Hüpoksia ning neurotransmitterite süntees

Siinne tekst on kergematest hüpoksia vormidest millega saab elada pikalt nagu näiteks kõrgematel mägedel saadaval õhus elades. Üldiselt suurendab hüpoksia HIF-1 (hüpoksia indutseeriv faktor) aktiivsust mis omakorda suurendab osade geenide sünteesi. Intentsiivne lühiajaline hüpoksia võib reaktiivsete hapnikuühendite tootmisega aktiveerida kinaase mis kiirendavad või aeglustavad rakkudes erinevate ensüümide aktiivsust neile fosfaatgruppide lisamisega. Neurotransmitterite sünteesi kiirus ja kontsentratsioon on mõjutatav kinaaside ja HIF-1 poolt.

Kui rotid hingasid täpsustamata aja õhku mis sisaldas 15% või 10% hapnikku, siis vähenes nende ajudes atsetüülkoliini süntees vastavalt ~35-50% ja ~54-68% (radioaktiivse glükoosiga atsetüülkoliini tootmise mõõtmisel saadi vastavalt 35% ja 54% ning radioaktiivse koliiniga saadi vastavalt 50 ja 68%).

Keemilise hüpoksiaga (NaNO2 süstimisega) doosil 75 mg/kg kehamassi kohta langes rottide ajus atsetüülkoliini süntees 57%, GABA süntees 61%, glutamaadi süntees 51% ja glutamiini (glutamaadi ja teiste ainete tootmiseks vajalik vaheühend) süntees 59%. Autorid täpselt ei lisanud kui palju 15% ja 10% hapnikusisaldusega õhu hingamine nende sünteesi mõjutas kuid need olevat sarnased kahe madalaima NaNO2 doosiga (37,5 mg/kg ja 75 mg/kg).

Kui kahel hiiretüvel (C57BL ja BALB/c) uuriti atsetüülkoliini, GABA ja glutamiini sünteesi vanuses 3 kuud, 10 kuud ja 30 kuud, siis langes atsetüülkoliini süntees 10 kuustel tüvest sõltuvalt 41 ja 44% ning 30 kuustel 64 ja 75%. 30 kuu vanuste (hiirte vanadussurma lähedal) GABA süntees langes vanadusest 46% ja 32% ning glutamiini süntees 44% ja 55%. Hüpoksia langetas igas vanuses nende neurotransmitetrite ja aminohapete sünteesi täiendavalt ja 30 kuune hüpoksiaga loomas võis atsetüülkoliini tootmine olla 10% sellest mis oli 3 kuusel kes said tavaõhku hingata ning aminohapete tootlus oli vanadel hüpoksiaga loomadel ~18-55% sellest mis noortel hüpoksiata loomadel.

Hüpoksia suurendab hüpotaalamuses enkefaliini kontsentratsiooni ~2 kordselt 0,5 ja 2 tunnise 10,8% O2 hingamise järgselt. Kui selline hüpoksia kestis 24 tundi siis taastus tavaline enkefaliini kontsentratsioon. 8,2% O2 hingamine suurendas enkefaliini kontsentratsiooni ~50%. Kui rottidel oli eelnevalt adrenaliininäärmed välja lõigatud siis põhjustas 10,8% O2 neil enkefaliini kontsentratsiooni langust selles piirkonnas ning seda langust sai vältida kui neile süstiti glükokortikoidi (deksametasoon).

