G valgu seoselised retseptorid (uuringutes on need lühendatud kokku GPR või GPCR) on suurim retseptorite perekond mis sisaldab lõhna, valguse, maitsete, neurotransmitterite, immuunsüsteemi reguleerijate, muude signaalmolekulide ja peaaegu kõigi psühhotroopsete ainete retseptoreid. Mõned neist tekitavad nälga või janu ning nii positiivsed kui negatiivsed emotsioonid on tihti GPR esindajate poolt reguleeritud. GPR retseptorid osalevad vajalike signaale vahendamises juba enne viljastamist aidates seemnerakul munarakku leida ning embrüo edasine areng vajab osade GPR osalemist. Üks nende ühine omadus on see et retseptor läbib rakumembraani 7 korda ning aktiveerudes eraldub retseptori küljest G valgud. G alfa valk avaldab mõju raku sees ning G beeta ja gamma valgud mis jäävad rakumembraani (ja üksteise) külge avaldades mõju membraanivalkudele. Kui G alfa raku järel on väike S või q siis see G valk tegeleb raku stimuleerimisega ning Gi või o valgud on inhibeeriva toimega. Nende stimuleeriv ja inhibeeriv toime väljendub nii raku elektrilise aktiivsuse vastava muutmisega kui ka rakusisese metabolismi stimuleerimise/inhibeerimisega. On veel muid G alfa retseptori alaliike mis tegelevad teadvust vähem mõjutavate pisitöödega. Üksikutel teadaolevatel juhtudel võib retseptori G alfa retseptori valik muutuda nagu näiteks mõnel adrenaliini retseptoril kus tavapärase Gs asemel hakkavad mõnikord liigse stimuleerimise puhul retseptoriga seonduma pigem Gi valgud.
G alfa valgud on väga erineva toimega kuid G beeta ja gamma paistavad seni teadavalt samalaadse toimega (retseptori aktiveerimise lõpetamisega) kuid võib-olla erineva kiirusega. Need 2 põhjustavad kaaliumikanalite avanemist mis lasevad kaaliumit raku sisse ning takistab sellega elektriliste impulsside teket. Lisaks vähendavad need kaltsiumikanalite avanemist ning neurotransmitterite eritumist.
Kuna GPR esindajaid on palju siis otsustasin välja tuua mõningaid imelikke olukordi ja kohti kus nad töötavad või mis juhtub kui neid pole.
Paljud GPR'id kalduvad moodustama omavahel paare (homodimeer kui 2 ühesugust GPR'it või heterodimeer kui 2 erinevat GPR esindajat) mis võivad potentsiaalselt suurendada võimalike eri tajude hulka nagu näiteks erinevate maitseretseptorite kombineerumisel. Mitmed autorid on GPR esindajaid võrrelnud kärbsepüünisega (venus fly trap) kus 2 retseptorivalku püüavad kinni nendega seondunud agonisti või antagonisti. Heterodimeerina võivad muuhulgas ühineda näiteks opioidi+dopamiini või adenosiini+dopamiini retseptori valgud (viimane viide Frontiers leheküljel on pikem tekst eri heterodimeeri näidetest mida siin lõigus loetlen). Võimalik et GABAB retseptorid vajab töötamiseks ja raku pinnale jõudmiseks heterodimeeri moodustumist nagu näiteks GABAB1 ja GABAB2 omavahel või muidu need jäävad raku sees olevatesse membraanidesse ning ei tööta. Krooniline morfiini andmine võib suurendada mu ja delta opioidi heterodimeeride hulka. Serotoniini 2A ja metabotroopsed glutamaadi retseptorid (mGluR) moodustavad heterodimeere mis paistavad seotud eri psühhoosi seisunditega. Hallutsinogeenid aktiveerivad serotoniini 2A ja mGluR tööd ning mGluR agonistid vähendavad hallutsinogeenide toimet. Surnud skisofreenikute uurimisel paistis neil ajus suurem 2A ja väiksem mGluR sisaldus. Võib esineda ka dopamiini D1 ja histamiini H3 ning angiotensiini AT1 ja dopamiini D2 heterodimeere.
