Angiotensiin II

Angiotensiin II on laiatoimeline hormoon mille toime paistab olevat üks põhjus miks stress ning põletik põhjustab kehale struktuurseid probleeme. Tuntum on see reniini-angiotensiini süsteemis kus see osaleb vedeliku või naatriumi kaotuse korral vererõhu tõstmises veresoonte lihaste pingesse ajamisega ning stimuleerides aldosterooni vabanemist aeglustab see edasist vedeliku kaotust uriini tootmise aeglustamisega kuid sellel on pikk nimekiri muidki funktsioone. Kuna see on peptiidhormoon ei pääse see kergesti läbi rakkude ning siis võivad organites esineda omaette pisemad reniini-angiotensiini süsteemid. Käitumise mõjutajana paistab see depressiooni ja intentsiivne janu tekitaja ning mingil määral vähendab seksuaalset aktiivsust ja võimendab hirmu. Täiendavalt stimuleerib angiotensiin II reaktiivsete hapnikuühendite toodangut, soodustab armkudede moodustumist organites, veresoonte "lupjumist", südame struktuuri häireid, panustab tüüp 2 diabeedi tekkele, stimuleerib rasvkoe moodustumist, põhjustab mingil määral põletikke ja skeletilihaste lagundamist. Angiotensiin II osaleb nii paljude füsioloogiliste protsesside mõjutamises, et isegi pinnapealse häguse ülevaate saamine võtab kaua aega (~100 viidet sain mingil määral loetud) kuid teisest küljest pole võib-olla ühtegi teist stressihormooni mille tundmine aitaks erinevaid stressi vorme ja kroonilise põletiku tagajärgi nii hästi mõista. 

Angiotensiin II on 8 aminohappe pikkune peptiidhormoon mis toodetakse alustades ~450 aminohappe pikkuse angiotensinogeeni küljest 10 aminohappe pikkuse angiotensiin I lõikamisega. Seda lõikust viib läbi ensüüm reniin ning reniini eritumine rakkudest võib algatada angiotensiini tootmist. Mõni kude ei tooda reniini kuid kasutab sama rolliga kümaasi (chymase) angiotensiin I tootmisel. Järgmise astmena lõikab ensüüm ACE (angiotensin converting enzyme) angiotensiin I küljest veel 2 aminohapet ja tekkinud 8 aminohappeline angiotensiin II on kõike uuritum angiotensiini vorm (artiklite otsingul ma ei täpsustanud angiotensiini numbrit ja tulemused keskendusid põhiliselt angiotensiin II molekulile). ACE inhibiitoreid on kasutatud aastakümneid vererõhu langetajatena kuna need aeglustavad angiotensiin 2 sünteesi.
See kas angiotensiin II stimuleerib või inhibeerib rakku sõltub millise G valgu seoselise retseptoriga see seondub sest sarnaselt teiste stimuleerivate ainetega on tavaliselt retseptoreid millele stimulant mõjub lõdvestajana. AT1 (angiotensiin II tüüp 1 retseptor) on stimuleeriva toimega retseptor mis ajab vererõhu üles ning põhjustab kahjulikumaid angiotensiin II tekkega kaasnevaid muudatusi kehas. Losartaan on üks AT1 antagonist mida on aastakümneid kasutatud vererõhu langetamisel. AT2 (angiotensiin II tüüp 2 retseptor) on veresooni lõdvestava toimega, põletiku ja armistumise vastane retseptor mis seondub inhibeeriva G valguga ja see kaitseb mingil määral angiotensiin II kahjulike omaduste eest ning takistab angiotensiin II juurde tootmist. Samas pole nad vastupidise toimega igas olukorras, sest näiteks aldosterooni eritumist stimuleerivad mõlemad retseptorid. Angiotensiin II võidakse ACE2 ensüümiga edasi lagundada 7 aminohappe pikkuseks angiotensiin-(1-7) mis seondub Mas retseptoritega ning sarnaselt AT2 retseptoritega vähendab angiotensiini kahjulikumaid tagajärgi.

