Üks eluohtlik probleem on ravimatu haigus nimega kopsuarteri kõrgvererõhutõbi mis kahjustab südame paremat poolt. Parem südamepool saab kehast tuleva hapnikuvaese veenivere ja pumpab selle läbi kopsuarteri edasi läbi kopsude misjärel hapnikuga rikastatud verega kopsuveen toob selle vere südame vasakusse poolde ja südame vasak pool pumpab vere edasi kõigisse teistesse kehaosadesse (sh südamelihastele). 5-HT1B aktiveerumine aktiveerib kopsude peenikesi sooni kokku suruvaid lihasrakke mis teeb parema südamepoole töö raskemaks. Täiendavalt põhjustab selle retseptori aktiveerimine nende soonte lihasrakkude paljunemist "pikemat aega" mistõttu kopsudes olevad sooned jäävad jäigemaks ja kitsamaks. See pöördumatu muutus kopsude soonestikus on kergelt leevendatav osade ainetega mis aktiveerivad kopsude sooni lõdvestavaid serotoniini retseptoreid kuid püsivam "ravi" kopsuarteri kõrgvererõhutõve vastu on rikutud soonestikuga kopsu või kopsude eemaldus ja doonorilt rikkumata soonestikuga asenduskopsu(de) võtmine.
Mõlemad südamepooled võivad kasvada ning kasv ise on märk südamepuudulikkusest.
Kopsuarteri kõrgvererõhutõve korral on kopsuarteri vererõhk vähemalt 25 mmHg (tervetes on see rõhk ~8-20 mmHg). Diagnoosida saab seda täpsemini siis kui viia rõhku mõõtev kateeter südame paremasse poolde aga vähem invasiivse meetodina tehakse esialgu ultraheliuuring rõhu umbkaudseks hindamiseks. Loomkatsetes tekitatakse pöördumatu kopsuarteri kõrgvererõhk mõnikord kroonilise hüpoksiaga või kopse ärritavate/kahjustavate mürkidega nagu näiteks monokrotaliin.
Kopsuarteri kõrgvererõhk esineb tõenäolisemalt naistel. Osaliselt sõltub see estradioolist ja estradioolist tekkinud ainete mõjust mis on üksteisest erineva toimega. Esialgu tekib estradioolist 2-hüdroksüestradiool (2HE) ning sellest omakorda toodab COMT ensüüm 2-metoksüestradiooli (2ME). Estradiool ja 2ME on vastandlike toimetega ning 2ME ei paista omavat toimet östrogeeni retseptoritele. Estradiool stimuleerib soonte endoteelrakkude paljunemist ning inhibeerib apoptoosi kuid 2ME inhibeerib endoteelrakkude paljunemist ja stimuleerib apoptoosi. Teistele veresoonkonna rakutüüpidele mõjuvad estradiool ja 2ME sarnaselt ning endoteelrakkude liigne paljunemine on tavaline kopsuarteri kõrgvererõhuga indiviidides. Estradiool stimuleerib endoteelrakkude paljunemist kontsentratsioonivahemikus 1-10 nM (loomulik estradiooli kontsentratsioon võib olla nendes piirides). Endoteelrakkude paljunemist ei mõjuta estradiool 100 nM kontsentratsiooniga, mis võib samuti kehas esineda, kuid kui kontsentratsiooni suurendada veel 10-100 korda ebaloomulikult kõrgele tasemele siis hakkab estradiool endoteelrakkude paljunemist inhibeerima. Üks nähtus lisaks endoteelrakkude juurde tekkele on silelihasrakkude teke arterites milles tavaliselt pole lihasrakke. Estradioolist 2ME tootmist võib vähendada hüpoksia, põletik, osad täpsustamata ained ja variatsioonid sünteesis osalevate ensüümide aktiivsus nagu näiteks COMT mis osaleb lisaks 2ME tootmisele stimuleerivate neurotransmitterite inaktiveerimisega ning mis on ~25% inimestel aeglasemalt töötav.
