03 January 2010

Kofeiin

Kofeiin on eri rakutüüpides (neuronites, südames, hingamisteedes, neerudes, veresoontes ja seedekulglas) leitavate adenosiini retseptorite antagonist. Neuronites suudab see kaudselt suurendada erinevate neurotransmitterite vabanemist. Juues saavutab maksimaalse taseme veres 30-60 minutiga ja pooleluiga on sõltuvalt inimesest 2-12 tundi (enamikel 4-6 tundi). Rasedatel ja maksakahjustustega inimestel säilib see kehas palju kauem, kuid suitsetajatel laguneb see kiiremini. Raskendab keerulisi liigutusi ja alkoholiga võttes pikendab reaktsiooniaega. Võib vähendada aju verevarustust veresoonte kitsenemise tõttu. Peamised võõrutusnähud on peavalu ja kurnatus, kuid vähemal määral esineb iiveldust, ärevust ja harva ka oksendamist. Peavalule eelneb "täis pea" tunne ning valu võib tekkida ~18 tundi peale viimast kohvi joomist. Vererõhule ja pulsile on toime väike ning pikaajalisel kasutamisel avaldab neile veel vähem mõju. Kiirendab hingamist ning laiendab kopsutorukesi doosist sõltuvalt. Seedekulglas soodustab kofeiin rakkudest vee vabanemist. Surmav doos on ~10 grammi e. ~170 mg/l veres. 35% veres olevast kofeiinist on verevalkude küljes.

Adenosiin (pildil) inhibeerib neuronite aktiivsust päeva jooksul järjest tugevnevalt (suuresti A1 retseptoritega). Samuti vabaneb see vastureaktsioonina liigsele aju aktiivsusele. Toimib neuroprotektiivselt näiteks verepuudusel. Kui ülal pildil allosas olevale riboosirõngale (üks suhkur) lisada järjestikku 3 fosfaatrühma saab ATP, mis on elusolenditele peamine energiamolekul. Adenosiin ise on kasutusel RNA's geneetilise info kandjana ja kui riboosirõngas puuduks saaks adeniini, mis on DNA's päriliku info kandja (lühend A nagu RNAsgi). Selgroonärvis toimib adenosiin valusignaalidele inhibeerivalt ning eriti põletiku või vigastuse korral. Inimesele süstides tekitab valu, kuid samas osaleb kofeiini, opiaatide, noradrenaliini ja elektrilise stimulatsiooniga tekkinud valuvaigistuses peamiselt A1 agonismiga.
Stimuleerivama toimega A2A aktivatsioon vabastab glutamaati NMDA retseptoritele näiteks, mis võib samuti valutundele panustada. A2A aktiveerimiseks ei piisa lihtsalt rakuvälisest adenosiini olemasolust vaid neuron peab tihedamalt signaale edasi andma (tõstes adenosiini taset kõrgemaks) ning alles siis põhjustab see retseptor glutamaadi vabanemist. A2A aktivatsioon vähendab dopamiini seondumist D2 retseptorite. A2A antagonistid ning selle knockout mutantsioonid vähendavad ajukahjustusi verepuudusel. A2A retseptori antagonismil suudab kofeiin omamoodi ajutegevuse inhibeerijana toimida. Gliaalrakkudes reguleerivad adenosiini retseptorid stimuleerivate aminohapete kogumist rakuvälisest keskkonnast. A3 retseptori aktivatsioon on valu tekitav ning seda põhjustab võib-olla histamiini ning serotoniini vabanemine vere valgelibledest. Pikalt saab adenosiini retseptoritest lugeda siit.

Kofeiin suurendab rakkudes kaltsiumi poolt tekitatud kaltsiumi vabanemist rakusisestest varudest (CICR) rüanodiini (ryanodine) retseptoritega ja suurendab sellega neurotransmitterite vabanemist. Glutamaadi lisamisel tekkinud lisasignaalide hulk väheneb tugevalt paarikümne millisekundiga ning see taastumine kiirenes kofeiiniga. NMDA lisamisel puhul ei paistnud seda erinevust kofeiini lisamisel. Stimuleerivate signaalide amplituut pikoamprites vähenes 4 g/l kofeiiniga poole võrra, kuid eksperimendis kasutatud kofeiinikogused olid organismi tasemel eluohtlikult kõrged. Neljast kohvitassist saab vere kofeiinikontsentratsiooni 60 mikromolaarsele tasemele e. ~12 mg/l ning ajus on see umbes samal tasemel hea lahustuvuse tõttu vees ja lipiidides. Alla 100 mg/l ei tekita kofeiin muutusi laengust sõltuvatest kaltsiumikanalites, kuid vähemalt söötmel elavate neuronite ja teiste rakutüüpide peal kasutatakse suuremaid kofeiini koguseid tihti kaltsiumi vabastamiseks.