Oksüdatiivset stressi tekitab angiotensiin osaliselt NADPH oksidaasi aktiveerimisega. NADPH oksidaas on ensüümikompleks mis toodab superoksiidi ja millest omakorda tekib vesinikperoksiid. Vigastuste, kahjustuste ning paljude kahjulike ainetega kaasnev reaktiivsete hapnikuühendite toodang on osaliselt NADPH oksidaasi töö. Osad immuunsüsteemi rakud kasutavad seda ensüümi bakterite või võõrkehade ründamisel kuid angiotensiin II võib AT1 retseptori stimuleerimisel samuti NADPH oksidaasi aktiveerida. Lisaks on NADPH oksidaasi aktiveerijaks rasva või magusaga liialdamine. Üldiselt on tekkinud reaktiivsed hapnikuühendid seostatud halbade tagajärgedega kuid need pole tervisele täiesti ühekülgsed sest reaktiivsed hapnikuühendid mõõdukuses vajalikud kasvufaktorite toimimiseks (näiteks naha, vereloome ja närvisüsteemi (1, 2) rakkude) paljunemises või isegi elus püsimiseks kuid ka rakkude paljunemises võivad reaktiivsed hapnikuühendid tekitada probleeme nagu organi armistumine näiteks kopsudes või potentsiaalselt aidata vähirakkudel (1, 2, 3, 4) elus püsida.

AT1 ja AT2 on osaliselt vastandliku toimega. AT2 retseptori aktiveerimine on veresooni laiendav ja stimuleerib naatriumi eritumist uriiniga. AT1 veresooni kitsendav toime on inhibeeritav AT2 aktiveerimisega. Lisaks AT2 stimuleerimine vähendab reniini sünteesi ja eritumist vähendades sellega angiotensiini juurde tootmist.

Parkinsoni tõves paistab alguses suurenenud AT1 ja NADPH oksidaasi süntees substantia nigra dopamiinirakkudes kuid haiguse hilisemas faasis langeb ellu jäänud rakkudes AT1 ja NADPH oksidaasi kontsentratsioon raku kohta.
Närilistes üldiselt suureneb AT1 kontsentratsioon ajus kõrgemas vanusega, menopausi järgse östrogeeni langusega või aju madala verevarustusega. Parkinsoni tõbe tekitavad mürgid nagu MPTP ja 6-OHDA kahjusted olevat väiskemad kui katseloomad said eelnevalt AT1 antagoniste. Osades inimuuringutes (kuid mitte kõigis) paistis ACE inhibiitoritel ja AT1 antagonistidel veidi kaitsvat toimet Parkinsoni tõve ja Alzheimeri tõve vastu. Dopamiinirakkude rakutuumades võib ebaterves seisundi tekkel leiduda rohkem AT1 retseptoreid ja NADPH oksidaasi valke. 

Loomkatsetes võib dopamiinivarude tühjendamine põhjustada kompentseerivalt reniini ja angiotensiini suuremat aktiivsust. Sellega kaasneb mikrogliia rakkude (aju immuunrakud) aktiivsus, põletikulisemad reaktsioonid (oksüdatiivne stress) ja dopamiinirakkude kaotus.Neid muutuseid sai inhibeerida ACE inhibiitoritega.

Angiotensiin II süstimine roti striaatumisse suurendas rakuvälise dopamiini kontsentratsiooni ~150% üle algtaseme ~20-40 minutiga pärast süsti. AT1 antagonist, kuid mitte AT2 antagonist, blokeeris dopamiini eritumist angiotensiini mõjul.
Vastupidiselt AT1 retseptoriga vähendab AT2 aktiveerimine metabolismi puhkeseisundis.

Mas retseptorite aktiveerumine angiotensiin-(1-7) poolt võib rahustada suurema GABA eritumisega ajus.

