, valuvaigistust, tugevat kõhukinnisust, kõhimisvajaduse vähenemist ja sügelust. Surmava doosi puhul takistab liigselt ajutüves hingamist alal hoidvate piirkondade tööd. Opioidi antagonistid kaotavad ka üledoosi puhul kiiresti morfiini toime. Kindlamaks väliseks sümptomiks on pupillide kitsenemine. Silmade sulgemisel võib tekitada ebameeldivaid hallutsisatsioone, mis on unenäo laadsed ning tavaliselt hirmutava sisuga nagu näiteks laibad ja tükeldamised. Suurema doosiga on ebameeldivad kõrvalmõjud kindlamad.
Pooleluiga on 1,5-4,5 tundi nii epiduraaliga kui lihasesse ja veeni süstides. Neerukahjustusega patsientidel võib see aeg olla 89-136 tundi. Morfiin ei läbi vere-aju barjääri eriti vabalt. Surmav doos täiskasvanutele on 300-400 mg. Väikelastele võib ka 30 mg ohtlik olla.

Heroiin

Heroiin on morfiinist sünteesitud ühend, millele on lisatud 2 atsetüülgruppi (sellest ka alternatiivsed nimetused diatsetüülmorfiin või lihtsalt diamorfiin), mis teeb molekuli lipofiilsemaks ja kiirendab seega ka toimet. Selle pooleluiga on kehas 3 minutit ja lagunetakse tagasi morfiiniks, mistõttu siinne jutt morfiinist käib ka heroiini kohta. Toime möödub 3-5 tunniga. Heroiini ja morfiini peamisteks erinevusteks paistavad nende erinevas toime saabumise kiiruses ning heroiin annab umbes sama efekti poole väiksema doosiga.

Deatsetüleerimine morfiiniks toimub ajus. See allikas on toksikoloogia alane ja sisaldab paljude artiklite tulemusi. Lisaks on see andmebaas nih.gov osa nagu ka Pubmed. Heroiini ennast leidub ka looduslikult oopiumis. Meditsiinis kasutatakse tugeva valu puhul osades riikides näiteks infarktide ja kasvajate valu vastu ning sünnituse ajal epiduraalis. Heroiini saab ka suitsetada, süüa ja ninna tõmmata toime saavutamiseks, kuid see ei imendu läbi kahjustamata naha. Heroiin ise kinnitub opioidi retseptoritele nõrgemini, kui morfiin, kuid kiirema leviku ja parema lahustuvuse tõttu kehas suudab see morfiinist 2,5 korda madalama doosiga sama efekti saavutada. Seda peamiselt siiski ajus morfiinitaseme kiirema tõstmisega. Iiveldust ja oksendamist on vähem, kui morfiiniga. Toime saabub ja möödub rutem. Tolerants läheb kainete päevadega ruttu üle ja kui on harjunud algajale ohtliku doosiga, siis peale paari päevast pausi võib vastav doos kasutajale samuti riskantseks saada. Kui ema on raseduse ajal heroiinist sõltuvuses, siis võib lapsel olla sündides samuti sõltuvus, mis nädalatega üle läheb. Vastsündinute võõrutusnähtudeks on ärrituvus, hüperaktiivsus, värinad, sügelus ja anoreksia. Võib esineda ka oksendamist, higistamist, aevastamist, suurenenud limatootmist, rohkem nutmist, kõhulahtisust, haigutamist ja kõrgenenud kehatemperatuuri. Need sümptomid võivad tekkida 66-85% vastsündinutel, kelle ema tarbib opioide. Võõrutus raseduse ajal suurendab lapse liikuvust, vähendab suhtelist hapniku kättesaadavust ning võib tõsta sünnieelse surma tõenäosust. Mainitakse uuringut 500 sellise sünnitusega, kus ei leitud mingit suurenenud teratogeensust ja vähemalt väärarengutega pole morfiini/heroiini tarbimist seostatud. Uuringus jänestega võis järglastel olla sündides väiksem kaal, kuid väärarenduid ei paistnud. Kui vabatahtlikele opioidi mittekasutajatele anti heroiini, siis EEG'l aeglustus alfa sagedus, tugevnes delta ja teeta sagedus. Alfa sagedus tugevnes esimesel 4 minutil. Heroiinikasutajate uurimisel vaadeldi fMRI abil muutuseid ajuverevoolus kahes eri faasis. 45 sekundit peale süstimist oli lahjendatud orgasmilaadne mõnuhoo faas (rush) ja 15 minutit hiljem rahulikuma eufooria faasis vaadeldi tegevust uuesti. Esimeses faasis oli teise faasiga võrreldes suurem aktiivsus vasakus anterioorses singulaatkäärus, vasakus posterioorses cerebellumi sagaras ja parempoolse parietaalsagara poolkerade vahele jäävas piirkonnas (precuneus). Opioidide kasutamine võib pikaaegsel lamamisel rhabdomüolüüsi tekitada ning see omakorda võib neerudele kahjulikult mõjuda. Heroiini toime ajal oldakse sõbralikud ja kuulekamad, kuid võõrutuse ajal kaldutakse olema väga pahurad ja kergesti ärrituvad. Kooma teke kõrge doosi korral on tõenäoliselt põhjustatud hapniku puudusest ja sellisel juhul võib hapnikunälja tõttu MRI's nähtavaid kahjustusi tekkida. Kaks kolmandikku üle 10 aastase heroiinikasutamisega küsitletutest oli kogemata üledoosi saanud. Seda tõenäoliselt muutliku heroiinisisaldusest ja tolerantsi kadumisest kainematel päevadel. Ohtlik kogus heroiini veres on 0,1-1 mg/liitris ja üle 4 mg/l peaks olema surmav doos. Valuvastane heroiini doos võib olla paar milligrammi ja 80 kilosele tervele inimesele paistab surmav ~200-300 mg heroiini doos. Minimaalse surmava doosina mainiti 1/6 kuni 2 tera (grain), mis oleks ~12-130 mg ja see peaks käima hingamispuudulikkusega patsientide kohta.