Mitmeid neurotransmittereid sünteesivad ensüümid on reguleeritud O2 poolt ja nende aktiivsus on mõjutatav hüpoksiaga. 30 minutiline hüpoksia atmosfääris milles oli 12% või 6% O2 noortes rottides langetas ajus ajutiselt adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini sünteesi kuid need normaliseerusid hüpoksia jätkumisel. Sarnane langus ja normaliseerumine nende ainete sünteesis esines kui katseloomad hingasid 4-12 tundi 7,5% O2 sisaldusega õhku. Samas 3 tundi 10% O2 stimuleeris dopamiini ja noradrenaliini sünteesi karotiidkehas. 28 päeva 10% O2 sisaldusega atmosfääris suurendas dopamiini ja noradrenaliini taset karotiidkehas vastavalt 27 ja 51 korda. Loomades uneapneat imiteeriv hüpoksia (15 sekundit 5% O2 ja seejärel 5 minutit 21% O2 korduvalt 8 tundi päevas) suurendas ajutüves dopamiini hulka ja adrenaliininäärmetes noradrenaliini kontsentratsiooni.
Üks nende 3 neurotransmitteri sünteesis oluline ensüüm on türosiini hüdroksülaas (TH) mis osaleb türosiinist dopamiini sünteesimises. Dopamiinist  toodab dopamiini-beeta-hüdroksülaasi ensüüm (DBH) noradrenaliini ning sellest omakorda ühe N-metüültransferaasiga adrenaliini.
10% O2 1-14 päeva järjest suurendas TH tootmist roti karotiidkehas ja ajukoores ~6 tunniga.
TH ekspressiooni suurendamises osaleb HIF (hüpoksia indutseeritav faktor) mis seondub TH geeni promootori piirkonnaga ja mõjutab geenide ekspressiooni hüpoksia ajal. Lisaks on hüpoksiaga toodetud TH ensüümid aktiivsemad kuna nende esimesena sünteesitud osa lähedal olevad aminohapped on rohkem fosforüülitud. Rohkem fosforüülitud TH versioone leidus karotiidkehas, ajukoores ja ajutves kuid mitte adrenaliininäärmetes ega kaelas asuvas sümpateetilise närvisüsteemi signaale vahendavas ganglionis. Ühes uuringus paistis et TH aktiivsus ajutüves suurenes medullas kuid mitte ponsis.
Vahelduv uneapnea moodi hüpoksia (15 sekundit 1% O2 ja 4 minutit 21% O2 60 tsüklit järjest) suurendas järjest TH aktiivsust ilma et TH hulk suureneks kuigi selle mRNA hulk suurenes. Selle katkendliku hüpoksia puhul paistis fosforüülimise läbiviijatena PKA ja CaMK. Lühiajalise hüpoaksia kestvus ja intentsiivsus võib mõnes tingimuses TH aktiivsust mitte muuta. Näiteks 90 sekundit 10% O2 ja 90 sekundit 21% O2 12 tundi päevas ei suurendanud TH aktiivsust ega fosforüülimist. 15 sekundilise hüpoksia puhul oli reaktiivsete hapnikuühendite tootmine suurem ning need põhjustasid CaMK, ERK ja PKA suuremat aktiivsust kuid 90 sekundilise hüpoksiaga tekkis reaktiivseid hapnikuühendeid vähem ning fosforüülimist leiti karotiidkehas kuid mitte adrenaliininäärmetes ega uuritud närvisüsteemi osades.
Krooniline hüpoksia (3,8 km kõrgusel olevas atmosfääris) vähendas DBH valgu ja mRNA hulka. Korduvad 15 sekundilised kuid mitte 90 sekundilised korduvad hüpoksiahood suurendasid DBH valgu ja noradrenaliini hulka adrenaliininäärmetes.
Serotoniini sünteesis osalev trüptofaani hüdroksülaasi (TPH) aktiivsus võib suureneda ajus alates 30 minutilise püsiva hüpoksiaga kuid palju pikemaajalise hüpoksiaga oli TPH aktiivsuse muutus erinevates närvisüsteemi osades erinev. 14 päeva 10% O2 sisaldusega õhu hingamist langetas TPH aktiivsust locus coeruleus'is, raphe tuumades, striaatumis ja hüpotaalamuse anterioorses osas. Ajutüves kaldusid need madalama TPH piirkonnad asuma rohkem kukla pool. TPH aktiivsus suurenes medulla näopoolses küljes (täpsemini vererõhku reguleerivas ventrolateraalses osas) ja hüpotaalamuse preoptilises alas.