Kofeiini on kasutatud spermide liikumiskiiruse tõstmisel ja vastava puudulikkusega võib selle kasutamine kaasa aidata viljastumisel, kuid teisest küljest väheneb spermide võime munarakku pääseda ja kokkuvõttes pigem takistab viljastumist. Uuringus 221 paariga leiti, et kui naine tarbis kofeiini üle 50 mg päevas lühenes raseduse kestvus keskmisel 3,5-3,8 nädalat. Kui mehed tarbisid üle 100 mg päevas umbes viljastumise perioodil suurenes võimalus mitmikute saamiseks 2-3 korda ja kui õigesti aru sain, siis 2-50 mg päevas vähendas elussünni võimalust 3 korda ning üle 50 mg päevas 4 korda võrreldes 0-2 mg päevas grupiga. Kuid selliseid selgeid tulemusi ei leita alati. Teises uuringus vähemalt 20 nädalat rasedate naistega (üle 1200 naise), kellest 568 sai 3 kohvitassi jagu kofeiini, ei olnud nende ja kofeiinivaba kohvijoojate gruppide vahel statistiliselt olulist erinevust sünnikaalu (16 g), raseduse pikkuse (-1,3 päeva), iseeneslike abortide ja elussündide vahel. Tass kohvi kaldub olema 50-100 mg kofeiini sisaldusega. Kofeiinivaba kohvi grupp sai teiste allikate järgi nähtavasti päevas 100 mg kofeiini siiski kätte ja kofeiinikohvi grupil tuli keskmiseks tarbimiseks 300 mg päevas, mis näitab vähemalt, et hilisemas raseduses ei mõjuta kofeiin olulisest rasedust.

Madal doos kofeiini kaldub vähendama ärevust erinevalt kõrgest doosist. Depressiooni osas ei paista olulist vahet, kas juuakse kohvi või mitte ja depressiivsed kohvijoojad näitavad üldiselt natuke rohkem ärevuse sümptomeid. Hippokampuses vähendab serotoniini taset. Suurendab vaba serotoniini hulka raphe tuumades ja spontaanset noradrenaliinsete neuronite signalisatsiooni locus coeruleusis. Kõrgenenud noradrenaliini tase võib põhjustada suurenenud higistamist. Kortisooli taset tõstab 250 mg kofeiini 3 korda päevas kuni viiendiku võrra nii tavaolekus kui koormuse ajal.

Kui tiinetele hiirtele anti joogivett, mis sisaldas kofeiini 0.3 g/l (umbes kohvi kangusega), sündisid liikumises veidi aktiivsemad (~10-20%) isendid (7), kes regeerisid kokaiinile 2 korda suurema liikuvusega kui tavahiired. Sarnased olid isendid, kes ei saanud kofeiini, kuid olid A1 retseptori osas heterosügootsed. Liikuvuse mõõduks võeti isendite poolt läbitud sensori kiirte hulk.

Pole leitud selget seost mõõduka (paar tassi päevas) kofeiini tarbimise ja suurenenud infarktide, äkksurma ja rütmihäirete riski vahel (1,2).

12 katsealust jagati kahte gruppi. Üks grupp võttis 200 mg kofeiini kaks korda päevas nädal aega, teine sai platseebo ning katsepäeval võtsid mõlema grupi liikmed 200 mg, et erinevusi tolerantsis mõõta. Uuritud ajuarteri verevoolu kiirus langes kofeiinigrupil testipäeval 5 cm/sekundis võrreldes 8 cm/s platseebogrupis. Olulist erinevust polnud gruppides süstoolse vererõhu ja pulsi vahel. Subjektiivse enesetunde testis oli kofeiinigrupil pingsustunde punktide keskmine kõrgem (16 vs. 11 ja 32 oli maksimaalne võimalik). Tähelepanu mõõtvas kognitiivses testis polnud gruppidel vahet.

Ühes kokkuvõttes mainiti, et 4 nädalane 0,3 g/l kofeiinilahuse tarbimine aeglustas oluliselt õppimist ja hippokampuse neurogeneesi võrreldes kontrollgrupiga.