Suitsetades pääseb verre ~50 % heroiinist, kuid samas kirjeldati suitsetades tugevamat eufooriat.

Heroiini jts. ebaseaduslikult kasutavatest sõltlastest sureb aastas ~1-2% ja korduvalt on läbi viidud eksperimente, kus sõltlased saavad heroiini legaalselt.

Uuringuid

Heroiiniga võib eufooria süstides tugevam olla. Kui keskmiselt 10,7 aastase heroiinikasutusega sõltlastele anti uuringus 3 nädala jooksul keskmiselt 70 süsti kas 491 mg heroiini või 597 mg morfiini, siis heroiiniga oli eufooria tavaliselt tugevam.

Opioidid nagu morfiin ja ka keha enda toodetud opioidid on ühed paljudest ainetest, mis tõstavad kiiresti prolaktiini taset. Prolaktiini tõstmiseks on peamiselt vaja mu-opioidi retseptoreid aktiveerida ning see võib olla üks põhjus, miks endorfiinid orgasmijärgselt prolaktiini tõstmisega indiviidi nii motivatsioonivabaks muudavad.

Heroiini ja morfiini kasutatakse operatsioonijärgses valu leevenduses. Ühes uuringus vaadeldi histamiini taset veres peale 0,16 mg/kg morfiini või 0,08 mg/kg heroiini doosi peale kõhuoperatsiini 38 patsiendile andmist. Histamiini tase tõusis 700 % kõrgemale algtasemest umbes 22% patsientidest ning mõlema aine puhul oli muutus umbes sama, kuid diamorfiini saajatel tõusis histamiini tase veres varem. Maksimum oli ühine mõlema aine kasutamisel. Histamiin vabanes peamiselt nuumrakkudest (üks valgelible tüüp). Selline histamiini tõus võib potentsiaalselt sügelustunde tekkele kaasa aidata, sest sügelus ise eeldab tavaliselt histamiini tõusu. Opiaatide kasutajad kirjeldavad Erowid'is kratsimist tavaliselt meeldivana ning opioidid on suuremad sügeluse tekitajad.