Üks modifikatsioon mida GPR'dega tehakse on palmihappe/palmithappe lisandumine retseptoritega. Palmirasv sai oma nime lihtsalt esimese taime järgi millest see eraldati kuid seda 16 süsiniku pikkust küllastunud rasvhapet toodetakse suhteliselt palju taime- ja loomaliikide poolt. Adrenaliini beeta 2 retseptori stimuleerimine agonistiga vähendas palmithappe seondumist nende adrenaliini retseptoritega. Autor pakkus et retseptori tundlikkuse langus pärast tugevat stimuleerimist agonistiga võib olla seotud vähese palmithappega selliste retseptorite küljes.
Võimalik et need närvisüsteemis asuvad opsiinid osalevad mingil määral teadvuses kuid neid on keeruline uurida. Võib-olla tulevikus saab selgemaks millega neuropsiin ja entsefalopsiin ajus tegelevad.
Naha rakkudes esineb opsiinidest OPN1, OPN2, OPN3 ja OPN5 retseptoreid. Esimesed 2 esinevad silmades olles nähtava valguse spektrumis keskmise rajooni nägemises osalejad kus OPN1 aitab rohkem värvide nägemisel ning OPN2 rohkem hämaras nägemisel. OPN3 ja OPN5 (neuropsiin) esinevad ajus ning OPN5 tootmist esineb veel võrkkestas ja munandites. OPN1 ja OPN2 retseptorid nahas aktiveerusid sinise ja violetse valgusega. OPN3 toodetakse veel kopsude sidekoe rakkudes, valgelibledes ning nabanööri soontes kuid nendes rakkudes toodetakse neid retseptoreid 2-40 korda vähem kui nahas.
Kõik teadaolevad visuaalsed opsiinid sisaldavad seitsmendas membraani läbivas osas lüsiini mis seondub retinaaliga. Pinopsiin on käbikehas asuv valgustundlik valk mis on sarnane rhodopsiiniga. Peropsiin (ainuke opsiin mille puhul osad autorid väitsid et see aktiveerub tugevalt pimeduses) esineb põhiliselt võrkkesta pigmentepiteelis mis asub silma tagumises kihis koonus- ja kepprakkude taga. See kiht laseb läbi toitaineid veresoontest teistele võrkkesta rakkudele, neelab ööpäevas ~10% valgusretseptorite välissegmentide massist ning taastab valguse reageerinud trans-retinaali tagasi cis-retinaaliks mida saab kasutada jälle valguse tuvastamisel. Valgusega reageerimine kahjustab silmades valgusretseptoreid ja need vahetuvad peaaegu pidevalt. Peropsiin ei seondu cis-retinaaliga kuid seondub valgusega ära reageerinud trans-retinaaliga. Pigmentkiht ise on värvilt musta lähedal sisaldades palju melaniini olles ainult 1 raku paksune kuid blokeerides enamuse valguse mis sellele langeb. Tume värv on tõenäoliselt silma sees valguse peegeldumise vältimiseks. Rebendid pigmentepiteelis paistavad silma sisu valgustamisel eredalt peegeldavate piirkondadega ning selle rebendid kahjustavad nägemist äärmisel juhul kuni pimedaks jäämiseni. Selle kihi rakkudest ulatuvad välja pisikesed kombitsad mis ümbritsevad osaliselt koonus- ja kepprakkude välissegmente. Kepprakkude distaalsemate kihtide neeldumine pigmentkihti on kõige aktiivsem koidu ajal ning koonusrakkude kettaid eemaldatakse kõige rohkem õhtul.
Valgusretseptorid on nägemisrakkudes kettakujuliste membraaniga ümbritsetud moodustiste pinnal mis asuvad "välise segmendi" nimelises rakuosas. Uuemad kettad tekivad rakutuuma poolses otsas ning vananedes liiguvad need rakutuumast eemal olevasse otsa. Valgusega reageerimine kahjustab neid kettaid ning need vanemad kettad neelatakse alla pigmentepiteeli poolt. Pigmentkihi rakud ei paljune ja nende kaotus kahjustab nägemist. Oma elu jooksul neelavad nad sadu tuhandeid kettaid.
