Puberteedi algusest

Puberteedi täpne tekkepõhjus paistab tänapäeval veel tundmata kuid mõned võimalikud selgitused on olemas. Kuna ma polnud kindel, mis on oluline, siis tuli suurem osa tekstist pisifaktide ja katsetulemuste nimekirjana, mille omavahelistes seostes ma ise ka kindel pole .
Teada on see, et puberteedi tekkeks peavad olema töökorras vähemalt GnRH ja KiSS-1 peptiidide ja retseptorite tootmine. Kui GnRH (gonadotropiini vabastav hormoon) hakkab puberteediga hüpotaalamuses kiiremini vabanema, siis suureneb ka luteiniseeriva hormooni (LH) ja folliikulit stimuleeriva hormooni (FSH) vabanemine ajuripatsist. LH ja FSH põhjustavad sugurakkude küpsemist ja algatavad gonaadidest (munanditest ning munasarjadest) suuremat suguhormoonide tootmist. Kaasnevad muudatused kehas nagu karvade või rindade kasv, menstruatsioontsükli teke ning suurenevad munandid, peenis, tupe läbimõõt/suurus ja emaka mass.
Üldiselt paistab puberteedi eel suuremat GnRH rakkude inhibitsiooni GABA poolt aga puberteedi alguses suureneb kordades paljude stimuleerivate ainete nagu dopamiini ja adrenaliini vabanemine ning GnRH rakud saavad hakata aktiivsemalt tööle. Gonaadide hormoonid on eelnevalt GnRH vabanemist takistavad ja GABA rakud sisaldavad östrogeeni ning progestorooni retseptoreid.


Ühe pakutud järjekorrana aktiveerivad hüpotaalamuse arkuaattuuma ja anteroventraalse periventrikulaarse tuuma KiSS-1 sisaldavad neuronid mediaalse preotilise ala (mPOA) rakke, mis eritavad GnRH ning GnRH mõjul hakkab vabanema. AVPV on suurem emastel ja mPOA on suurem isastel.
Põhjust, mis konkreetselt algatab puberteeti, pole leitud. KiSS-1 retseptori roll puberteedi algatuses leiti alles 2003. aastal ning algselt leiti see 1996. aastal kasvajatest kasvajaid inhibeeriva ainena.

Rasvkoes toodetud ja isu langetav leptiin osaleb mentsruatsioonitsükli ning puberteedi esilekutsumises. Leptiini või selle retseptorit mittetootvad hiired on ülekaalulised ja viljatud. Ülekaalulisuse sagenemisega on puberteet sagedamini varem peale hakanud. USA's leiti 1997. aasta uuringus puberteedi tunnuseid 7 aastastel tüdrukutel 6,7 % sagedusega ja 8 aastaste hulgas 14,7 %. Teisest küljest sageneb inimestel ja hiirtel ülekaalulisusega väärarengute ja nurisünnituste võimalus ning see tõenäosus suureneb diabeediga, mis ise võib samuti olla ülekaalulisuse tagajärjeks. Enamus leptiiniretseptoriteta hiirtel olnud rasedustest lõppesid nurisünnitusega
Leptiini üheks toimimiskohaks puberteedi esile kutsumisel võivad olla premammilaartuumad, mis sisaldavad suguhormoonide retseptoreid ja aktiveeruvad paaritumise järgselt või seksuaalkäitumises oluliste lõhnade tajul. Edasi jõuavad premammillaartuumade signaalid preoptilisele ala GnRH rakkudele. Leptiinil paistab vere GnRH hulka suurendavat mõju.

Dorsaalse raphe tuuma kahjustus puberteedieelsetel rottidel põhjustas sugulist küpsemist (tupe avanemine ja esimene estrus) umbes kaks korda vanemalt kui tervetel rottidel. Vigastusega oli hüpotaalamuses madalam serotoniini kontsentratsioon.