Rikastatud keskkonnas, kus on mänguasju, jooksmisrattad, palju ruumi ja värvilisi tunneleid, kalduvad rotid morfiinist vähem huvitatud olema. Rikastatud keskkonna isenditel oli vähem liikuvuse tõusu 10 mg/kg morfiiniga (veerandi võrra vähem). Kainetega võrreldes suutis morfiin kümnekordistada liikuvust kahe tunnise perioodi jooksul. Rikastatud keskkonna isenditel oli üle 10 korra väiksem soov seal olla, kus uut 5 mg/kg doosi sai. Meeldivamas kohas olevatel rottidel paistis morfiinimõnu üldiselt väiksem. Mitmekülgsemas keskkonnas isenditel on ka vähem muutusi nucleus accumbens'is ja striaatumis ning muidu seostatakse nende piirkondade koostise muutumist sõltuvuse tekkega. Autorid tegid seda eksperimenti osaliselt selle pärast, et loodetavasti demonstreerida, kui oluline mõjutaja on indiviidi ümbritsev keskkond tema motivatsioonile morfiini kasutada. Esimene sedalaadi seost otsiv eksperiment oli nn. Rotipargi eksperiment, kus meeldivamas keskkonnas (kaaslased, vastassoo esindajad, ruumikus, mänguasjad) elades vähenes soov morfiinivett juua. Rotipargi eksperiment oli vist halvemini korraldatud ja Pubmed andmebaasist seda ei märganud, kuid uuemad ja korralikumad uuringud on mitmeid selle tulemusi korranud.
Ühes teises katses kasvatati rotte 65 päeva kas isolatsioonis või suures koloonias ning seejärel vahetati poolte rottide elukeskkonda. 80 päeva peale algust said nad valiku juua eri kontsentratsioonides morfiinilahust või umbes sama maitsega vett kontrollina. Koloonias elavad isendid tarbisid vähem morfiinivett (arvuliselt pole tasuta saadavas kokkuvõttes näha), kuid isolatsioonis elavad, ja need koloonias olijad kes olid eelnevalt isolatsioonis olnud, kaldusid madalaima konstentratsiooniga morfiinilahust veidi rohkem jooma võrreldes vanade koloonia elanikega.

Artikkel morfiini valuvastasest toimest: rottidele paigutati elektroodid primaarsesse somatosensoorsesse korteksisse, ventraalsesse posterolateraalsesse taalamusse, anterioorsesse singulaatkäärdu ja mediaalsesse dorsaalsesse taalamusse. Tegevust mõõdeti ärkvel rottides ja valu põhjustas kõigis neljas piirkonnas aktiivsuse tõusu, mida sai vähendada morfiiniga. 5 mg/kg doos vähendas muutust aktiivsuses ja aktiivsust muutvate neuronite hulka. Lateraalne taalamuse tuum koos somatosensoorse korteksiga osaleb valu asukoha tajus, kuid mediaalne taalamus ja anterioorne singulaatkäär aktiveeruvad muuhulgas subjektiivse valutunde enda peale. Patsiendid, kes morfiinid saavad, tunnevad enamasti valu edasi, kuid nende enesetunne läheb paremaks.

Hingamist vähendavat toimet oli morfiinil ja oksükodoonil kirjeldatud selles artiklis.

Võrreldi heroiini (keskmiselt 6,3 aastat), etanooli (13,8 aastat) ja etanooli+heroiini (~6 aastat heroiini+10 aastat etanooli), kasutajate kognitiivseid võimeid ning suurema erinevusena läks heroiini kasutajatel rohkem aega riskantsemate otsuste (väike tasu kindlamini või suurem raskeminisaadav tasu) tegemisel ühes testis. Viidatud artiklis olid katsealused eksperimendi ajal ~3 nädalat kained olnud. Tulemused võeti tabelis kokku, kuid põhiartiklit lugemata on sealse tähendust raske välja lugeda. Alkoholi ja alkoholi+heroiini kasutajad olid umbes võrdsel tasemel. Alkohoolikud olid motoorsetes võimetes kõige nõrgemad.
Teisi mainitud uuringuid: kokkuvõtlikult lisati, et eelnevad uuringud pole mõnel juhul mingeid olulisi erinevusi leidnud krooniliste heroiinikasutajate ja karskemate uurimisaluste vahel ning teistel juhtudel on leitud olulisi raskusi mälus, keskendumises ja tajus. Sedalaadi võimekusealaseid uuringuid on vähe tehtud ning pikemaajalise kainusperioodi järel tehtud uuringuid pole peaaegu üldse tehtud. Kuna teati, et paljud heroiini kasutajad on eelnevalt ka palju muuga kokku puutunud, siis täienduseks mainiti uuringut vietnami sõja veteranidega, kes olid peamiselt heroiini tarbinud keskmiselt 4,9 aastat. Enamikes testides olid nad kontrollgrupi tasemel, kui abstraktse mõtlemise osa välja jätta. Heroiinisõltlastes on võõrutuse ajal fMRI's suhteliselt suurem aktiivsus prefrontaalses ja motoorsetel koorealadel. Amfetamiinisõltlastel oli rohkem probleeme impulsiivsusega, kuid spetsiifilisemad probleemid on viidatud uuringutes erinevad. Ühes uuringus leiti alkohoolikutel võrreldes heroiini+teiste ainete tarbijatega kaks korda suuremaid defitsiite abstraktses mõtlemises ja arutlemises.