Angiotensiin II võib põhjustada AT1 aktiveerimisega vere-aju barjääri nõrgenemist stimuleerides ensüümide tootmist mis lagundavad mõningaid struktuurseid valke rakkude ümber.

Angiotensiin võib põhjustada glutatiooni lisamist NO sünteesiva eNOS ensüümi külge pannes seda NO asemel superoksiidi tootma. Uuringus uuriti angiotensiini mõju arterite ja aordi sisepinnal olevate endoteelrakkude NOS valkudele (eNOS) ning paistis seos suurenenud glutatiooni molekulide lisandumisel eNOS külge samaaegselt NO hulga vähenemise ja superoksiidi kontsentratsiooni suurenemisega. NO laiendab veresooni ja selle puudus on üks paljudest võimalikest kõrge vererõhu põhjustest. Angiotensiini mõju eNOS'le paistis NADPH oksidaasist sõltuv kuna NADPH oksidaasi inhibiitor (sarnaselt ACE inhibiitoritega) hoidis ära glutatioonide kinnitumist ja muutusi NO sünteesis ning angiotensiin II aktiveerib läbi AT1R retseptori NADPH oksidaasi. Glutatioonid kinnituvad valkudes tsüsteiini (väävlit sisaldava aminohappe) külge ühendades tsüsteiini väävli aatomi glutatiooni väävli aatomiga mõjutades sellega tavaliselt valgu tööd. Kaks tsüsteiini,C689 ja C908 (C tähistab tsüsteiini ja number näitab mitmes aminohape see on valguahelas), paistavad eNOS töös olulisemad olles NO tootjad ja hakkavad glutatiooniga seondudes superoksiidi tootma. Nende tsüsteiinide vahetamine mutatsioonidega vähendas NO tootlikuse langust angiotensiini mõjul aga samas superoksiidi toodang ei suurenenud angiotensiini lisamisel.


Inimestes on leitud angitensiini tootmise inhibeerimisel depressiooni vastast toimet. ACE inhibiitorid võivad inimestel meeleolu parandada. Artilis mainitud mutatsioon ACE tootvas geenis, kus ~250 aluspaarine jupp on geenist puudu, põhjustab suuremat ACE aktiivsust võib suurendada kalduvust depressiivsusele, ärevusele ja enesetapjalikkusele. Lisaks võisid sellised mutatsioonid suurendada psühhootilisust bipolaarsete ja skisofreenikute hulgas. Vähemalt üks teadaolev AT1 mutatsioon võib samuti suurendada depressiivsust.

Amügdalas tekitab angiotensiin rottides ärevat käitumist ning AT1 antagonist losartaan võib sellist käitumist vähendada. AT1 retseptorid striaatumis ja hüpotaalamuses stimuleerivad dopamiini eritumist angiotensiin II saamisel ning sellega kaasneb liikuvam käitumine kuid amügdalas paneb AT1 stimuleerimine rohkem ühe koha peal olema.

Kappa opioidi retseptori antagonist võib blokeerida angiotensiin II doseerimisega kaasnevat vererõhu tõusu.

Angiotensiin II süstimine hippokampusesse võib võimendada rottide õppimisvõimet ja vasakusse hippokampusesse süstides paistis see õppimist rohkem mõjutavalt.

Kui rotid olid veepuuduses 12, 24 või 48 tundi siis leiti mõõdetavat reniini kontsentratsiooni tõusu veres 24 tundi veeta olnutes. ACE inhibiitor vähendas januperioodi lõpus joomist rohkem neil kes olid 24 või 48 tundi joomata olnud.


Mõnetunnise palavusega kaasnenud janu ei paista seotud reniini ja angiotensiiniga. Kui ühed rotid olid 2-4 tundi 40 C ruumis ning teised ilma veeta 44 tundi jahedamas ruumis siis reniini hulk veres suurenes ainult pikemalt veeta olnutes. ACE inhibiitor vähendas vee tarbimist pikalt veeta olnutes kuid mitte palavuses veetnute hulgas.

