Morfiin

Morfiin on mu, delta ja kappa opioidi retseptoreid aktiveeriv aine, mille tekitatud mõnu sarnaneb orgasmijärgse uimase apaatse mõnuga, kuid põhjustab ka palju teisi elamusi nagu iiveldust, oksendamist, valuvaigistust, tugevat kõhukinnisust, kõhimisvajaduse vähenemist ja sügelust. Surmava doosi puhul takistab liigselt ajutüves hingamist alal hoidvate piirkondade tööd. Opioidi antagonistid kaotavad ka üledoosi puhul kiiresti morfiini toime. Kindlamaks väliseks sümptomiks on pupillide kitsenemine. Silmade sulgemisel võib tekitada ebameeldivaid hallutsisatsioone, mis on unenäo laadsed ning tavaliselt hirmutava sisuga nagu näiteks laibad ja tükeldamised. Suurema doosiga on ebameeldivad kõrvalmõjud kindlamad.
Pooleluiga on 1,5-4,5 tundi nii epiduraaliga kui lihasesse ja veeni süstides. Neerukahjustusega patsientidel võib see aeg olla 89-136 tundi. Morfiin ei läbi vere-aju barjääri eriti vabalt. Surmav doos täiskasvanutele on 300-400 mg. Väikelastele võib ka 30 mg ohtlik olla.

Heroiin

Heroiin on morfiinist sünteesitud ühend, millele on lisatud 2 atsetüülgruppi (sellest ka alternatiivsed nimetused diatsetüülmorfiin või lihtsalt diamorfiin), mis teeb molekuli lipofiilsemaks ja kiirendab seega ka toimet. Selle pooleluiga on kehas 3 minutit ja lagunetakse tagasi morfiiniks, mistõttu siinne jutt morfiinist käib ka heroiini kohta. Toime möödub 3-5 tunniga. Heroiini ja morfiini peamisteks erinevusteks paistavad nende erinevas toime saabumise kiiruses ning heroiin annab umbes sama efekti poole väiksema doosiga.