Üldiselt ei põhjusta mu-opioidi retseptorite agonistid vaatamata retseptori neeldumisele rakku väga suurt tundlikkuse kadu, kuid morfiin paistab selles osas erandina, sest tundlikkus nõrgeneb uuesti doseerimisel tugevalt vaatamata väiksele muutusele membraanile jäänud retseptori hulgast. Tundlikkuse kadu ei paista eriti proportsionaalne retseptorite neeldumisega. 6 tundi hilisemal doseerimisel näiteks on toime oluliselt nõrgem. NMDA antagonistid vähendavad tolerantsi teket morfiini valuvastasele toimele.
Kainaatretseptorite antagonistidega saab mõjutada morfiini sõltuvuse ja tolerantsuse teket. Kui loodi kainaatretseptori 5 subühiku knockout mutanthiired, siis neil ei kaotanud morfiini järjepidev doseerimine nii palju toimet. Valutaju ja liikuvus oli neil tavahiirtega võrreldes umbes sama nii kainel ajal, kui võõrutusperioodil. Näiteks kui 4 päeva järjest morfiini saanutel tõusis valuvaigistava doosi ED50 4 korda, siis mutantidel muutus see ~10-20%. ED50 (Effective Dose) tähendab minimaalse ja maksimaalse toimet avaldava doosi vahelist keskmist. Järeldati, et kainaatretseptorid osalevad morfiini toime kadumises ja sõltuvuses. THC ja morfiini kombineerimisel saab samuti ära hoida tolerantsi teket, ilma et nädala pikkuse kasutamise järel suuremat doosi vaja läheks. CB1 antagonist nõrgestas morfiini valuvastast toimet tugevalt ning ka CB2 antagonism suutis valuvastast toimet vähendada. Ainult mu-opioidi agonistide toime nõrgenes kannabinoidi antagonismiga, kuid mitte kappa ja sigma agonistide toime. Kannabinoidi agonistide süstimine periakveduktaalsesse halli massi suurendas hiljem morfiini valuvastast toimet. Krooniline morfiini doseerimine vähendas AMPA retseptorite hulka nucleus accumbens'i neuronite pinnal. Gliaalrakkudest tekkinud kasvajarakkudes põhjustas krooniline morfiin glutamaadi transporterite vähenemist. ~3 mg/l doos vähendas 48 tunniga glutamaadi tagasivõttu üle 2 korra.

Üheks ühiseks tunnuseks oli viimase 7 artikli puhul see, et takistades glutamaadi toimet retseptori otsesel mõjutamisel või glutamaadi vabanemise takistamise kaudu, siis saab päris selgelt vähendada tolerantsi ja sõltuvuse teket. Sellest nähtusest võib ehk meditsiinis valu kontrollimises abi tulla näiteks ketamiini ja morfiini koos andmisel.
Glutamaat osaleb paljudes sõltuvustes. Häired dopamiini tasemes võivad tuleneda osaliselt ka sellest, et ventraalne tegmentaalne ala, amügdala, nucleus accumbens ja frontaalkorteks saavad glutamaatseid signaale. Morfiini võõrutusel suureneb glutamaadi hulk locus coeruleus'is, hippokampuses ja nucleus accumbens'is. Samas väheneb stimuleerivate glutamaadi signaalide hulk ventraalsesse tegmentaalsesse alasse. Autorid kirjutasid, et opioidi sõltuvust ja tolerantsi saab madala glutamaadiga vähendada. Selleks sobivad NMDA, AMPA ja osade metabotroopiliste glutamaadi retseptorite antagonistid. Samuti glutamaadi vabanemise piirajad ning retseptori knockout mutatsioonid. Glutamaadi transporterite inhibiitorite ja II klassi metabotroopiliste glutamaadi retseptori antagonistidega sai opiaatide võõrutust võimendada. Kirjeldati ka glutaamtseid sõltuvuse mehhanisme nikotiini ja stimulantidega.

Adrenaliini beeta-2 retseptori antagonism vähendab ka pikaajalisel morfiini doseerimisel tolerantsi teket. Mu-retseptorite toime kadumise mehhanismist endast kirjutatakse spetsiifilisemalt siin.

Roti neuronite puhul suurendas morfiin (5 mg/kg) dopamiini vabanemist ventraalsest tegmentaalsest alast (aksonid lähevad peamiselt prefrontaalsesse korteksisse ja nucleus accumbens'isse) ~30-50% ja taasdoseerimisel nõrgenes see toime.