Suuremas koguses serotoniini transporterit tootvad emastes katseloomadel tekib tõenäolisemalt kopsuarteri kõrgvererõhutõbi kui isastes.
Kuigi kopsuarteri kõrgvererõhk on tavalisem naiste hulgas elavad naised tavaliselt kauem selle haigusega. ~80% USA's selle haigusega diagnoositutest on naised kuid Prantsusmaal on see protsent 57%. Üks suurem geneetiline eelsoodumus kopsuarteri kõrgvererõhu tekkele on mutatsioon BMPR2 tootvas geenis mis suurendab selle haiguse tekketõenäosust ~100 000 korda. BMPR2 reguleerib steroidhormoonide retseptorite transporti. Tavaliselt viiakse aktiveerunud steroidhormooni retseptorid raku tuuma kus need hakkavad mõjutama geenide ekspressiooni kuid BMPR2 mutatsioon võib peatada selle protsessi ja pigem põhjustab estradiooli retseptorite transporti raku pinnale.
Serotoniin stimuleerib kopsude soonte silelihaste paljunemist ja nende kokku tõmbumist. Liigne serotoniin stimuleerib 5-HT1B ja 5-HT2A retseptori tootmist koos SERT (serotoniini transporter) tootmisega ning need kalduvad suurendama kopsuarteri silelihaste paljunemist. Metamfetamiin põhjustab samuti kopsude soontes struktuuri muutuseid ja suurendab SERT'i ja 5-HT1B ekspressiooni.
Loomkatsetes raskendab kopsuarteri kõrgvererõhutõve uurimist isastes see, et neil tekib tavaliselt rängem versioon sellest haigusest.
Estradiool stimuleerib kopsuarteri silelihaste paljunemist ning suurendab TPH1 (serotoniini sünteesis osalev ensüüm), 5-HT1B ja SERT ekspressiooni. Serotoniinisignaalide inhibiitorid võivad inhibeerida estradiooli poolt tekitatud rakkude paljunemist.
Uuringus kus osadele kopsuarteri kõrgvererõhuga inimestele, kes polnud varem SSRI tüüpi aineid kasutanud, hakkasid saama uuringu alguses SSRI'sid oli 2 aasta möödudes elus 82% SSRI kasutajatest ja 88% neist kes ei olnud SSRI'sid kasutanud.
Uuringus 354 kopsuarteri kõrgvererõhutõvega patsiendiga oli tõenäosus 1, 2 ja 3 aasta pärast elus olla vastavalt 86, 69 ja 54%.
Ühel juhul läks 29 aastane naine hingamisraskustega arsti juurde ning tal diagnoositi kopsuarteri kõrgvererõhutõbi. Ta oli 3 kuud varem hakanud tarbima fentermiini mida ta tarbis 5 nädalat. Tema seisund paistis paranevas suunas minevalt.
Raskema kopsuarteri kõrgvererõhutõvega võib serotoniini kontsentratsioon veres olla ~5 korda kõrgem kui tervete veres.
Veres on vereliistakud ühed liigse serotoniini eemaldajad. Need koguvad serotoniini serotoniini transporteritega (mida saab inhibeerida SSRI tüüpi ainetega). Kui serotoniini kontsentratsioon vereplasmas suureneb siis esialgu suureneb vereliistakute pinnal serotoniini transporterite tihedus ning kogumiskiirus kuid piisavalt kõrge serotoniini kontsentratsiooniga langeb nende transportvalkude tihedus ja liistakud hakkavad serotoniini aeglasemalt koguma kui normaaltingimustes. Serotoniin tõstab vererõhku soonte kitsendamisega ja kõrget serotoniini kontsentratsiooni koos aeglasema serotoniini kogumisega on leitud patsientidel kes olid kõrge vererõhuga (serotoniini kontsentratsioon kuni 2 nM) seoses trauma või stressiga kuid plasma serotoniini kontsentratsioon langes neil vererõhu normaalvahemikku saades 0,7-1 nM juurde. Võimalik põhjus miks vereliistakud kõrge serotoniiniga veres oma transporterid rakumembraanist kaotavad võib olla selles et need transporterid eemaldatakse raku pinnalt ja neelduvad raku sisse sarnaselt paljude retseptoritega kui need töötavad piisavalt aktiivselt. Üks retseptorite ja transporterite käitlemises osalev valk on vimentiin mille geeni pisimutatsioon võib hoida serotoniini transporterite aktiivsuse ühtlasemalt ka kõrge rakuvälise serotoniini kontsentratsiooniga.