Deatsetüleerimine morfiiniks toimub ajus. See allikas on toksikoloogia alane ja sisaldab paljude artiklite tulemusi. Lisaks on see andmebaas nih.gov osa nagu ka Pubmed. Heroiini ennast leidub ka looduslikult oopiumis. Meditsiinis kasutatakse tugeva valu puhul osades riikides näiteks infarktide ja kasvajate valu vastu ning sünnituse ajal epiduraalis. Heroiini saab ka suitsetada, süüa ja ninna tõmmata toime saavutamiseks, kuid see ei imendu läbi kahjustamata naha. Heroiin ise kinnitub opioidi retseptoritele nõrgemini, kui morfiin, kuid kiirema leviku ja parema lahustuvuse tõttu kehas suudab see morfiinist 2,5 korda madalama doosiga sama efekti saavutada. Seda peamiselt siiski ajus morfiinitaseme kiirema tõstmisega. Iiveldust ja oksendamist on vähem, kui morfiiniga. Toime saabub ja möödub rutem. Tolerants läheb kainete päevadega ruttu üle ja kui on harjunud algajale ohtliku doosiga, siis peale paari päevast pausi võib vastav doos kasutajale samuti riskantseks saada. Kui ema on raseduse ajal heroiinist sõltuvuses, siis võib lapsel olla sündides samuti sõltuvus, mis nädalatega üle läheb. Vastsündinute võõrutusnähtudeks on ärrituvus, hüperaktiivsus, värinad, sügelus ja anoreksia. Võib esineda ka oksendamist, higistamist, aevastamist, suurenenud limatootmist, rohkem nutmist, kõhulahtisust, haigutamist ja kõrgenenud kehatemperatuuri. Need sümptomid võivad tekkida 66-85% vastsündinutel, kelle ema tarbib opioide. Võõrutus raseduse ajal suurendab lapse liikuvust, vähendab suhtelist hapniku kättesaadavust ning võib tõsta sünnieelse surma tõenäosust. Mainitakse uuringut 500 sellise sünnitusega, kus ei leitud mingit suurenenud teratogeensust ja vähemalt väärarengutega pole morfiini/heroiini tarbimist seostatud. Uuringus jänestega võis järglastel olla sündides väiksem kaal, kuid väärarenduid ei paistnud. Kui vabatahtlikele opioidi mittekasutajatele anti heroiini, siis EEG'l aeglustus alfa sagedus, tugevnes delta ja teeta sagedus. Alfa sagedus tugevnes esimesel 4 minutil. Heroiinikasutajate uurimisel vaadeldi fMRI abil muutuseid ajuverevoolus kahes eri faasis. 45 sekundit peale süstimist oli lahjendatud orgasmilaadne mõnuhoo faas (rush) ja 15 minutit hiljem rahulikuma eufooria faasis vaadeldi tegevust uuesti. Esimeses faasis oli teise faasiga võrreldes suurem aktiivsus vasakus anterioorses singulaatkäärus, vasakus posterioorses cerebellumi sagaras ja parempoolse parietaalsagara poolkerade vahele jäävas piirkonnas (precuneus). Opioidide kasutamine võib pikaaegsel lamamisel rhabdomüolüüsi tekitada ning see omakorda võib neerudele kahjulikult mõjuda. Heroiini toime ajal oldakse sõbralikud ja kuulekamad, kuid võõrutuse ajal kaldutakse olema väga pahurad ja kergesti ärrituvad. Kooma teke kõrge doosi korral on tõenäoliselt põhjustatud hapniku puudusest ja sellisel juhul võib hapnikunälja tõttu MRI's nähtavaid kahjustusi tekkida. Kaks kolmandikku üle 10 aastase heroiinikasutamisega küsitletutest oli kogemata üledoosi saanud. Seda tõenäoliselt muutliku heroiinisisaldusest ja tolerantsi kadumisest kainematel päevadel. Ohtlik kogus heroiini veres on 0,1-1 mg/liitris ja üle 4 mg/l peaks olema surmav doos. Valuvastane heroiini doos võib olla paar milligrammi ja 80 kilosele tervele inimesele paistab surmav ~200-300 mg heroiini doos. Minimaalse surmava doosina mainiti 1/6 kuni 2 tera (grain), mis oleks ~12-130 mg ja see peaks käima hingamispuudulikkusega patsientide kohta.

Suitsetades pääseb verre ~50 % heroiinist, kuid samas kirjeldati suitsetades tugevamat eufooriat.

Heroiini jts. ebaseaduslikult kasutavatest sõltlastest sureb aastas ~1-2% ja korduvalt on läbi viidud eksperimente, kus sõltlased saavad heroiini legaalselt.

Uuringuid

Heroiiniga võib eufooria süstides tugevam olla. Kui keskmiselt 10,7 aastase heroiinikasutusega sõltlastele anti uuringus 3 nädala jooksul keskmiselt 70 süsti kas 491 mg heroiini või 597 mg morfiini, siis heroiiniga oli eufooria tavaliselt tugevam.

Opioidid nagu morfiin ja ka keha enda toodetud opioidid on ühed paljudest ainetest, mis tõstavad kiiresti prolaktiini taset. Prolaktiini tõstmiseks on peamiselt vaja mu-opioidi retseptoreid aktiveerida ning see võib olla üks põhjus, miks endorfiinid orgasmijärgselt prolaktiini tõstmisega indiviidi nii motivatsioonivabaks muudavad.