Puberteedi algatava LHRH ehk GnRH vabanemine on kõrgem sünni eel ja puberteedi alguses kuid vahepealsel perioodil on GnRH vabanemine aeglane. Reesusahvidel paistab sellel vahepealsel perioodil oluliseks GnRH inhibeerijaks GABA, mille toime kaotab osatähtsust puberteedi alguses. GnRH vabanemine põhjustab suguhormoonide ja sugurakkude tootmist. Suguhormoonid aktiveerivad omakorda muutusi kehas ning ajus põhjustades muuhulgas kiiremat kasvu.
Primaatide puhul paistavad GnRH rakud puberteedieelselt sama hulga, ehituse ja GnRH kontsentratsiooniga, kui täiskasvanutel.
Pildil on kasutatud reesusahvide andmeid. Lapseeale vastaval ajal on öine LHRH vabanemine minimaalne kuid selle öised tõusud saavutavad maksimumi puberteedi alguse kuni keskosa vahelisel perioodil. Täpilised tulbad tähistavad hommikul mõõdetud hulka. Pildi ülaosas tähistatud inhibeeriv ja stimuleeriv toime käis LHRH vabanemise kohta.
Ajuripatsist vabanevate hormoonide (FSH ja LH) vabanemist saab takistada munanditest või munasarjadest vabanenud hormoonidega (östrogeenid) ning see inhibeeriv toime on tugevam enne puberteeti. Ühe hüpoteesi järgi nõrgeneb puberteediga nende hormoonide vastastikune inhibitsioon ja ajuripats saab hakata neid vabamalt eritama.
Puberteedieelsete ahvide kastreerimisel ei kaasne GnRH suuremat vabanemist kuid puberteediealiste või täiskasvanud ahvide kastreerimisele järgneb suurem GnRH vabanemine.
Ühe võimalusena võib puberteedi piiramine olla sünapside erineva tootluse tulemus. Ahvidel saavutavad dopamiini, adrenaliini, GABA, atsetüülkoliini ja serotoniini retseptorite tihedus maksimumi umbes 2-4 kuuselt (GnRH vabanemine on siis aktiivsem) ning sellel ajal saavutatakse ka maksimaalne sünapside tihedus hüpotaalamuses ning ajukoores. Seejärel langeb nende tihedus ära ning ühe hüpoteesina võib stimuleerivate ühenduste kaotus hüpotaalamuses tuua kaasa GnRH aeglasema vabanemise. Hiljem puberteedi eel võib toimuda inhibeerivate sünapside vähenemine.
Inimestel ja primaatidel võib hüpotaalamuse kahjustus põhjustada enneaegset puberteeti.
Opioidid on mõjukad ajuripatsi LH vabanemise takistajad. Menstruatsioonitüskli teisel poolel või raseduse ajal vähenenud LH vabanemist saab taastada opiodi antagonisti naloksooni doseerimisega.
Progestorooni retseptoreid paistab ahvide ja roti hüpotaalamuses GABA sisaldavate neuronite pinnal. Rottide arkuaattuuma östrogeeni retseptoreid sisaldavad rakud on samuti GABA sisaldavad rakud. GABA antagonistid suurendavad GnRH vabanemist.
Isaste hüpotaalamuse mediaalses preoptilises alas ja ventromediaalses tuumas toimub võrreldes emastega 2 korda suurem GABA tootlus ja tarbimine. Isaste kastreerimisel võib tekkida emastele omane GABA tootlus ja emastele testosterooni andes võib nende GABA tootmine/tarbimine hakata sarnanema isaste omaga.
GABA mõju langus võib olla põhjuseks, miks osadel lastel on puberteedi alguses sagedamini epilepsiad ja epileptikutel võib puberteet varem alata. GABA agonistide võtmisel epilepsia vastu paistab ka puberteedi algust edasi lükkavat toimet.
Rakuvälise glutamaadi hulk on reesusahvidel puberteedi eel väga madal tõustes järsult puberteedi alguses ning langedes hiljem jälle veidi madalamale.
Adrenaliini retseptorite aktiivsus paistab tugevalt GnRH vabanemist stimuleerivana tervetel ja ka kastreeritud isenditel. Noradrenaliini vabanemine ajuripatsis võib toimuda GnRH vabanemisega sama rütmiga. Adrenaliinirakkude kahjustus (näites 8% normtasemest) võib edasi lükata sugulist küpsemist. Noradrenaliini vabanemine ajuripatsis suureneb puberteedi keskpaigaks ~6 korda võrreldes puberteedieelse hulgaga.
Dopamiini sünteesiva TH suureneb preoptilises alas ning arkuaattuumas võrreldes vastsündinute tasemega ~2-3 korda ja täiskasvanuks saades enamgi.
LHRH/GnRH regulatsioonist kokkuvõtlikult. Plusside ja miinuste suurus näitab mõju osakaalu. Puberteedieelse pildiosa juures tähistavad GAD valgud glutamaadist GABA sünteesivaid valke.