Angiotensiin II süstimine ajus janu reguleerivatesse osadesse põhjustab koheselt suurt janu (15 minutiga võidakse juua rohkem kui tavaliselt 24 tunniga) ning aeglasemalt suurendab see naatriumi isu. Janu tekitavad kohad on üldiselt hüpotaalamuses oleva kolmanda ventriikuli anterioorse ja ventraalse osa lähedased alad ja dorsaalsemas suunas asuvas subfornikaalses tuumas (lühendatult AV3V mis viitab anteroventraalsele piirkonnale 3. ventriikuli juures). Need piirkonnad sisaldavad AT1 retseptoreid, sisaldavad rohkesti veresooni ja neil puudub vere-aju barjäär. Keha vedelikusisalduse kohta signaale saav medullas neljanda ventriikuli lähedal asuv area postrema ja NTS on ühenduses AV3V piirkonnaga. Angiotensiini leidub ajus laialdaselt ja võib olla neurotransmitteri rollis. Janu ja naatriumi isu ei saa kaotada angiotensiini retseptorite blokeerimisega. Veres paistab angitensiin tavaliselt piisava vedelikuvaru hoidjana tekkides ja eritudes kui neerud hakkavad vedelikupuuduses reniini eritama ja tõstavad angiotensiin II kontsentratsiooni piisavaks et tekitada janu.

Angiotensiin võib soodustada tüüp 2 diabeedi teket kuid angiotensiini tekke inhibeerimisel on ebajärjekindlad tulemused diabeedi leevenduse osas. Kuigi angiotensiin II põhjustab palju probleeme (näiteks väiksem insuliini eritus ning väiksem verevool läbi skeletilihaste ja pankrease) on see samas "tooraine" millest ACE2 toodab angiotensiin (1-7) mis seondub MAS retseptoritega, laiendab veresooni ja vähendab AT1 retseptorite aktiveerimisega kaasnevaid probleeme nagu põletik, fibroos ja insuliiniresistentsus. MAS retseptorid esinevad tihedamalt ajus, neerudes, südames, pankreases, kopsudes ja rasvkoes. Lisaks angiotensiinilie võib angiotensiini poolt stimuleeritud aldosteroon võib olla insuliiniresistentsuse suurendaja.

Käbikeha ja ajuripats sisaldab suhteliselt suures koguses kohalikult toodetud angiotensiini. Angiotensinogeen toodetakse käbikeha gliia rakkudes ja neis rakkudes valmib ka angiotensiin I ja angiotensiin II mis eritudes stimuleerib käbikeha rakkude AT1b retseptorit mis omakorda aktiveerib trüptofaan hüdroksülaasi (TH) mille aktiivsus on vajalik muuhulgas melatoniini sünteesis (TH on vajalik ka serotoniini tootmiseks millest toodetakse melatoniini). Käbikehas autorid reniini ei leidnud kuid leidus kümaas (reniiniga sarnane ensüüm) mis teeb angiotensiin I'st angiotensiin II'e. Käbikeha eemaldus kaldub põhjustama kõrgvererõhutõbe. Veresoonestik sisaldab melatoniini MT1 ja MT2 retseptoreid mis on vastavalt veresooni kitsendava ja veresooni laiendava toimega kuid kokkuvõttes melatoniini kontsentratsiooni tõus veres pigem laiendab veresooni.
Angiotensiin II tekitab AT1 aktiveerimisega ja suurema mineralokortikoidide sünteesiga insuliini resistentsust. Melatoniin vastukaaluks suurendab insuliinitundlikkust. Kui käbikeha katseloomadest eemaldati, siis tekkis diabeedi laadne insuliiniresistentsus ning rasvkoes ja lihasrakkudes langes 50% GLUT4 sisaldus mis on insuliinist sõltuv glükoosi rakku transportija. Melatoniin põhjustab MT1 retseptori aktiveerimisega insuliini retseptori fosforüülimist ja taastab insuliini retseptorite tundlikkust. Insuliin suudab omakorda võimendada käbikehas noradrenaliini poolt stimuleeritud melatoniini sünteesi. Insuliini tootvatele rakkudele toksilised ained (alloksaan ja streptosototsiin) vähendavad diabeedi tekitamisega melatoniini sünteesi ja selle kontsentratsiooni veres kuid need ained ei paistnud seda mõju avaldavalt kui katseloomad juba olid enne mürgitamist diabeetikud.