Heroiini ja morfiini kasutatakse operatsioonijärgses valu leevenduses. Ühes uuringus vaadeldi histamiini taset veres peale 0,16 mg/kg morfiini või 0,08 mg/kg heroiini doosi peale kõhuoperatsiini 38 patsiendile andmist. Histamiini tase tõusis 700 % kõrgemale algtasemest umbes 22% patsientidest ning mõlema aine puhul oli muutus umbes sama, kuid diamorfiini saajatel tõusis histamiini tase veres varem. Maksimum oli ühine mõlema aine kasutamisel. Histamiin vabanes peamiselt nuumrakkudest (üks valgelible tüüp). Selline histamiini tõus võib potentsiaalselt sügelustunde tekkele kaasa aidata, sest sügelus ise eeldab tavaliselt histamiini tõusu. Opiaatide kasutajad kirjeldavad Erowid'is kratsimist tavaliselt meeldivana ning opioidid on suuremad sügeluse tekitajad.

Rikastatud keskkonnas, kus on mänguasju, jooksmisrattad, palju ruumi ja värvilisi tunneleid, kalduvad rotid morfiinist vähem huvitatud olema. Rikastatud keskkonna isenditel oli vähem liikuvuse tõusu 10 mg/kg morfiiniga (veerandi võrra vähem). Kainetega võrreldes suutis morfiin kümnekordistada liikuvust kahe tunnise perioodi jooksul. Rikastatud keskkonna isenditel oli üle 10 korra väiksem soov seal olla, kus uut 5 mg/kg doosi sai. Meeldivamas kohas olevatel rottidel paistis morfiinimõnu üldiselt väiksem. Mitmekülgsemas keskkonnas isenditel on ka vähem muutusi nucleus accumbens'is ja striaatumis ning muidu seostatakse nende piirkondade koostise muutumist sõltuvuse tekkega. Autorid tegid seda eksperimenti osaliselt selle pärast, et loodetavasti demonstreerida, kui oluline mõjutaja on indiviidi ümbritsev keskkond tema motivatsioonile morfiini kasutada. Esimene sedalaadi seost otsiv eksperiment oli nn. Rotipargi eksperiment, kus meeldivamas keskkonnas (kaaslased, vastassoo esindajad, ruumikus, mänguasjad) elades vähenes soov morfiinivett juua. Rotipargi eksperiment oli vist halvemini korraldatud ja Pubmed andmebaasist seda ei märganud, kuid uuemad ja korralikumad uuringud on mitmeid selle tulemusi korranud.
Ühes teises katses kasvatati rotte 65 päeva kas isolatsioonis või suures koloonias ning seejärel vahetati poolte rottide elukeskkonda. 80 päeva peale algust said nad valiku juua eri kontsentratsioonides morfiinilahust või umbes sama maitsega vett kontrollina. Koloonias elavad isendid tarbisid vähem morfiinivett (arvuliselt pole tasuta saadavas kokkuvõttes näha), kuid isolatsioonis elavad, ja need koloonias olijad kes olid eelnevalt isolatsioonis olnud, kaldusid madalaima konstentratsiooniga morfiinilahust veidi rohkem jooma võrreldes vanade koloonia elanikega.

Artikkel morfiini valuvastasest toimest: rottidele paigutati elektroodid primaarsesse somatosensoorsesse korteksisse, ventraalsesse posterolateraalsesse taalamusse, anterioorsesse singulaatkäärdu ja mediaalsesse dorsaalsesse taalamusse. Tegevust mõõdeti ärkvel rottides ja valu põhjustas kõigis neljas piirkonnas aktiivsuse tõusu, mida sai vähendada morfiiniga. 5 mg/kg doos vähendas muutust aktiivsuses ja aktiivsust muutvate neuronite hulka. Lateraalne taalamuse tuum koos somatosensoorse korteksiga osaleb valu asukoha tajus, kuid mediaalne taalamus ja anterioorne singulaatkäär aktiveeruvad muuhulgas subjektiivse valutunde enda peale. Patsiendid, kes morfiinid saavad, tunnevad enamasti valu edasi, kuid nende enesetunne läheb paremaks.

Hingamist vähendavat toimet oli morfiinil ja oksükodoonil kirjeldatud selles artiklis.