Tavaliselt tehakse vabamaid psühhotroopsete ainete uuringuid Hollandi ülikoolides, aga ka mujal koolides ei olda alati väga ranged. Ühes Chicago ülikooli uuringus võrreldi vabatahtlike peal subjektiivset morfiini ja oksükodooni toimet. Katsealuseid oli 20 ja nad esindasid päris hästi sellist demograafilist gruppi, milles proovitakse eri aineid meelelahutuslikel eesmärkidel. Kõik olid varem midagi kasutanud ning tarbimine loeti liiga harvaks, et seda sõltuvuseks või kuritarvitamiseks lugeda. 13 tunnistas kanepi kasutamist, 2 olid ecstacy't kasutanud, 4 oli LSD'd või psilotsübiini kasutanud, 3 oli stimulante kasutanud. Kui kanep välja jätta, siis oldi neid elu jooksul alla 50 korra kasutatud. 1 oli hüdrokondooni kasutanud ja 1 teine oli oopiumit suitsetanud. Kokku 13 oli opioididest valuvaigisteid retseptiga saanud.
Oksükodooni anti 10 või 20 mg ja morfiini 30 või 60 mg suukaudselt. Kogused valiti nii, et toime oleks umbes proportsionaalne eri ainete vahel. Madalamad doosid olid sellised, mida kasutatakse meditsiinis mõõduka kuni tugeva valu korral, kõrgemaid doose ei kasutata tavaliselt meditsiinis madala tolerantsiga patsientidel, kuid need loetakse ohutuks tervetele katsealustele andmisel.
Kokkuvõtvalt pandi tulemused tabelisse kokku ning 60 mg morfiin paistis veidi vähem meeldiv oksükodoonist ning autorid lisasid, et oksükodooni tarbitakse mittemeditsiiniliselt rohkem, kui morfiini. Keskmiselt oldi 60 mg saajad hilisemas küsitluses valmis loobuma 4,6 dollarist, et seda kogust uuesti mitte saada. 4 katsealust suuremate dooside gruppides oksendasid. Mainiti uuringut, kus 100 mg morfiini suukaudselt põhjustas düsfooriat, kuid seda ei esinenud madalamate doosidega.

Erowid' i kogemuste leheküljelt leiab morfiiniga palju ebameeldivaid kogemusi. Iiveldus, võimetus urineerida ja oksendamine rikuvad paljudel kogemuse ära ning ühisema osana on sellistel juhtudel võetud 60 mg morfiini või rohkem. Meeldivad kogemused jäävad tavaliselt paarikümne milligrammise doosi piiresse. Üks kogemus oli vigastuse tõttu haiglas oldud 2-3 päevast. Kui ta kolmandal päeval haiglast lahkus peale tihedalt morfiini saamist, siis oli tal umbes üks päev halb olla. Haiglaõed olid öelnud, et selline minivõõrutus on normaalne, kui 48 tundi morfiini toime all olla. Sümptomiteks olid kerge palavik ning üldse veidi haiglane tunne, valu tugevnemine, pahurus ja iiveldushood.
Võõrutusnähtudeks on väsimus, peavalu, tõbisustunne, iiveldus, valu tugevnemine ja üldine depressioon. Raskemal juhul ka kõhulahtisus, krambid, valu ja pikemaajaline unetus. Esimesed paar päeva on ebameeldivamad ja paari nädalaga läheb üle. Opioidide sõltuvuskogemusi lugedes paistab, et lootusetumas sõltuvuses on kroonilise valuga inimesed, kes hakkasid seda võtma talumatu valu tõttu. Võõrutusest loobuvad nad ruttu, sest valu tuleb veel tugevamalt tagasi. Meelelahutuslikud kasutajad teevad samas pikemaid pause sisse, et uuest doosist rohkem mõnu saada.

"Morfiini reegel"

Opioididel on struktuuris ühiseid osasid, mida on vaja retseptoriga seondumiseks. Morfiini reegli detailid varieeruvad sõltuvalt allikast, kuid ühise omadusena paistab, et mu-retseptori aktiveerimiseks on vaja benseenirõngast, mis on tavaliselt 2 (vahel 3) süsiniku pikkuse ahelaga ühendatud lämmastiku aatomiga, kuid erandeid leidub. Päris puhtal kujul sellise struktuuriga opioidi agoniste pole ma siiski leidnud. Morfiinist 1000 korda tugevama toimega agonist fentanüül sisaldab puhtal kujul sellist piirkonda, kui teine lämmastiku küljest alanud süsiniku ahel välja jätta. Muidu ka teised fenüülpiperidiinide lõigus näidatud struktuurid sisaldavad varieeruva ehedusega seda struktuuri.