Osteoblastide (luude ehituses olev rakutüüp) suremus kiirenes 10% võrra peale 24 tundi 100 mg/l kofeiiniga rakusöötmes olekut (peamiselt apoptoosiga) ja oli 400 mg/l kontsentratsioonil ümbes 35% kiirem. Rotid, kes jõid 8 kuud 2-4 mg/l kofeiini sisaldusega joogivett, kaotasid luude mineraalisisaldusest ja tihedusest ~10-20%.

Kofeiini toimet võrreldi kolmes erinevas tegevuses uinaku ja platseeboga 61 katsealuse peal. Verbaalses testis pidi mäletama 24 sõna 20 minutit peale nende õppimist ning uuesti 7 tundi hiljem. Kofeiinigrupp (200 mg) jäi keskmiselt paari õige vastusega alla platseebole ja tukkuda saanud grupp oli teistest veidi parema mäluga. Motoorses testis, kus pidi klaviatuuril kiiresti ühte numbrijada kordama mingi aja, oli kofeiinigrupp hilisemal kordamisel kauge viimane ilma erilise edasiarenguta. Tajutestis olid kofeiini saajad teisel katseperioodil suhteliselt paremad. Platseebogrupp ei muutunud ja uinaku saajad olid kõige edukamad märgates ~40 ms lühema pausiga eraldatud lühiajaliselt ettevilksatanud piltidelt vajalikku.

A2A retseptori toime blokeerimine kofeiini (1-25 mikromolaarselt e. 0,2-5 mg/l) või knockout mutandi loomisel toimib neuroprotektiivselt ning vähendab näiteks Alzheimeri tõvega kaasnenud beeta amüloid valkude toksilisust roti neuronites (rakke hoiti 48 tundi 25 mikromolaarse valgu kontsentratsiooniga lahuses). Maksimumdoosil oli rakkudes kahjustuste sümptomite hulk umbes sama väike kui kontrollrakkudes. 5 mg/l oleks 80 kiloses inimeses paarsada milligrammi. A2A retseptoreid leidub tihedamalt basaalganglias koos D2 retseptoritega ning reguleerib dopamiini, mistõttu saab selle antagoniste kasutada parkinsoni tõve leevendusel. A1 retseptorid on ülejäänud aju regulatsioonis mõjukamad. Mitmetes uuringutes on pakutud, et Parkinsoni ja Alzheimeri tõve vastu saab leevendust kofeiini tarbimisega ning selle retseptori antagonism paistab peamise kasu toojana.

Kofeiini tarbijatel võib olla 30% väiksem võimalus Parkinsoni tõve saamiseks. Kui hiirtele anti 10 mg/kg kofeiini enne Parkinsoni tõve laadset kahjustust tekitava MPTP andmist vähenes neil dopamiini hulk striaatumis umbes poole võrra võrreldes soolvett saanud hiirtega, kellel see langes nädala pärast 15%'le algtasemest. A2A retseptori puudusega mutandid olid peale MPTP saamist kofeiinile vaatamata sama väheaktiivsed kui tavalised kofeiini mittesaanud isendid. Autorid pakkusid, et spetsiifilised A2A antagonistid võivad efektiivsemad Parkinsoni ravimid olla, sest A1 antagonism ise pigem panustaks kahjustustele, kuid spetsiifiline A1 antagonist ei muutnud neil eriti dopamiini taset. A2A retseptorite aktiveerimine põhjustab glutamaadi vabanemist ja selle inhibitsioonil saaks vältida eksitotoksilisust. Samas pole õnnestunud peatada mingit pidi Parkinsoni tõve raskenemist.

10 comments:

stina said...

Tere Märt
Tahtsin peaasjalikult lihtsalt edasi öelda- aitäh! suurepärase blogi eest ja neurobioloogia eksamiks õppimisel abiks olemisel. Lugesin vist küll kõik postitused läbi.
Kust Sa kogu selle info oled võtnud, kas õpid neuroloogiat vms? Tohutult suur töö igal juhul.

Kõike paremat
Teadvusehuvis tudeng- Stina

Märt said...

Tore kuulda kui sain kasulik olla. Igaks juhuks hoiatan üle, et olen saanud enda vigu korrigeerida paaril korral. Info olen võtnud peaaegu kõik Pubmed Central'ist. Koolis õpin molekulaarbioloogiat ja neurobioloogia paistab eestis nii asustamata maana, et ma ei teagi kuidas seda muud moodi õppida. Nii palju õpin neurobiod, kui siinsete postituste koostamisel meelde jääb. Muidu õpin palju muudki teadvusega seonduvat nagu kasvõi õpetamist või psühholoogiat, aga nendeni pole veel jõudnud siin.