Võrreldi heroiini (keskmiselt 6,3 aastat), etanooli (13,8 aastat) ja etanooli+heroiini (~6 aastat heroiini+10 aastat etanooli), kasutajate kognitiivseid võimeid ning suurema erinevusena läks heroiini kasutajatel rohkem aega riskantsemate otsuste (väike tasu kindlamini või suurem raskeminisaadav tasu) tegemisel ühes testis. Viidatud artiklis olid katsealused eksperimendi ajal ~3 nädalat kained olnud. Tulemused võeti tabelis kokku, kuid põhiartiklit lugemata on sealse tähendust raske välja lugeda. Alkoholi ja alkoholi+heroiini kasutajad olid umbes võrdsel tasemel. Alkohoolikud olid motoorsetes võimetes kõige nõrgemad.
Teisi mainitud uuringuid: kokkuvõtlikult lisati, et eelnevad uuringud pole mõnel juhul mingeid olulisi erinevusi leidnud krooniliste heroiinikasutajate ja karskemate uurimisaluste vahel ning teistel juhtudel on leitud olulisi raskusi mälus, keskendumises ja tajus. Sedalaadi võimekusealaseid uuringuid on vähe tehtud ning pikemaajalise kainusperioodi järel tehtud uuringuid pole peaaegu üldse tehtud. Kuna teati, et paljud heroiini kasutajad on eelnevalt ka palju muuga kokku puutunud, siis täienduseks mainiti uuringut vietnami sõja veteranidega, kes olid peamiselt heroiini tarbinud keskmiselt 4,9 aastat. Enamikes testides olid nad kontrollgrupi tasemel, kui abstraktse mõtlemise osa välja jätta. Heroiinisõltlastes on võõrutuse ajal fMRI's suhteliselt suurem aktiivsus prefrontaalses ja motoorsetel koorealadel. Amfetamiinisõltlastel oli rohkem probleeme impulsiivsusega, kuid spetsiifilisemad probleemid on viidatud uuringutes erinevad. Ühes uuringus leiti alkohoolikutel võrreldes heroiini+teiste ainete tarbijatega kaks korda suuremaid defitsiite abstraktses mõtlemises ja arutlemises.

Üldiselt ei põhjusta mu-opioidi retseptorite agonistid vaatamata retseptori neeldumisele rakku väga suurt tundlikkuse kadu, kuid morfiin paistab selles osas erandina, sest tundlikkus nõrgeneb uuesti doseerimisel tugevalt vaatamata väiksele muutusele membraanile jäänud retseptori hulgast. Tundlikkuse kadu ei paista eriti proportsionaalne retseptorite neeldumisega. 6 tundi hilisemal doseerimisel näiteks on toime oluliselt nõrgem. NMDA antagonistid vähendavad tolerantsi teket morfiini valuvastasele toimele.
Kainaatretseptorite antagonistidega saab mõjutada morfiini sõltuvuse ja tolerantsuse teket. Kui loodi kainaatretseptori 5 subühiku knockout mutanthiired, siis neil ei kaotanud morfiini järjepidev doseerimine nii palju toimet. Valutaju ja liikuvus oli neil tavahiirtega võrreldes umbes sama nii kainel ajal, kui võõrutusperioodil. Näiteks kui 4 päeva järjest morfiini saanutel tõusis valuvaigistava doosi ED50 4 korda, siis mutantidel muutus see ~10-20%. ED50 (Effective Dose) tähendab minimaalse ja maksimaalse toimet avaldava doosi vahelist keskmist. Järeldati, et kainaatretseptorid osalevad morfiini toime kadumises ja sõltuvuses. THC ja morfiini kombineerimisel saab samuti ära hoida tolerantsi teket, ilma et nädala pikkuse kasutamise järel suuremat doosi vaja läheks. CB1 antagonist nõrgestas morfiini valuvastast toimet tugevalt ning ka CB2 antagonism suutis valuvastast toimet vähendada. Ainult mu-opioidi agonistide toime nõrgenes kannabinoidi antagonismiga, kuid mitte kappa ja sigma agonistide toime. Kannabinoidi agonistide süstimine periakveduktaalsesse halli massi suurendas hiljem morfiini valuvastast toimet. Krooniline morfiini doseerimine vähendas AMPA retseptorite hulka nucleus accumbens'i neuronite pinnal. Gliaalrakkudest tekkinud kasvajarakkudes põhjustas krooniline morfiin glutamaadi transporterite vähenemist. ~3 mg/l doos vähendas 48 tunniga glutamaadi tagasivõttu üle 2 korra.

