Tekkepõhjuseid Alzheimeri tõvele

Üldistatult soodustavad Alhzeimer'i tõve teket aju metabolismi häirivad sündmused sh vähene insuliini tundlikkus, suguhormoonide puudus (mis nõrgestab rakkudes energia tootmist), magamatus (mis kurnab ja seostuks energia saamisega), stress ja ajuinfarktid. Testosterooni ja östrogeenide puudus põhjustavad luteiniseeriva hormooni liigsust, mis ajab osasid neuroneid peaaegu poolduma, mis lõhuks nende seniseid ühendusi, kuid ei lase rakul poolduda jättes nende DNA suletuks geeniekspressioonile, sest kromosoomi pakitud geenidele ei pääseta ligi. Neprilüsiin on üks vähestest amüloid beeta molekule lagundav valk kuid seda toodetakse vähe mälualades, millele võis noorena olla mälule kasulik, et valkudega ehitatud neuronite vahelisi ühendusi ei lõhuta ära kuid teisest küljest ei lagundata ka kahjulikke valgukogumeid neis samades kohtades.

Alzheimeri tõbe (AD) põhjustavad üldiselt peatraumad ja mutatsioonid, mis osalevad amüloid beta (AB) algmaterjaliks oleva APP (amyloid precursor protein) valgu lõikamises. APP on 300-700 aminohapet pikk ja selle lõikamisel toodetakse ~37-49 aminohapet pikad AB molekulid kuid kõige kahjulikum on 42 aminohappega AB lõik. APP ja sellest saadud AB omavahel vastastikku toimet. Näiteks APP aitab mälu ja stimuleerib dendriitide ja aksonite kasvu kuid AB rikub mälu ning APP blokeerib vere hüübimist kuid AB stimuleerib hüübimist.Kaasneda võib lumepalli effekt, kus AB kogumid panevad lähedal olevates soontes vere hüübima tekitades vereta jäänud kohtades veel AB, mis omakorda lähiümbrust kahjustab. Kokkuvõttes on AD välja ravimine umbes sama realistlik kui ajutüki kaotuse ravimine ja kõige realistlikum kaitse oleks ennetus.

AB teket võivad tekitada paljud aju kahjustused nagu näiteks ajuinfarkt, mis põhjustab kahjustunud kohas paari päevaga AB kogunemist.

AB püsivuse põhjuseks võivad olla selles asuv Kunitz'i domeeni laadne osa, mis blokeerib valke lagundavate valkude aktiivsust. Kunitz'i domeene leidub ka näiteks tüüp 4 kollageenis ja üldiselt on hea kui sellised keha koos hoidvad valgud ei laguneks ensüümide mõjul kuid erijuhtudel nagu liigses armkoe ja AB kuhjumises saab see kaitse lagundamise eest kehale kahjulikuks. 

AB kahjustab neuroneid osaliselt nende ülestimuleerimisega aga seda neuronites, mis toodavad nikotiinseid atsetüülkoliini retseptoreid, mis esinevad mälualades ja vähemalt somatosensoorses korteksis. AB ise esineb põhiliselt neuronites, kus esinevad need nikotiiniretseptorid ja AB ise mõjub neile tugeva agonistina, pannes need retseptorid piisavalt aktiivselt tööle, et liigne kaltsiumi sissevool suudab neuroni surma põhjustada. 

Sajad mutatsioonid võivad põhjustada AD kuid need kõik on valkudes, mis osalevad APP lõikamises (sealhulgas APP ise). 

Suguhormoonide langus mõlemas soos võib põhjustada Alzheimeri tõbe ning võib-olla on kaitset samade hormoonide võtmisest kuid sünteetiliste agonistide puhul on risk, et kaitse puudub või haiguse raskeneb kiiremini. 

Dementsust võib potentsiaalselt tekitada bensodiasepiinide, atsetüülkoliini blokeerijate ja vererõhku langetavate ainete tarbimine.

Ülevaateartikkel seosest AB ja vereliistakute vahel. ~90% keha APP valgust on vereliistakutes ja pärineb luuüdist vabanedes kaltsiumi mõjul megakarüotsüütidest (pildi allikas). AB ise stimuleerib hüübimist ja sidekoe valkude kogunemist. AB põhjustab sealjuures teiste hüübimist stimuleerimivate ainete eritumist. Raku enesetappu põhjustavad signaalid suurendavad AB hulka vereliistakutes kuid samad signaalid võivad olla põhjuseks, miks megakarüotsüüdid vereliistakuteks lagunevad (liistakuteks lagunemine on megakarüotsüüdile surmav tegevus). Liiga kaua seisnud vereliistakud hakkavad sisaldama rohkem põletikku tekitavaid aineid ning AB on üks neist, mille hulk suureneb liistaku vananemisel ja mis põhjustab ka põletikku.  

Alzheimeri riski võivad suurendada menopausi ja andropausi järgsed muutused hormoonide tasemetes. Selles vanuses suureneb samas gonadotropiini vabastava hormooni, luteiniseeriva hormooni ja aktiviini tase, mis stimuleerivad rakkude pooldumist või muutumist teiseks rakutüübiks. Umbes sellel ajal hakatakse APP'd teistmoodi lagundama ning AB hulk hakkab kasvama. Eelnevalt suutsid testosteroon ja östrogeen rakkude paljunemist või muutumist ära hoida.

Sobimatute hormoonitasemete tõttu alustavad neuronid pooldumist kuid rakutsükkel jääb kinni metafaasis, kus DNA on juba kahekordistatud ja kromosoomidesse pakitud, mis blokeerib geeniekspressiooni, kuid pooldumine ei saa jätkuda, sest ei jõuta järgmisesse faasi, kus kromosoomid raku eri otstesse liigutatakse.