Serotoniini takistav mõju kopsude vereringele võib olla seotud normaalse sünnieelse füsioloogiaga.
Üks periood kus serotoniini kopsude soonestikku kitsendav toime kasuks võib tulla on sünnieelne aeg kus ~8-10% verest läbib kopsud. Ülejäänud veri läheb südame paremast poolest südame vasakusse poole läbi ductus arteriosus nimelise soone mis sulgub sünni järgselt suurema hapniku kontsentratsiooniga kaasnenud muutustega kaltsiumi ja kaaliumi transpordis. Inimeste loodetes kasvab kopse läbiva vere proportsioon 30ndaks rasedusnädalaks ~25% kanti. Varasemas loote eas ei reageeri kopsude sooned eriti hapniku puudusele ega selle juurde andmisele kuid normaalse sünniea lähenedes hakkavad nende kopsud sarnaselt täiskasvanute omadega reageerima suhtelisele hapniku puudusele soonte kitsenemisega ning laienevad kui saavad rohkem hapnikku.
Üks aineklass mis võib põhjustada vastsündinutes kopsuarteri kõrgvererõhku on SSRI'd (kui kasutada raseduse teisel poolel) mis hoiavad rakuvälise serotoniini kontsentratsiooni kõrgemal ja võivad seeläbi takistada vere voolu läbi kopsude.
NSAID valuvaigistid võivad potentsiaalselt samuti põhjustada kopsuarterites kõrgemat vererõhku kuna need valuvaigistid blokeerivad prostaglandiini sünteesi ning prostaglandiin on muuhulgas veresoonte laiendaja mille süntees suureneb hapniku puudusel. Lisaks võib aspiriin hilises raseduses põhjustada ductus arteriosus'e sulgumist enne sündi.
Uuringus kus otsiti NSAID tüüpi valuvaigisteid (aspiriin, ibuprofeen ja naprokseen) vastsündinute väljaheidetest paistis et nende 3 aine tarbimine suurendas vastsündinute hingamispuudulikkuse tõenäosust.
5-HT2B retseptorid osalevad südameklappide kahjustamises. Üks enne fen-phen'i teadaolev südame kahjustaja on kartsinoid sündroom mis tekib peensoole serotoniini tootvatest rakkudest tekkinud vähkide tagajärjel. Maks ise lagundab või inaktiveerib seedekulglast tuleva serotoniini, kui maks pole liiga kahjustunud, aga kui serotoniini tootvad vähirakud maksa edasi levivad siis hakkavad need maksa tööd häirima ja maks saab juurde rakud mis toodavad rohkesti serotoniini mida maks enam inaktiveerida ei suudaks ning serotoniin hakkab levima maksast edasi südame paremapoolsesse ossa. Südames kaasnevad siis rohkem parempoolsete rakkude paljunemine kuid vasak südamepool säilitab rohkem normaalse struktuuri kuna veri läbib vahepeal kopsud ja kopsuensüümid inaktiveerivad serotoniini. 1960ndate keskpaigaks oli teada, et osad ergotist toodetud serotoniini lähedased molekulid põhjustavad südameklappide paksenemist ja armistumist (kollageeni kogunemine) kuid järgnevad paarkümmend aastat ei osatud eristada milline retseptor seda põhjustab ja selektiivseid 5-HT2B agoniste leiti alles 1990ndatel. Normaalsed südameklapid on paindlikud ja lasevad verd läbi rohkem ühes suunas ning takistavad vere voolu vales suunas. Mida paksemaks ja jäigemaks need lähevad seda vähem nad oma tööga hakkama saavad ja järjest suureneb vere hulk mis vales suunas voolab ja südamelihased suudavad sama südamelöökide arvuga järjest vähem verd õiges suunas pumbata.