Angiotensiin II põhjustas hüpotaalamuse rakkudes 30 minutiga kontsentratsioonil 100 nM ~20% langust glutamaadi transporteri mRNA hulgas ning sarnast langust glutamiini süntetaasi mRNA hulgas. Glutamiini süntetaas kombineerib ammoniaagi molekuli glutamaadi molekuliga ja teeb neist aminohappe glutamiini mis ei stimuleeriv neurotransmitter. Autorid kahtlustasid et angiotensiin II põhjustab oma toimega neuronite ümber suuremat glutamaadi kontsentratsiooni ja rakkude aktiivsust.
Samas angiotensiin II lisamine locus coeruleus neuroneid sisaldavatele ajuviiludele inhibeeris neis glutamaadi lisamisega kaasnevat aktiivsust. AT2 antagonisti, kuid mitte AT1 antagonisti, lisamine vähendas angiotensiin II mõju glutamaadi toimele.

Rasvkoe rakud toodavad angiotensinogeeni, AT1 ja AT2 retseptoreid ning ensüüme millega toota angiotensiin II. Rasvkoe angiotensinogeeni tootmine on ~70% maksa toodangust. Tavatingimustes paistab veres olev angiotensiini kontsentratsioon lähedasemalt seotud maksa toimuva angiotensinogeeni toodanguga kuid AT2 puudusega või angiotensiin II saanud loomades oli vere angiotensiin proportsionaalsem rasvkoes toodetud angiotensinogeeniga. Maksas, kuid mitte rasvkoes, vähenes angiotensinogeeni süntees kui oli AT1a retseptori puudus. AT2 puudusega loomades suurenes rasvkoe angiotensinogeeni süntees ning sünteesi sai vähendada AT1 antagonistiga. Beeta adrenaliini retseptorite aktiveerimine võib suurendada rasvkoest angiotensiin II eraldumist ja see mõjutab rohkem ülekaalulisi. Kui enne adrenaliini beeta retseptori agonisti (isoproterenool) andmist oli saledatel ja ülekaalulistel veres sama angiotensiin II kontsentratsioon siis agonisti andmise järel oli ülekaalulistel angiotensiin II kontsentratsioon veres ~50% kõrgem kui saledatel. Rasvkoes on reniini retseptorid põhiliselt kohaliku sidekoe rakkude membraanidel. Reniini retseptorite süntees on aktiivsem vistseraalses rasvas kui nahaaluses rasvas. Uuringud selles osas kas angiotensiin II stimuleerib teiste rakkude rasvarakkudeks muutumist on andnud konfliktseid tulemusi. Luuüdi tüvirakud võivad muutuda rasvarakkudeks ning sellele eelneb rakkudes reniini ja AT2 retseptori sünteesi suurenemine kuid langeb angiotensinogeeni ja ACE süntees.
Angiotensiin II vähendab verevoolu läbi rasvkoe ja AT1 antagonistid võivad suurendada verevoolu läbi rasvkoe.

ACE võib toimida angiotensiin II retseptorina mis transporditakse seondumise järel rakutuuma põhjustades sellega rakusiseses vedelikus kaltsiumi kontsentratsiooni tõusu, rakkude paljunemist ning rakkude liikumise kiirenemist mis võivad aidata haavadel rutem paraneda.

Inimuuringus kaksikutega paistis et rasvane dieet võib kergelt suurendada veres ACE kontsentratsiooni. Osadel neist oli ACE ensüümi rs4343 muteerunud variant mis kahekordistas ACE kontsentratsiooni rasvase dieediga katsealuste seerumis.