Luteiniseeriv hormoon (LH) võib olla põhiline neuroneid kahjustav hormoon ning selle retseptoreid on ajus üldiselt hippokampuses. LH ise läbib vere-aju barjääri ja selle kontsentratsioon on AD patsientides suurenenud veres ja ajus.

Kui rottidel eemaldati munasarjad, siis algasid neil tekkima mäluprobleemid 2 kuud pärast operatsiooni. ~4 kuud hiljem nad hukati ja vaadeldi aju. Munasarjadeta loomades paistis ajukoor ja hippokampus väiksemad kuid neil olid suuremad väikeajud ja sabatuumad basaalganglias.


AB'l on tugev võime seonduda nikotiinsete atsetüülkoliini retseptoritega ning neuronid, kus AB koguneb on ka tihedalt nikotiinseid retseptoreid. Sellised rakud seonduvad tugevalt AB-42'ga ja transpordivad selle enda sisse kuid seda ei tehta AB-40'ga.

AB ei seondu nikotiini retseptoritega ning ei levi rakku kuni retseptoriga on seondunud mõni teine aine olgu see agonist või antagonist.

APP lõikamises osalevad 3 sekretaasi (alfa, beeta ja gamma sekretaasid) ning kahjulikud AB jupid tekivad beeta ja gamma sekretaaside mõjul. Beeta sekretaasi aktiivsus suureneb ühe gonadotropiini ja luteiniseeriva hormooni mõjul. Isu vähendav leptiin kaitseb AD eest vähendades gamma sekretaasi valgu tootmist mõjutamata beeta sekretaasi.
Ebanormaalne insuliini aktiivsus põhjustab AB tootmist. Insuliin suurendab alfa ja gamma sekretaasi sünteesi kuid vähendab APP ja gamma sekretaasi tootmist.

Rinnaga toitmine võib kaitsta AD eest insuliinitundlikkuse suurendamisega. 

Noored AD  patsiendid omavad tavaliselt mutatsioone APP (~10-15% juhtumitest) või gamma sekretaasi (~30-70% noortest AD patsientidest) valgus.

Neprilüsiin suudab lagundada väikseid valgujuppe ja nende hulgas  AB molekule. Mutatsioonid selles võivad suurendada AD tõenäosust. Neprilüsiini kontsentratsioon on väikseim ajuosades, mis kahjustuvad AD ajal kõige rohkem.

Oreksiin ja unepuudus mõlemad suurendavad AB hulka ajuvedelikus ning oreksiini antagonistid vähendavad AB hulka. Ärkvel olles suureneb AB hulk ajuvedelikus ja selgroovedelikus ~25% üle keskmise ja magades langeb see ~25% alla keskmise ka mittedementsete hulgas. Hippokampuses paistavad AB kogused ööpäevas püsivad. Sügav uni paistis kiirem AB vähendaja. 

Kui katseloomadel ei lastud magada 20 tundi ööpäevas 21 ööpäeva järjest, siis suurenesid nende AB tasemed 2-3 korda. Ülal pildil on samal real samad ajuosad ja paremas tulbas on unepuuduses loomade aju. AB kogumid on näha tumedate laikudena. Oreksiini antagonisti samaaegsel andmisel langesid AB hulgad 5-10 korda.    
Kilpnäärme hormoonid võivad vähendada APP sünteesi ning kilpnäärme hormoonide madal tase suurendab AB hulka.
 
Isolatsioonistress suutis katseloomades suurendada AB taset 3 kuuga 84% ja seda sai vältida kortikotropiini vabastava faktori (CRF) antagonistiga. 200nM CRF'i suutis juba 12 tunniga AB hulka 75% suurendada.

2/3 Alzheimer'i tõve patsientidest on naised. Isegi kõrges vanuses toimub mingil määral suguhormoonide tootmist ajus isegi kastreeritud isikutes. Meeste testosteroon ise lagundatakse estradiooliks. Estradiool aitab rakke suurendades hingamisega energia tootmiseks vajalike valkude tootmist (näiteks glükoosi transporterid ja hingamisahela valgud) mitokondrites vähendades H2O2 tootmist. AD ajudest on leitud suurenenud koguses mitokondrite perifeerset bensodiasepiini retseptorit (rollist on vähe teada ning üksikud rahustina kasutatavad bensodiasepiinid seonduvad sellega). See retseptor transpordib kolesterooli mitokondritesse, et sünteesida sellest teisi steroidhormoone. Östrogeenid ja progesteroon suudavad suurendada rakkudele talutavat kaltsiumi hulka. Sünteetiliste sarnaste ainete (premaxin ja medroksüprogesteroon) andmisel pole kaitsvat rolli ning nende ainete andmisel 4,2 aastases uuringus 4532 üle 68 aastase naisega suurenes nende sünteetiliste versioonide saajate hulgas dementsuse tõenäosus kahekordselt. Lisaks kaasnes suurem rinnavähi, kopsuembolismi ja rabanduse tõenäosus. Erinevust võis põhjustada see, et progestoroon lagundatakse AD eest kaitsvaks 3alfa,5alfa-THP'ks kuid seda ei juhtu sünteetiliste agonistidega ning lisaks need sünteetilised blokeerivad progesterooni lagundamist 3a,5a-THP'ks. THP tasemed on ~25% madalamad dementsusega isikute veres.

Võib-olla põhjustab naiste suuremat AD tõenäosust samuti mingid erinevused metabolis nagu näiteks naiste suhteliselt väiksem jõud ja lihasmass ning kergem rasvade kogunemine, et nad kulutavad energiat aeglasemalt, mis võib-olla soodustab AD teket.