Üheks ühiseks tunnuseks oli viimase 7 artikli puhul see, et takistades glutamaadi toimet retseptori otsesel mõjutamisel või glutamaadi vabanemise takistamise kaudu, siis saab päris selgelt vähendada tolerantsi ja sõltuvuse teket. Sellest nähtusest võib ehk meditsiinis valu kontrollimises abi tulla näiteks ketamiini ja morfiini koos andmisel.
Glutamaat osaleb paljudes sõltuvustes. Häired dopamiini tasemes võivad tuleneda osaliselt ka sellest, et ventraalne tegmentaalne ala, amügdala, nucleus accumbens ja frontaalkorteks saavad glutamaatseid signaale. Morfiini võõrutusel suureneb glutamaadi hulk locus coeruleus'is, hippokampuses ja nucleus accumbens'is. Samas väheneb stimuleerivate glutamaadi signaalide hulk ventraalsesse tegmentaalsesse alasse. Autorid kirjutasid, et opioidi sõltuvust ja tolerantsi saab madala glutamaadiga vähendada. Selleks sobivad NMDA, AMPA ja osade metabotroopiliste glutamaadi retseptorite antagonistid. Samuti glutamaadi vabanemise piirajad ning retseptori knockout mutatsioonid. Glutamaadi transporterite inhibiitorite ja II klassi metabotroopiliste glutamaadi retseptori antagonistidega sai opiaatide võõrutust võimendada. Kirjeldati ka glutaamtseid sõltuvuse mehhanisme nikotiini ja stimulantidega.

Adrenaliini beeta-2 retseptori antagonism vähendab ka pikaajalisel morfiini doseerimisel tolerantsi teket. Mu-retseptorite toime kadumise mehhanismist endast kirjutatakse spetsiifilisemalt siin.

Roti neuronite puhul suurendas morfiin (5 mg/kg) dopamiini vabanemist ventraalsest tegmentaalsest alast (aksonid lähevad peamiselt prefrontaalsesse korteksisse ja nucleus accumbens'isse) ~30-50% ja taasdoseerimisel nõrgenes see toime.

Tavaliselt tehakse vabamaid psühhotroopsete ainete uuringuid Hollandi ülikoolides, aga ka mujal koolides ei olda alati väga ranged. Ühes Chicago ülikooli uuringus võrreldi vabatahtlike peal subjektiivset morfiini ja oksükodooni toimet. Katsealuseid oli 20 ja nad esindasid päris hästi sellist demograafilist gruppi, milles proovitakse eri aineid meelelahutuslikel eesmärkidel. Kõik olid varem midagi kasutanud ning tarbimine loeti liiga harvaks, et seda sõltuvuseks või kuritarvitamiseks lugeda. 13 tunnistas kanepi kasutamist, 2 olid ecstacy't kasutanud, 4 oli LSD'd või psilotsübiini kasutanud, 3 oli stimulante kasutanud. Kui kanep välja jätta, siis oldi neid elu jooksul alla 50 korra kasutatud. 1 oli hüdrokondooni kasutanud ja 1 teine oli oopiumit suitsetanud. Kokku 13 oli opioididest valuvaigisteid retseptiga saanud.
Oksükodooni anti 10 või 20 mg ja morfiini 30 või 60 mg suukaudselt. Kogused valiti nii, et toime oleks umbes proportsionaalne eri ainete vahel. Madalamad doosid olid sellised, mida kasutatakse meditsiinis mõõduka kuni tugeva valu korral, kõrgemaid doose ei kasutata tavaliselt meditsiinis madala tolerantsiga patsientidel, kuid need loetakse ohutuks tervetele katsealustele andmisel.
Kokkuvõtvalt pandi tulemused tabelisse kokku ning 60 mg morfiin paistis veidi vähem meeldiv oksükodoonist ning autorid lisasid, et oksükodooni tarbitakse mittemeditsiiniliselt rohkem, kui morfiini. Keskmiselt oldi 60 mg saajad hilisemas küsitluses valmis loobuma 4,6 dollarist, et seda kogust uuesti mitte saada. 4 katsealust suuremate dooside gruppides oksendasid. Mainiti uuringut, kus 100 mg morfiini suukaudselt põhjustas düsfooriat, kuid seda ei esinenud madalamate doosidega.