Seksuaalkäitumise üheks esile kutsujaks on mõlemal sool östrogeenid (sealhulgas estradiool). Ka testosteroon vajab käitumise mõjutamiseks eelnevalt estradiooliks muutmist, et estradiooli retseptoreid aktiveerida kuid dihüdrotestosteroon (DHT) ei lagune eriti östrogeeniks. Ühe olulisema muutusena suurendavad need serotoniini sünteesi kuid muudetakse ka atsetüülkoliini, GABA ja noradrenaliini hulka. Rottidel suurendavad östrogeenid ja testosteroon serotoniini retseptoritele seondumist. Estradiooli süstimine kastreeritud katseloomasse suurendab serotoniini hulka ja aktiveerib paaritumiskäitumise.
Serotoniin ise võib sõltuvalt närvisüsteemi osast või retseptoritüübist mõjuda seksuaalkäitumist takistavalt või esile kutsuvalt.
Erinevused suguhormoonide antagonistide ja teiste ainete mõjude vahel. Valgetes tulpades oli 3 ahvi andmed ja mustalt tähistatud kontrollgrupis oli samuti 3 isendit. Esimeses tulbapaaris oli võrdluseks mõjutamata ahvidelt saadud andmed. A osas mõõdeti ejakulatsioonide suhtelist sagedust ja B osas aega paaritumise alguseni pärast üheskoos puuri panekut. Anastrozole on testosterooni estradiooliks sünteesiva valgu inhibiitor. Acyline on GnRH antagonist. E2 on estradiool aga selles uuringus oli sellele grupile eelnevalt antud Acyline'i.
Verest mõõdetud serotoniin või selle sünteesirajas olevate aineid mõõtes paistis seos nende suurema kontsentratsiooni ja ejakulatsioonide sageduste vahel. Serotoniini toormaterjali trüptofaani puhul paistab seost selle kontsentratsiooni vahel veres ja serotoniini hulga vahel ajus. Kuna serotoniin ise ei läbi hästi vere-aju barjääri, siis on trüptofaan selgemalt aju serotoniini hulgaga seotud. Trüptofaani söömisel suureneb inimestel serotoniinitoodang ja trüptofaani puudus toidus tekitab "tuju langust".

Suguhormoonide mõjust reesusahvide serotoniini ja dopamiinitoodangule striaatumis ja nucleus accumbens'is. Mõõdeti türosiin hüdroksülaasi (TH) hulka, mis toodab türosiinist dopamiini, noradrenaliini ja adrenaliini.
Östrogeenidega on aeglustatud dopamiiniretseptorite lagunemist ja suurendatud amfetamiini stimuleerivat toimet neuronitele (fos järgi). Estradiooli ja/või progestorooni saanud kastreeritud ahvidel oli TH hulk kõigi kolme kombinatsiooni puhul 10-25% üle kastreeritud kontrollgrupi taseme kuid see kehtis striaatumi ülemise 75% sees. Alumises veerandis ei paistnud estradiooli+progestorooni gruppide vahel olulist erinevust. Progestorooni saanutel oli ka alumises striaatumis 10-15% TH hulga suurenemist.