Pigmentepiteeli peropsiin võib olla pimeduse poolt tugevamalt aktiveeritud tegeledes nägemisrakkudest tulnud trans-retinaali tagasi cis-retinaaliks muutmisega rohkem pimedas.
Ülemise illustratsiooni C osas on näha üherakuline võrkkesta pigmentepiteeli rakkude kuju kui eemaldada eest teised rakud. Need paistavad musta kuusnurksete rakkude kihina. Pildi A osas on illustreeritud selle rakukihi lähedust nägemisrakkudega. Neeldunud massi lagundamine käib fagosoomides ja lüsosoomides kus membraaniga ümbritsetud organelli aetakse lagundavad ensüümid mis need kettad ära lagundaks. Lagundamine ei pruugi alati õnnestuda ja rakkude vananedes suureneb lipofuscin nimeliste organellide osakaal mis olid endised lüsosoomid mis ei suutnud oma sisu lagundada. Mõnikord on mittelagunevaks valguline mass aga võib olla ka metalle mida rakk ei saa lagundada ning selliste prügireservide kogunemine on pikaealiste rakkude tavalisem probleem. Kuna pigmentepiteeli rakud elavad umbes sama kaua kui organism ja nad saavad ööpäevas kõvasti massi mida lagundada siis jõuab neisse läbi aastate palju toksilisi jäätmeid koguneda.
Valopsiin (vertebrate ancient long opsin) on kalade, reptiilide ja lindude ajus ning silmades asuv opsiin mis paistis tähtis embrüo arengus kus paljud embrüod surid sest mingil põhjusel ei tekkinud embrüot ümbritsevat kesta (koorion). Enamus selle puudusega emaste kalade embrüod surid esimese 26 tunniga pärast viljastumist. Isaste mutantkalade järglased jäid enamasti ellu kuid sündisid hiljem. Autorid pakkusid et valopsin võib reguleerida paaritumishooaega lindudes ja kalades. Vastsündinud kalades paistab valopsiin lihased valguses paari sekundiga liikuma panevalt isegi kui neil eemaldati silmad ja käbikeha.
Beeta-1 ja 2 adrenaliini retseptorite fosforüülimine PKA poolt vähendab Gs seondumist nende retseptoritega ja suurendab Gi seondumisega. Gs valgud suurendavad rakus cAMP tootmist mis aktiveerib PKA ja suurendab retseptori fosforüülimisega Gi seondumist adrenaliini retseptoritega mis mõjuvad cAMP kontsentratsiooni vähendavalt.
Mõni GPR esindaja võib olla vähetuntud või senitundmatu retseptor teadaolevatele aineklassidele. Kannabinoidid seonduvad CB1 ja CB2 retseptoritega kuid on vähemtuntud GPR55, GPR18 ja GPR119 mis paistavad samuti kannabinoidi retseptoritena.
Trüptofaan on aminohape mida müüakse toidulisandina rõhutades tihti et see aitab toota serotoniini ja melatoniini kuid ~99% trüptofaanist tehakse keha poolt künureenhappeks mis seondub GPR35 retseptoriga ja vähendab immuunsüsteemi tööd mis võib aidata põletikku lõpetada kuid võib suurendada seejuures seedekulgla kasvajate teket.