Kui angiotensiin II süstiti roti aju ventriikulisse koos pisikese GABA või diasepaami doosiga (millest kumbki poleks piisav epilepsia peatamisel) pärast epilepsia keemilist esile kutsumist, siis paistis angiotensiin II nende epilepsiavastast toimet võimendavalt.

Angiotensiin II saab kahjustada veresoonte endoteelrakke ja tekitada neis reaktiivseid hapnikuühendeid kuid melatoniin saab selle hormooni mõju leevendada.

Angiotensiin II võib suurendada südame lihasrakkude kasvu ning seda muutust saab vähendada melatoniiniga.

Pikem artikkel AT1 ja AT2 asukohtadest ajus. Kuna eri uuringud, mida autorid kokku võtsid, ei leidnud retseptoreid alati samas kohas siis autorid lisasid et retseptori asukoha tuvastamisel kasutatud antikehad võivad potentsiaalselt seonduda teiste valkudega ning erinevad leiud võidi saada erinevate antikehade kasutamise tõttu. Lisaks võib retseptori fosforüülimine takistada nende seondumist antikehadega ja varjata retseptorid antikehaga tuvastamise eest. Näriliste ajudes paistab AT1a, AT1b ja AT2 retseptoreid neuronites kuid gliia rakkudes paistab ainult AT1b retseptoreid. Suurimad AT1a, AT1b ja AT2 resteptorite tihedused paistsid hüpotaalamuse paraventrikulaarses tuumas (eritab oksütotsiini, vasopresiini, kilpnääret stimuleerivat hormooni ja kortikotropiini vabastavat hormooni), median eminence piirkonnas (ajuripatsi külje all vere-aju barjäärita koht läbi mille paraventrikulaarse tuuma ja teiste hüpotaalamuse osade hormoonid verre saadetakse), ajutüve area postrema's (samuti vere-aju barjäärita osa) mille aktiveerimine tõstab vererõhku ja ajab oksendama, NTS (nucleus tractus solitarii), mis on uitnärvi signaale saav tuum ning subfornikaalses organis (vere-aju barjäärita osa mis saadab signaale janu tekitavasse hüpotaalamuse osasse (AV3V) ning paraventrikulaarsesse tuuma) mille stimuleerimine aeglustab vedeliku eritumist neerudega ning suurendab söögiisu. Lisaks oli AT1 retseptoreid hüpotaalamuses nälga tekitavas arkuaattuumas, ajutüves südant aeglustavas DMNV (dorsal motor nucleus of the vagus) tuumas ja vererõhku tõstvas RVLM (rostraalne/anterioorne ventrolateraalne medulla) alas.
Roti ajus olid AT1 retseptorid üldiselt alades mis tõstavad vererõhku ja stimuleerivad janu ning samad alad sisaldasid AT2 retseptoreid kuid AT2 retseptoreid esines rohkem sensoorsetes, motoorsetes ja emotsionaalsete reaktsioonidega tegelevates alades nagu mediaalses amügdalas (võimalik soola isu andja), mediaalses põlvkehas (kuulmissignaale saav taalamuse osa), osasid nägemissignaale saavas superior colliculus'es, lateraalses septaalalas/septumis (sisaldab oksütotsiini retseptoreid sarnasel mediaalse amügdalaga), väikeajule motoorseid signaale vahendavates alumistes oliivides, subtalaamses tuumas ja noradrenaliini eritavas locus coeruleus'es. Osad uuringud leidsid ka nende AT2 sisaldusega alades AT1 retseptoreid. Madalamas kontsentratsioonis leidus AT1 ja AT2 retseptoreid ajukoores, striaatumis ja hippokampuses. Võrkkestas võib leida AT2 retseptoreid amakriinrakkudes (need rakud eritavad tavaliselt inhibeerivaid neurotransmittereid). Ajus paistavad astrotsüüdid põhilised kohalikud angiotensiini sünteesijad. Mikrogliia rakud (aju immuunsüsteemi rakud) sisaldavad sarnaselt astrotsüütidega AT1b retseptoreid ja aktiveeruvad angiotensiini saamisel ning panustavad aju põletikureaktsioonidele. Põletikku tekitavate tsütokiinide mõju mikrogliia rakkudele sai inhibeerida AT1 antagonistidega. 
AT1a toodang roti kehas paistis suurim hüpotaalamuses, kopsudes ja veresoonte silelihastes. AT1b mRNA toodang oli suurem adrenaliininäärmetes, ajuripatsis ja subfornikaalses tuumas.