Ja ma ei võta seda enam suure tööna. Alguses pidin ennast sundima, aga nüüdseks olen sellega kohanenud. Lihtsalt nikerdasin mingi suhtumise/vaatenurga millega see sait ahvatleb mind uusi asju õppima ja samaaegselt äsjaõpitut edasi andma. Aega läheb küll palju aga nüüdseks on see juba meelelahutuseks saanud. Alguses oli suur töö, et ekraanijagu teksti kokku ajada (näiteks kasvõi adenosiini postitus), kuid viimasel ajal olen märganud, et üle 10 tunni lugemist paari päeva sees ja mitme A4 jagu teksti tuleksid nagu autopiloodil olekul sundimatult ja vabalt ning tagantjärele mõtlen juba kuidas ma nii palju teksti kokku sain. Näiteks kofeiini teksti kokku ajamisel pidin vist endaga vähem maadlema, kui vana adenosiini postituse koostamisel. Loodan ainult, et ma liiga grafomaaniks ei muutu.

stina said...

Kui adenosiini juba selgeks saada on päris nilbe vaev, siis võib ette kujutada, kuidas selle kohta selget ja pikemat teksti on kirjutada! Mulle meeldis muidugi iseäranis dopamiini värvika kirjeldusega postitus, et Sa- teaduse nimel muidugi- väga isiklikult ainele lähenesid.
Lugesin eelmisel aastal narkoloogiaeksamiks õppides siit põnevat: http://www.drugs-forum.com/forum/forumdisplay.php?f=9

Aga mis projekt see blogi siis on? kui huvi võib tunda. Mingitmoodi enesedistsipliini kasvulava? :)

Märt said...

Dopamiini toime paistis nii stereotüüpiline ning ettearvatav, et vahelduse mõttes kirjutasin nii nagu laiem publik aru saaks. Rahusti tõttu vist lobisesin rohkem välja kui algselt planeerisin aga jäin ikka rahule.

Ei üritlegi piiritleda mida ma siin täpselt teen. Üldiselt kirjutan lihtsatest asjadest mida ei osata või viitsita omal käel õppida. Lolluste nägemine rikub tuju, tegutsemis/saavutusvajadus (nagu dopamiinijutust võis aimata)on kõigil ja panin need kokku, et anda oma panus. Muidu on ka teisi põhjendusi sõltuvalt tujust ja hetkepõhjusest mitte töödata.

Üks võimalus on demonstreerida teadmisi (kui töökohta tahan) ja õppida alakasutatud valdkonda tundma. Inimesed trügivad samadele ametitele halades kui välja jäävad, samas kui teised samuti nõudlusega valdkonnad on peaaegu tühjad. Konkurentsitunnet praegu küll ei tunne, pigem nagu keset lagedat platsi üksikute teistega kaugel eemal.

Märt said...

Stina, kas sa avastasid selle saidi viimasel paaril päeval?

stina said...

Avastasin Su vist laupäeval või pühapäeval. Kas Sul näitab mitu mustmiljon korda blogi viimasel ajal külastatud on? :)

Aga muidu edu selle molekulaarbioloogia lipu kõrgel hoidmisega!

Märt said...

Külastusi ja lehelaadimisi näen küll koos 500 külastaja asukohaga maailma kaardil linna täpsusega. Küsisin, sest sa kirjutasid nagu esmakülastaja, kellel on veel "mesinädala" faas siin käimisega. Külastajate käitumises on korrapära ja psühholoogia huvilisena uurin ka seda. Arvatavasti kui saiti veel paremaks teen enne selle reklaamimist foorumites saaks veel paremat meelelahutusperioodi pakkuda.

Katrin said...

Tere, mina tahan ka aitäh öelda. Õpin TÜ-s psühholoogiat ja juba teise aine eksamiks õppimisel võtan lahti Sinu blogi, seekord siis neuropsühholoogia tarvis. Edu ja tänud, et sellise blogi lõid;)

Märt said...

Paistab, et siia saidile tulevadki peamiselt tudengid. Jaanuaris on seni 58% külastajatest tartus olnud.

Karin said...

Tere!
Nüüd siis mõni ka Tallinnast (TTÜ)!