Südameklappide ja südamevatsakeste sidekoe rakud võivad hakata paljunema 5-HT2A ja 5-HT2C retseptorite aktiveerumisel.
Rottidele serotoniini süstimine põhjustas neil südameklappide häireid, 5-HT2B suuremat ekspressiooni ja serotoniini transporteri väiksemat ekspressiooni.
5-HT2B retseptori aktiveerumine mõjub erinevatele rakkudele erinevalt. Fibroblastide (sidekoe rakkude) ja silelihaste rakkudes põhjustab 5-HT2B rakkude paljunemist koos immuunsüsteemi aktiveerivate tsütokiinide ja sidekoe valkude eritamisega. 5-HT2B koos angiotensiin II tüüp 1 (AT1R) retseptoriga üheskoos stimuleerivad rakkude paljunemist. Kui ühtegi neist kahest inhibeerida, siis inhibeerib see südames fibroblastide paljunemist.
5-HT2B üle ekspresseerivad mutanthiirtes esineb südame hüpertroofiat ja häiritud südameklappide tööd ebanormaalse sidekoe tõttu. 5-HT2B puudusega mutanthiirtes on südameklapid laienenud ja südamed vähem arenenud.
Fen-Phen tarbijate hulgas leiti südame struktuuri muutusi mõlemal poolel ning südameklapi häirete osakaal tarbijate hulgas oli kuni 25,2% (keskmine tarbimise periood 20 kuud). Fenfluramiin seondus nõrgalt 5-HT2 retseptoritega kuid kehas saab sellest norfenfluramiin mis seondub tugevamalt 5-HT2B ja 5-HT2C retseptoritega ning ~100 korda nõrgemalt 5-HT2A retseptoriga. Kuna 5-HT2C on põhiliselt närvisüsteemis ja on väga väikses koguses südameklappides erinevalt 5-HT2B retseptorist siis paistis norfenfluramiini toime 5-HT2B retseptoritele põhiline südameklappide kasvama panijana fen-phen tarbijates.
Pärast 5-HT2B agonistide toksilise toime avastamist hakati ~2002 paiku ravimeid ja mõnuaineid testima isegi kui varem ei eeldatud et need serotoniini retseptoritega seonduks. Näiteks parkinsoni tõve vastu kasutatavad pergoliid ja kabergoliin toimivad dopamiini retseptorite agonistidena kuid ka need 2 ainet põhjustasid Fen-Phen'iga sarnaseid tagajärgi südameklappidele (~25% tarbijatest olid südameklapi häiretega) ning leiti et need ained on samuti 5-HT2B agonistid. Lisaks leiti kerget 5-HT2B agonisti toimet MDMA'l ja MDA'l. 2009 paiku oli 2200 testitud aine hulgast leitud 13 ainet mis on 5-HT2B agonistid kuid millel seda toimet ei teatud. Mitmed 5-HT2B agonistid on kasutusel südamehäiretega inimestel ning autorid avaldasid muret põhiliselt kuinidiini (rütmihäirete vastane aine) ja guanfatsiini (vererõhu langetaja) osas kuna neid kirjutatakse pikemaks ajaks ning guanfatsiini retsepte on kirjutatud lastele kellel diagnoositi hüperaktiivsust või tähelepanuhäireid.