Erowid' i kogemuste leheküljelt leiab morfiiniga palju ebameeldivaid kogemusi. Iiveldus, võimetus urineerida ja oksendamine rikuvad paljudel kogemuse ära ning ühisema osana on sellistel juhtudel võetud 60 mg morfiini või rohkem. Meeldivad kogemused jäävad tavaliselt paarikümne milligrammise doosi piiresse. Üks kogemus oli vigastuse tõttu haiglas oldud 2-3 päevast. Kui ta kolmandal päeval haiglast lahkus peale tihedalt morfiini saamist, siis oli tal umbes üks päev halb olla. Haiglaõed olid öelnud, et selline minivõõrutus on normaalne, kui 48 tundi morfiini toime all olla. Sümptomiteks olid kerge palavik ning üldse veidi haiglane tunne, valu tugevnemine, pahurus ja iiveldushood.
Võõrutusnähtudeks on väsimus, peavalu, tõbisustunne, iiveldus, valu tugevnemine ja üldine depressioon. Raskemal juhul ka kõhulahtisus, krambid, valu ja pikemaajaline unetus. Esimesed paar päeva on ebameeldivamad ja paari nädalaga läheb üle. Opioidide sõltuvuskogemusi lugedes paistab, et lootusetumas sõltuvuses on kroonilise valuga inimesed, kes hakkasid seda võtma talumatu valu tõttu. Võõrutusest loobuvad nad ruttu, sest valu tuleb veel tugevamalt tagasi. Meelelahutuslikud kasutajad teevad samas pikemaid pause sisse, et uuest doosist rohkem mõnu saada.

"Morfiini reegel"

Opioididel on struktuuris ühiseid osasid, mida on vaja retseptoriga seondumiseks. Morfiini reegli detailid varieeruvad sõltuvalt allikast, kuid ühise omadusena paistab, et mu-retseptori aktiveerimiseks on vaja benseenirõngast, mis on tavaliselt 2 (vahel 3) süsiniku pikkuse ahelaga ühendatud lämmastiku aatomiga, kuid erandeid leidub. Päris puhtal kujul sellise struktuuriga opioidi agoniste pole ma siiski leidnud. Morfiinist 1000 korda tugevama toimega agonist fentanüül sisaldab puhtal kujul sellist piirkonda, kui teine lämmastiku küljest alanud süsiniku ahel välja jätta. Muidu ka teised fenüülpiperidiinide lõigus näidatud struktuurid sisaldavad varieeruva ehedusega seda struktuuri.