Künureenhape blokeerib neuronites NMDA, AMPA, kainaathappe ja potentsiaalselt nikotiini retseptorite tööd. Immuunsüsteemile paistab künureenhape inhibeeriva toimega kui see saab seonduda GPR35 retseptoriga. Vähi või põletiku ajal on künureenhappe kontsentratsioon tavaliselt kõrgenenud. Kõrge künureenhape võib vähendada serotoniini ja melatoniini teket kuid pole selge kas põhjuseks on trüptofaani valikulisemalt künureenhappeks tegemine või kiirendatud serotoniini ja melatoniini lagundamine või nende toodangu inhibeerimine. Künureenhapet tekib peaaegu igas keha koes ning GPR35 toodang esineb läbi terve keha kuid suuremal määral seedekulglas, kopsudes, emakas, skeletilihastes ja sensoorsetes perifeersetes närvides. Sümpateetilistele närvidele mõjub künureenhape inhibeerivalt takistades osasid kaltsiumikanaleid. AhR (aryl hydrocarbon receptor) on üks teine põletikku piirav retseptor (AhR ei ole GPR) mis seondub künureenhappega ning selle retseptori puudusel tekitab LPS tugevamat sepsist ning infarktide kahjustused on tugevamad näiliselt tugevama põletikureaktsiooni tõttu. Mitmetest vähkkasvajatest nii pärakus, soolestikus kui kopsudes paistab suuremat künureenhappe toodangut mis võib kaitsta kasvajat immuunsüsteemi eest. Psühhooside, migreenide, skisofreenia ja dementsusega inimeste veres paistab künureenhappe kontsentratsioon madalam kui tervetes kuid samas nende selgroovedelikus on selle sisaldus kõrgem. Autor pakkus et neuroloogiliste probleemidega kontsentreerub künureenhape närvisüsteemi kaitstes seda mingil määral eksitotoksilisuse ja põletiku eest.
Skisofreeniat seostatakse tavaliselt madala glutamaadi ja kõrge dopamiini retseptorite aktiivsusega. Künureenhape, sarnaselt ketamiini ja PCP'ga, on NMDA retseptorite antagonist ning need suurendavad keskajus dopamiini eritumist.
GPR esindajate hulgas on akvaporiinide (veekanalite) raku pinnale transportivat mõju. Akvaporiinid lasevad vett läbi ning suund on passiivselt kõrgema rõhuga alalt madalama rõhuga alale (näiteks keha seest madalama rõhuga atmosfääriõhu poole). Atsetüülkoliin ja adrenaliin/noradrenaliin on tavaliselt signaalmolekuliks kui närvid stimuleerivad sülje, higi ja pisarate eritumist.
Rakusiseses vedelikus kaltsiumi tõus võib olla vajalik veekanalite raku välismembraanile transpordiks.
Inhibeerivate Gi/o valkude üks ühine inhibiitor on läkakõha toksiin (pertussis toxin ehk PT). Läkakõha ise kaitseb ennast selle toksiiniga sest isegi valgelibled sõltuvad oma töö tegemisel muuhulgas GPR retseptoritest et nakkuskollet ning haigustekitajaid tuvastada. Osades uuringutes kasutatakse GPR tegevuse blokeerijana läkakõha toksiini kuid see pole eriti valiv milliseid retseptoreid see segab ja rakkudel on tavaliselt palju erinevaid GPR esindajaid.
Läkakõha toksiin nõrgestab morfiini valuvastast toimet ning suurendab stimuleerivate Gs valkude kinnitumist mu-opioidi retseptorite külge inhibeerivate Gi asemel. Naloksoon väikeses koguses (15 nanogrammi roti selgroosse) suurendas loomades morfiini valuvastast toimet pärast läkakõha toksiini andmist ning suurendas Gi seondumist mu-opioidi retseptoritega.
PT puudusega mutantsed läkakõha bakterite hulk loomkatsetes oli kopsudes ~10-50 korda väiksem kui tavalisel läkakõhal mis sai PT abil immuunsüsteemi nõrgestada.
PT'l paistab võime liikuda ajusse ning potentsiaal tekitada epilepsiat.