Hüpotaalamuse paraventrikulaarsed tuumad sisaldavad sümpateetilisi närvi reguleerivaid presümpateetilisi neuroneid mis saavad mujalt GABA signaale. Angiotensiin II võib vähendada GABA eritumist paraventrikulaarsesse tuuma. Kui lisati superoksiidi neutraliseerivat superoksiid dismutaasi (SOD) siis ei vähendanud angiotensiin II nii palju GABA eritumist ning autorid kahtlustasid reaktiivsete hapnikuühendite teket GABA eritumise inhibeerimises.

Angiotensiin II süstimine isaste rottide mediaalsesse amügdalasse vähendas nende seksuaalset aktiivsust ning nii AT1 kui AT2 antagonistid võivad seda toimet vähendada.

Viljakas eas mitterasedatelt naistelt hüsterektoomiaga eemaldatud emakates paistis müomeetriumis peaaegu ainult AT2 retseptoreid. Luteaalfaasis emakates langes AT2 retseptorite kontsentratsioon ning follikulaarfaasis oli nende toodang suurim.

Lammaste emakas on enamjaolt AT2 retseptorid (müomeetriumis) ning madalas kontsentratsioonis AT1 retseptoreid, mis on põhiliselt endomeetriumis. Loomuliku sünnitamise lähedasel perioodil langeb AT2 kontsentratsioon müomeetriumis nulli lähedale ning nende asemel toodetakse madalas kontsentratsioonis AT1 retseptoreid.

Progesteroon suurendab naatriumi eritumist ja suurendab menstruatsioonitsükli teisel poolel veres reniini, angiotensiin II ja aldosterooni kontsentratsiooni mis võib põhjustada osadel naistel suuremat vererõhu tõusu.

Maksa stellaatrakud osalevad maksatsirroosis maksa armistumise ja portaalveeni hüpertensiooni tekkes. Angiotensiin II lisamine söötmel kasvavatele stellaatrakkudele stimuleeris nende paljunemist ja suurendas kollageeni tootmist. Kollageenivõrestiku kokku tõmbumine (tavalisem nähtus haavades ja põletikutsoonides) tugevnes lineaarselt suurema angiotensiin II doosiga. AT1 antagonist takistas neid muutusi angiotensiin II lisamisel.

Keemilist tekitatud pankrease põletikuga kaasnevat pankrease fibroosi sai hiirtes vähendada AT1 antagonistidega. Armistumist oli rohkem mutantsetel hiirtel kes ei tootnud AT2 retseptoreid. Põletik aktiveeris pankrease stellaatrakke mis osalevad armkoe moodustamises sarnaselt maksa stellaatrakkudega.

Fibroblastides võib angiotensiin II stimuleerida fibroblastide kokku tõmbumist ja liikumist läbi viivate valkude sünteesi.

Angiotensiin II vähendab rottide neerude perifeerse bensodiasepiini retseptorite tihedust ja/või nende seondumistugevust selle retseptoriga seonduva ainega (Ro5-4864).

Angiotensiin II stimuleerib kopsude sidekoe rakkude paljunemist ja kopsude armistumist. Sidekoe rakkude paljunemist võib põhjustada AT1 retseptori stimuleerimine.