Puberteediga toimuv genitaalide mõõtude kasv on mõlemal sool algatatud KiSS-1 retseptorite vahendusel. Teise puberteedi alguseks vajaliku hormooni LHRH antagonisti doseerimine vähendas KiSS-1 mõju suguhormoonide tasemele veres.
KiSS-1 doseerimine puberteedieelsetele hiirtele tekitas enneaegselt kasvu genitaalide mõõdus ja suguhormoonide kontsentratsioonis. Kui tavaliselt saadi 35 päevaselt suguküpseks, siis KiSS-1 saajatel toimus see umbes nädal varem. Ventriikulitesse süstides suurendas KiSS-1 emaka massi 3 korda, luteiniseeriva hormooni kontsentratsiooni 10 korda ja östrogeeni kontsentratsiooni 2 korda võrreldes kontrollgrupiga.

GPR54 retseptori aktiveerimine KiSS peptiidide poolt on vajalik puberteedi alguseks. Alguses tekitab see ajuripatsist gonadotropiini vabastava hormooni (GnRH) vabanemist ning see omakorda suurendab luteiniseeriva ja folliikulit stimuleeriva hormooni vabanemist, mis on vajalikud suguküpsuse saavutamiseks. GPR54 mutatsioonid võivad ära hoida puberteedi ja viljakuse tekke. Ajus toimub KiSS-1 süntees hüpotaalamuses ning seal rohkem arkuaattuumas ja paraventrikulaarses tuumas. Vähemal määral leidub seda septaalala piirkonnas.
Septaalala lõikudes oli 60% rakkudest spontaanselt aktiivsed umbes 1 Hz sagedusega, kuid KiSS-1 lisamisel kiirenes see 9 Hz peale. 5 sekundit kestnud kokkupuude KiSS-1'ga põhjustas aktiivsuse tõusu keskmiselt 16 minutiks. Uus doos sama tunni sees ei mõjunud enam või mõjus väga nõrgalt.
A, c ja d osas on erinevate KiSS-1 kontsentratsioonide mõju septaalala viiludele. Ülakoma numbrite juures tähistab minuteid. C ja d ajaskaala paremal poolel on tähistatud uus paarisekundiline doseerimine ning selle toime puudus.
DHPG tähistab metabotroopse glutamaadi retseptori agonisti. DHPG ja KiSS-1 mõjusid väidetavalt 100% valikulisega korraga ainult ühele või teisele rakugrupile. Septaalalast hippokampusele GABA või atsetüülkoliini saatvad neuronid olid DHPG tundlikud kuid KiSS-1'l ei paistnud neil mõju ka pika aja jooksul. KiSS-1 tundlike rakkude proportsioon septaalalas paistis ~25% ning nendes paistis ka GnRH tootmist.
Kõrvalepõikena paistis atsetüülkoliinil lühiajalist stimuleerivat toimet, kuid GABA sisaldavad rakud jäid pärast DHPG stimulatsiooni lõppu veel vähemalt kümneteks sekunditeks aktiivseks.
Ajuviilude mõõtmise puhul ei paistnud KiSS-1 mõjul suuri erinevusi sugude vahel ega eri vanusest katsealuste valikul (11-54 päeva vanused).
KiSS-1 mõju hüpotaalamuse preoptilise ala GnRH rakkudele oli palju nõrgem ja vajas minuteid kestvat kokkupuudet, et saavutada septaalalas sekunditega tekkinud effekti. Erinevalt septaalalast, kus vanus ei olnud oluline mõjutaja, oli preoptilises alas puberteedi eelselt 44% GnRH rakkudest KiSS-1 tundlikud kuid see see protsent kahekordistus puberteediga.