Alexander Shulgin veetis suure osa oma elust serotoniini retseptoreid aktiveerivate ainete sünteesimise ja testimisega ning ka temal tekkisid probleemid vähemalt ühe südameklapiga mistõttu ta käis südameoperatsioonil. Ta suri ~6 aastat hiljem maksavähi diagnoosi järel. Maksavähile võis panustada see, et ta hobiks ei olnud ainult enda peal testimine vaid ka nende ainete süntees mistõttu oli kokkupuudet paljude toksiliste algainete (näiteks maksale kahjulik safrool millest tehakse MDMA'd), vaheühendite ja jääkproduktidega.
29 MDMA tarbija (tarbitud koguseid ei täpsustatud) hulgas oli 8 inimest (28% osalejatest) kelle ehhokardiogramm näitas ebatervet südameklappide tööd. 29 katsealusega kontrollgrupis kes polnud MDMA'd tarbinud ei olnud ühelgi südameklapiga häireid.
Osad Hiinas tehtud väidetavalt taimsete toimeainetega kaalu langetajatena reklaamitud tooted sisaldavad fenfluramiini, maksale toksilist nitroso-fenfluramiini või neerudele toksilist ainet (aristolohic acid).
Serotoniini 2A (5-HT2A) ja serotoniini 2C (5-HT2C) retseptorid on vastupidise toimega mitmetele tungidele. 5-HT2C aktiveerimine vähendab vajadustunnet väga erinevate tegevuste suhtes ning 5-HT2A tugevdab vajadusi. Näiteks on need 2 retseptorit vastandlike rollidega sõltuvuse tugevuse suhtes (näiteks kokaiini) ja isaste huvis emaste vastu. Nälja regulatsioonis on 5-HT2A ja 5-HT2C agonistid mõlemad nälga vähendavad. Serotoniini kontsentratsiooni tõstmine rakkude ümber amfetamiini ja fenfluramiiniga võib vähendada etanooli tarbimist.
5-HT2C antagonistid ise on epilepsiat põhjustavad kuna stimuleeriva toimega 5-HT2C retseptorid asuvad tihti (kuid mitte alati) GABA eritavatel neuronitel. Üks 5-HT2C antagonist on tramadool, mis võib põhjustada epilepsiat.
5-HT2C nullmutatsiooniga hiired võivad helide kuulmisel epilepsiahoogudesse sattuda ning on üldiselt tundlikumad epilepsia esile kutsujate suhtes. Lisaks nad söövad rohkem, kaaluvad rohkem ja ei kaota serotoniini retseptoreid aktiveerivate isu vähendajate saamisel nii palju söögiisu kui metsiktüüpi hiired.
Serotoniinivarude tühjenemine võib potentsiaalselt põhjustada epilepsiat 5-HT2C vähese stimulatsiooni tagajärjel.
5-HT2C aktiveerimine fenfluramiiniga võib mõnel juhul leevendada epilepsiat. Uuringusse jäi 10 patsienti keda jälgiti keskmiselt 11 aastat. Nendest kahel leiti 1 või kahe südameklapi kerget paksenemist kuid kopsuarteri kõrgvererõhutõbe ei leitud kellelgi. Söögiisu kaotus oli kahel. Serotoniini retseptoreid leidub paljudel GABA eritavatel rakkudel ning serotoniini puuduse tekitamine soodustab epilepsiahoogude teket helide, kemikaalide ja elektriga. Fenfluramiini toimet võis vähendada SSRI'ga (paroksetiiniga) kuigi mõlemad mõjuvad samale transportvalgule. Fenfluramiin põhjustab serotoniini väljavoolu ja SSRI'd on üldiselt kasutusel et takistada serotoniini raku sisse transporti kuid paistab et SSRI'd võivad inhibeerida ka serotoniini väljavoolu läbi serotoniini transporteri.
No comments:
Post a Comment