Skeletilihaste atrofeerumine on üks võimalikest südamepuudulikkuse tagajärgedest mida saab mingil määral vähendada ACE inhibiitoritega. Angiotensiin II paistab skeletilihaste atrofeerumist põhjustavalt suurendades MuRF1 (muscle ring-finger protein-1) toodangut. MuRF1 lagundab aminohapete puuduses olles skeletilihase valke (sealhulgas südamelihaste valke) aidates seeläbi teistel organitel aminohappeid saada kuid põhjustab seejuures skeletilihaste atrofeerumist. MuRF1 puudusega katseloomadel paistab vähem lihaste atrofeerumist aminohapete puudusega alatoitumise järel.
Kahjustunud organid eritavad muuhulgas angiotensiin II mis aktiveerib NADPH oksidaasi ja võib sellega panustada lihasmassi kaotusele. Üks teine aine mida kahjustunud organid ja kasvajad eritada võivad on müostatiin mis inhibeerib lihaskasvu.

Plasminogeeni aktivaatori inhibiitor-1 (PA-1) inhibeerib ensüüme mis tegelevad trombide ja lisaks rakuväliste struktuursete valkude lagundamisega. PA-1 tootmine on reguleeritud angiotensiin II ja molekulaarse kella geenide (Per2, Clock, Bmal1 ja Dbp) poolt (mis omakorda on samuti angiotensiini poolt reguleeritud tootmiskiirusega). Südames oli PA-1 toodang kõrgeim pimedal ajal (rotid on pimedas aktiivsemad) ning aordis valgustatud ajal. Spontaanselt kõrgvererõhuga rotid tootsid rohkem PA-1 mõlemas piirkonnas võrreldes kontrollgrupi rottidega. AT1 antagonist vähendas kontrollgrupis PA-1 toodangut südames pimedal ajal aga kõrgevererõhuga rottides vähendas see PA-1 toodangut igal ajal. Kella geenide toodang oli kõrgvererõhuga rottides suurem südames. AT1 antagonist vähendas PA-1 ekspressiooni ööpäevast kõikumist ja autorid oletasid et angiotensiin võib olla PA-1 ekspressiooni ööpäevases kõikumises olulisem kui kella geenid.

Angiotensiin II stimuleerib kortisooli, aldosterooni ja ednogeense ouabaiini (EO) eritumist adrenaliininäärmetest. Angiotensiini retseptoreid valimatult inhibeeriv Sar1-Ile8 langetas kõigi kolme aine eritumist pärast angiotsensiin II lahuse lisamist. AT1 antagonist DuP753 vähendas angiotensiin II lisamisele järgnenud aldosterooni ja kortisooli eritumine kuid mitte EO eritumist. AT2 antagonist PD123319 ei mõjutanud kortisooli ja aldosterooni eritumist kuid vähendas EO eritumist. AT2 agonist CGP42112 põhjustas suurimat EO eritumist selles uuringus.

Angiotensiin II võib stimuleerida NKA aktiivsust paari minutiga võib-olla fosforüülimisega ja potentsiaalselt nõrgestada ouabaiini seondumist NKA'ga.

Angiotensiin II kontsentratsioonil 1 mikrogramm milliliitris suurendas roti veresoonte silelihastes NKA alfa-1 subühiku mRNA tootmist 3 kordselt ja beeta-1 subühiku mRNA tootmist 4 kordselt saavutades maksimaalse kogunemise 6 tunniga.

EO kontsentratsioon suurenes koertel joostes veres kiiresti 50-500 korda ja langes puhates poolestusajaga ~5-8 minutit. Adrenaliini beeta retseptori blokeerija atenolool, alfa1 retseptori blokeerija doksasosiin ja ACE inhibiitor suutsid takistada ouabaiini taseme tõusu. Adrenaliin ja angiotensiin II paistsid ouabaiini eritumise põhjustajad. Ouabaiini sünteesi sai suurendada progesterooni ning pregnenolooni andmisega millest võidakse sünteesida ouabaiini.