Läkakõha toksiin takistab immuunsüsteemi tööd vaatamata sellele et see tõstab valgeliblede hulka veres kuni üle 10 korra (leukotsütoos) kuid see sümptom on tõenäolisem väikelastel. PT inhibeerib kemokiini GPR'eid nagu CCR7 mis aitavad valgelibledes kleepuda reservuaaridesse nagu põrn ja lümfisõlmed ning inhibeerides CXCR4 tööd väljuvad paljud valgelibled luuüdist. Samas on kemokiinide retseptorite signaalid vajalikud et valgelibled veresoonte seinte rakkude vahelt nakkuskoldesse saaks pugeda kuid PT blokeerib selleks vajalikke retseptoreid mistõttu nakatunud koed soonte ümber saavad vähe abi suurest valgeliblede kontsentratsioonist soonte sees. Mida kõrgem leukotsüütide kontsentratsioon seda kõrgem on suremisrisk ja surm ise tekib tihti seoses kopsuarteri kõrgvererõhuga kuna valgelibled tekitasid ummistusi kopsu kapillaarides. Vähemalt ühes väiksemas uuringus raskemas seisundis patsientidega paistis väiksem suremus kui vere vahetamisega valgeliblede kontsentratsiooni vähendati. Normaalne vahemik on 4500-11000 valgeliblet mikroliitris veres kuid see võib minna üle 100 000 ning ~50 000-70 000 piirkonnas võib läkakõhaga laste suremus olla ~50%.
Ühel haruldasel juhul leiti väikelapsest muteerunud läkakõha tüvi mis oli mutatsiooniga kaotanud võime toota läkakõha toksiini ning sellel lapsel ei tekkinud kõrgemat valgeliblede kontsentratsiooni veres.
CCR5 ja CXCR4 osalevad HIV rakku sisenemisel. HIV vajab raku nakatamiseks seondumist CD4 retseptoriga pluss CCR5 või CXCR4 retseptoriga. Osadel, põhiliselt põhja euroopa, elanikel on CCR5 delta 32 mutatsioon mis toodab defektset CCR5 valku millel pole võimet raku pinnale minna ega aidata HIV'il siseneda. Kaitset on isikutel kes said mõlemalt vanemalt selle mutatsiooniga CCR5 valgu. Kui mutatsioon saadi ainult ühelt vanemalt siis umbes pooled toodetud CCR5 valgu ei ole muteerunud.
CCR5 puudust tekitava mutatsiooniga inimeste osakaal in maailmas kõrgem Läänemere ümber ulatudes kuni ~18% (enamasti on tegu inimestega kes said selle ainult ühelt vanemalt ning pole eriliselt kaitstud HIV'i vastu). Musta täpiga on tähistatud kohad kus geeniproovid võeti. Mutatsioon on tavalisem Euroopas ja Lääne-Aasias ning sai alguse ~3000 aastat tagasi. Katku ja rõuge epideemiad suurendasid selle mutatsiooni esinemissagedust tappes rohkem neid kes ei olnud selle mutatsiooni kandjad.
Uuringus 87 riigist pärit kokku, 1,3 miljoni luuüdi doonori, avalikumalt saadaolevate andmetega koostati osalist ülevaadet andev kaart CCR5 mutatsiooniga inimeste osakaalust. Doonorid annetasid Poolas, Saksamaal ja Inglismaal kuid nad täpsustasid oma päritolumaad millest tehti järeldusi nende päritolumaa CCR5 mutatsioonide sageduses. Uuritute hulk varieerus riikide vahel palju. Nii Eesti kui Norra andmed saadi 64'lt doonorilt riigi kohta kuid Saksamaal oli kasutatud üle 890 000 doonori andmeid.
Uuringus hiirtega paistab CCR5 puudusel suurem risk surra gripi tõttu.
Sellise mutatsiooniga inimestel võib olla kerge kaitse HIV nakkuse ja haiguse AIDS'ini jõudmise vastu kuid see pole kindel kaitse ning CCR5 puudumine võib suurendada tundlikkust ja suremust osade flaviviiruste nagu puukentsefaliidi ja Lääne-Niiluse viiruse tõttu. Samas flaviviirus Dengue palavik on ohtlikum CCR5 olemasolul. Flaviviirused levivad põhiliselt puukide ja sääskede kaudu ning jättes malaaria välja on kuulsamad sääskede levitatud haigused tihti flaviviiruste esindajad.
Ja surigi nüüd üks eestlane sellesse Dengue palavikku...(!)
ReplyDelete