Muidu endogeensetel opioididel paistavad ka sellised piirkonnad, kus süsinikrõngad on kahesüsinikulise ahelaga lämmastikuga ühenduses. Näiteks Leu-enkefaliin ja Met-enkefaliin sisaldavad kahte sellist piirkonda, nagu ka peaaegu kõik teised enkefaliinid mis silma jäid. Beta-endorfiinil on neid 2 või 4 sõltuvalt millist peptiidi versiooni vaadata. Endorfiinidel paistis neid samuti tüüpiliselt 2. Alfa neo endorfiinil on neid 3. Need erandid (milles seda ei paistnud) mida kontrollisin, olid teiste endogeensete opioidide jupid/piirkonnad, mis miskipärast eraldi välja toodi.

Oksütotsiinil paistab samuti 1 selline struktuur ning oksütotsiinilt saadav subjektiivne rahulik heaolutunne paistab sarnasena morfiiniga.

Endogeenne morfiin

Inimese poolset morfiini tootmist on täpsemini demonstreeritud neuroblastooma rakkudega, mis on ühed kasvajarakud. Selle metaboolse raja tuvastamisel lisati rakkudele radioaktiivselt märgistatud lähteaineid ning vaadeldi, millise lisamisel tekkis rakkudesse radioaktiivset isotoopi sisaldanud morfiini. Selline uurimismeetod on tavaline sünteesiradade kaardistamisel. Süntees algab aminohappest nagu neurotransmitteritele omane ja jõuab morfiinini vähemalt 19 reaktsiooniga.
Suuremaltjaolt on see inimestel autorite sõnul sarnane unimagunates oleva sünteesirajaga.



Morfiin suudab inimese neuroblastoma rakkudes mõjutada membraanilaengu muutusi kontsentratsioonil alates 25 ng/liitris ning seda muutust saab ära hoida mu-opioidi retseptorite antagonistiga. Hiire ajus leidub morfiini cerebellumis, haistesibulas, hippokampuses ja ajukoores kontsentratsioonidel 1,4-7,5 ng/kg. Võimalik, et kohalikul vabanemisel piisab sellest, naaberrakkude ja raku enda retseptorite mõjutamiseks. Sellel võib olla mõju neuronite arengule, sest söötmel kasvavates roti neuronites suurendas morfiin dendriitide ja aksonite juurdekasvu kontsentratsioonidel 0,02-250 ng/liitris. Lisaks osaleb see sellises pisikeses koguses cerebellumi graanulrakkude tekkes. Opioidi antagonist seda nähtust ei mõjutanud.

Neutrofiilid (teatud valgelibled) eritavad muuhulgas morfiini põletiku korral ning sepsises inimestelt leiti verest suuremas kontsentratsioonis endogeenset morfiini. Katses kasutatud antigeeni lisamine neutrofiilide keskkonda põhjustas kontsentratsioonide vahemikus 1-10 ng/ml järsult rakkudesse jäänud morfiini hulga langust. Seda kogust mõõdeti morfiiniga seostuvaid antikehasid kasutades, mis ultraviolettvalguses värviliselt nähtavad olid (pilt). Selliseid aine spetsiifilisi antikehasid kasutatakse mikroskoopias tihti. Paistis ka, et neutrofiilide pinnal on mu-opioidi retseptoreid. Sepsise korral oli kõrgem morfiini tase (pilt), kui SIRS'i (üks teine ohtlik nakkuse tüüp). Kui SIRS'i korral oli morfiini kontsentratsioon ~0 ng/ml, siis sepsise korral võis see olla ~2 ng/ml.

Morfiini vabanemist vähemalt inimeste valgelibledest saab esile kutsuda muuhulgas nikotiini, kokaiini ja etanooliga. Nikotiinsed atsetüülkoliini retseptorid paistavad oluliselt vastutavana.
Kui rottidele anti nikotiini 0,0001 mg/kg, siis see ise ei mõjutanud valutaju, kuid võimendas morfiini valuvastast toimet. Muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonist atropiin vähendas seda muutust. Muutuse hulka polnud näha saadavast kokkuvõttest, kuid nikotiini doos oli vähemalt nii väike, et suitsetajad saaks selle kergesti kätte.