15 minutit või kauem kestnud krooniline hüpoksia (10% O2) vähendab atsetüülkoliini sünteesi ning katkendliku hüpoksia osas ei leidnud autorid uuringuid atsetüülkoliini sünteesist tervetes loomades. Uuringus PC12 rakkudega (roti adrenaliininäärmetest tekkinud vähirakud mida kasvatate söötmes), mis on tundlikud hapnikupuuduse suhtes, ei muutunud atsetüülkoliini süntees 60 korda kordunud 15 sekundiliste 1% O2 ja 4 minutiliste 21% O2 tsüklite järel.
Glutamaadi ja GABA sünteesis kasutatakse tsitraaditsükli vaheühendeid. Tsitraaditsükkel on hapnikku hingavates olendites olev energia tootmiseks vajalik reaktsioonide ahel milles tekib CO2. 
GABA sünteesis osaleb GAD ensüüm. 10% O2 atmosfääris mitu päeva olles suurenes GABA hulk neuronites kuid mitte gliia rakkudes. Autorid loomades GAD aktiivsust uurinu artikleid ei leidnud kuid 24 tundi 10% O2 suurendas PC12 rakkudes GAD valkude ja mRNA hulka. Katkendlik hüpoksia vähendas PC12 rakkude GAD aktiivsust osaliselt seoses GAD fosforüülimisega PKA poolt ja dopamiini D1 retseptori aktiveerimisega (D1 antagonist vältis GAD fosforüülimist PKA poolt). 
Glutamaati võib muuhulgas sünteesida PAG ensüüm. 24 tundi 10% O2 PC12 rakkudes vähendas PAG aktiivsust, PAG valgu ning mRNA hulka ja langetas järjest rakuvälist glutamaadi kontsentratsiooni. Katkendlik hüpoksia samas suurendas PC12 rakkudes ja roti ajutüves PAG aktiivsust ja hulka ning glutamaadi hulka.
Neuropeptiid Y (NPY) põhjustab sümpateetilises närvisüsteemis veresoonte kitsenemist ja rasvkoe kasvu. Hüpotaalamuse NPY põhjustab söögiisu suurenemist, vererõhu langust, ärevuse ja valu vähenemist. 14 päevane 10% O2 suurendas NPY hulka ventrolateraalses medullas, striaatumis ja ajuripatsis ning mujal ajus ei paistnud muutusi. Katkendlik hüpoksia suurendas samuti ajutüves NPY hulka. Vähemalt sellel juhul võis suuremale tootmisele panustada reaktiivsete hapnikuühendite poolt suurendatud NPY mRNA toomine. Kaasnenud NPY tekitatud kõrget vererõhku sai vältida kui loomades inhibeeriti amidatsiooni. Neuropeptiidid vajavad bioloogilise toime saamiseks üldiselt viimasena sünteesitud valgu/peptiidiotsa amidatsiooni (peptiidi viimasena sünteesitud otsa glütsiinile lisatakse -NH2).
Substants/neuropeptiid P (SP) osaleb veresoonte laienemises, toimib sensoorsetest neuronitest eritudest põletikku tekitavalt ja valutaju lisavalt. 10% O2 tund aega suurendas karotiidkehas SP kogust kuid tund aega 5% O2 langetas seda. Autor pakkus et kuna neuropeptiidid vajavad eritumiseks tugevamaid stiimuleid kui pisemad neurotransmitterid siis võis 5% O2 põhjustada SP vähenemist selle vereringesse vabanemisega. 3 kuud 10% O2 suurendab nina limaskesta närvikiududes SP tihedust. Katkendlik hüpoksia võib suurendada ajutüves SP sisaldust seoses reaktiivsete hapnikuühendite stimuleerivale toimele PAM ensüümile mis osaleb amideeritud peptiidide sünteesis.