Muidu endogeensetel opioididel paistavad ka sellised piirkonnad, kus süsinikrõngad on kahesüsinikulise ahelaga lämmastikuga ühenduses. Näiteks Leu-enkefaliin ja Met-enkefaliin sisaldavad kahte sellist piirkonda, nagu ka peaaegu kõik teised enkefaliinid mis silma jäid. Beta-endorfiinil on neid 2 või 4 sõltuvalt millist peptiidi versiooni vaadata. Endorfiinidel paistis neid samuti tüüpiliselt 2. Alfa neo endorfiinil on neid 3. Need erandid (milles seda ei paistnud) mida kontrollisin, olid teiste endogeensete opioidide jupid/piirkonnad, mis miskipärast eraldi välja toodi.

Oksütotsiinil paistab samuti 1 selline struktuur ning oksütotsiinilt saadav subjektiivne rahulik heaolutunne paistab sarnasena morfiiniga.

Endogeenne morfiin

Inimese poolset morfiini tootmist on täpsemini demonstreeritud neuroblastooma rakkudega, mis on ühed kasvajarakud. Selle metaboolse raja tuvastamisel lisati rakkudele radioaktiivselt märgistatud lähteaineid ning vaadeldi, millise lisamisel tekkis rakkudesse radioaktiivset isotoopi sisaldanud morfiini. Selline uurimismeetod on tavaline sünteesiradade kaardistamisel. Süntees algab aminohappest nagu neurotransmitteritele omane ja jõuab morfiinini vähemalt 19 reaktsiooniga.
Suuremaltjaolt on see inimestel autorite sõnul sarnane unimagunates oleva sünteesirajaga.



Morfiin suudab inimese neuroblastoma rakkudes mõjutada membraanilaengu muutusi kontsentratsioonil alates 25 ng/liitris ning seda muutust saab ära hoida mu-opioidi retseptorite antagonistiga. Hiire ajus leidub morfiini cerebellumis, haistesibulas, hippokampuses ja ajukoores kontsentratsioonidel 1,4-7,5 ng/kg. Võimalik, et kohalikul vabanemisel piisab sellest, naaberrakkude ja raku enda retseptorite mõjutamiseks. Sellel võib olla mõju neuronite arengule, sest söötmel kasvavates roti neuronites suurendas morfiin dendriitide ja aksonite juurdekasvu kontsentratsioonidel 0,02-250 ng/liitris. Lisaks osaleb see sellises pisikeses koguses cerebellumi graanulrakkude tekkes. Opioidi antagonist seda nähtust ei mõjutanud.

Neutrofiilid (teatud valgelibled) eritavad muuhulgas morfiini põletiku korral ning sepsises inimestelt leiti verest suuremas kontsentratsioonis endogeenset morfiini. Katses kasutatud antigeeni lisamine neutrofiilide keskkonda põhjustas kontsentratsioonide vahemikus 1-10 ng/ml järsult rakkudesse jäänud morfiini hulga langust. Seda kogust mõõdeti morfiiniga seostuvaid antikehasid kasutades, mis ultraviolettvalguses värviliselt nähtavad olid (pilt). Selliseid aine spetsiifilisi antikehasid kasutatakse mikroskoopias tihti. Paistis ka, et neutrofiilide pinnal on mu-opioidi retseptoreid. Sepsise korral oli kõrgem morfiini tase (pilt), kui SIRS'i (üks teine ohtlik nakkuse tüüp). Kui SIRS'i korral oli morfiini kontsentratsioon ~0 ng/ml, siis sepsise korral võis see olla ~2 ng/ml.

Morfiini vabanemist vähemalt inimeste valgelibledest saab esile kutsuda muuhulgas nikotiini, kokaiini ja etanooliga. Nikotiinsed atsetüülkoliini retseptorid paistavad oluliselt vastutavana.
Kui rottidele anti nikotiini 0,0001 mg/kg, siis see ise ei mõjutanud valutaju, kuid võimendas morfiini valuvastast toimet. Muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonist atropiin vähendas seda muutust. Muutuse hulka polnud näha saadavast kokkuvõttest, kuid nikotiini doos oli vähemalt nii väike, et suitsetajad saaks selle kergesti kätte.