Punane kärbseseen

Ülaloleval pildil on muskariin, allpool on atsetüülkoliin.

Punane kärbseseen mõjub uimastavalt, segadusse ajavalt, vahel kergelt hallutsinogeenselt ning tugevalt aktiveerivalt parasümpateetilisele närvisüsteemile. Põhilisteks toimeaineteks on iboteenhape, mis toimib glutamaadi agonistina ning võib epilepsiat tekitada ning eksitotoksiliselt mõjuda, ja muskimool, mis toimib GABAA retseptori agonistina. Väikeses koguses on muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite agonisti muskariini ennast. Pantrikärbseseen on sarnane (pruunim) ja lähedase koostisega. Roosa kärbseseen võib punase kärbseseenega sassi ajada, kuid see on söögiseen. Sõnad amanita muscaria (~100 kõrvalist tulemust) ja fly agaric (~30 artiklit) ei too PMC's siia sobilikke uuringuid ette, kuid muskimoolist ja muskariinist leiab mõlemaga üle 1000 tulemuse. Siiski on keeruline teha sellistest üksikainega uuringutest palju järeldusi seene enda toimest. Uuringutes on tüüpiliselt kasutatud muskimooli, kui on vaja GABAA retseptoreid aktiveerida ning muskariini, kui aju põhilisi atsetüülkoliini retseptoreid tahetakse aktiveerida. Iboteenhapet kasutatakse tihti eksitotoksilise toime pärast sh. kui tahetakse süstekoha ümbruses olevaid neuroneid tappa.

Muskariini sisaldus värsketes punastes kärbseseentes on 0,0003% e. 0,3 mg/100 g värskes seenes ning psühhotroopne toime on pigem muskimooli ja iboteenhappe töö. Kuivatatud seentes võib muskariini sisaldus olla kuni 0,5% e. 50 mg/grammis, kuid punase kärbseseene puhul paistavad olulisemate toimeainetena iboteenhape ja muskimool. Iboteenhappe sisaldus on värsketes seentes 0,03-0,1% ehk 30-100 mg/100 g. Erowid'i järgi mõjub iboteenhape inimestele alates 50-100 mg juures ning muskimool alates 10-15 mg. Soojas (~125 C) ahjus kuivatades laguneb iboteenhape muskimooliks.

Hallutsinogeensust ja tõmblevaid liigutusi peetakse iboteenhappe süüks, kuid uuringuid iboteenhappe enda toimest ei märganud ja möödaminnes väidetakse seda mõnel pool nagu näiteks siin. Teisi sarnaseid aineid ei oskaks ka nimetada, sest lõbu pärast kasutatavaid glutamaadi agoniste peale selle ei ole meelde jäänud. Hallutsisatsioonid on midagi unenäos nähtu moodi, kuid poolteadvusetus olekus ja kaugeltki mitte nii detailsed, kui ketamiiniga. Juhul kui senine antimuskariinsete hallutsinogeenide mehhanismi hüpotees õige on, siis iboteenhape saaks sarnaseid nägemusi tekitada hippokampuses rajoonis tihedalt olevate glutamaatsete retseptorite aktiveerimise kaudu.

Inocybe perekonna seentel on muskariini sisaldus kuni 0,7 % ning veel mitmed teised seeneperekonnad sisaldavad suuremas koguses muskariini.

Roheline ja valge kärbseseen ei ole hallutsinogeensed (maksa suremise järel ja mürkide kuhjumisel on mainitud mingeid hallutsisatsioone) ning nende toimeaine tapab maksa, mis annab tunda alles 10-24 tundi peale söömist. Enne seda ei ole selgeid muutusi enesetundes. Surm võib saabuda organikahjustuste tõttu nädalaga.

Näide kuidas muskariinsed seened võivad tappa. Ühe teise liigi muskariinste seente (pilt nimega) söömisel tekkisid sümptomid kiiresti tund peale söömist. Söödud oli 2 seent (küpsetatult). Sümptomiteks olid oksendamine, kõhulahtisus, punane nahk, kitsenenud pupillid, rohke higistamine ning tugev valu peas, rindkeres ja kõhus. Mõned tunnid peale söömist langes vererõhk ja pulss tugevalt. Süstoolne vererõhk (suurem number) oli 60 mm Hg. Pulss oli 30 lööki minutis ning selleks perioodiks oli ta poolteadvusetu. Kuna kopsud ei töötanud piisavalt, pandi talle hingamiseks toru kopsudesse. Südame kiirendamiseks anti suures koguses atropiini ja adrenaliini, aga 10 tundi peale seente söömist loobuti elustamisest. Lahkamisel leiti kopsude ümbrusest veidi vedelikku ning samuti kopsude seest. Maksanekroosi ei olnud. Alfa-amanitiini, mis on üheks toksiiniks rohelises ja valges kärbseseenes, ei leitud verest. Sümptomid olid muskariinse agonisti mürgitusele omased sh. madal vererõhk, aeglane pulss, pupillide kitsenemine, veresoonte laienemine, kopse ümbritsevate lihaste kokkutõmme, kopsulima ületootmine, peavalu, madalast vererõhust tingitud värin, liigne süljeeritus, kõhukrambid, oksendamine ja vesine kõhulahtisus. Mõned teised muskariinsed ühendid võivad olla tugevamad histamiini agonistid (muskariinsed atsetüülkoliini ja histamiini retseptorid on kuni 30% identsed) ning võivad tugevamalt põhjustada naha punasust, madalat vererõhku ja bronhide kitsenemist. Euroopas on peamiselt Inocybe ja Clitocybe perekondade liigid selliseid surmasid põhjustanud. Surmav muskariini doos inimestel on eri hinnangutel 40-495 mg ja viimase saavutamiseks võib piisata 150 grammist värsketest Inocybe sp. seentest. Autorid lõpetasid sellega, et atropiin on loogiline vastumürk sellisele mürgitusele ning väiksemate mürgituste puhul on sellest kasu olnud. Muskariini üledoos tapab südame või kopsude liigse aeglustumise tõttu.

Tõenäoliselt on muskariini üledoosi puhul üleaktiveeritud vagaalnärv, mis aeglustab südant ja hingamist atsetüülkoliini abil.

Möödaminnes mainiti kokkuvõtet uuringust, kus haiglas käis 9 last vanuses 1-6 aastat, kes olid kogemata punast või pantrikärbseseent söönud. Sümptomid tekkisid 30-180 (mediaan 45) minutit peale söömist ja kestsid 4-14 tundi. Tüüpilised sümptomid olid letargia (neljal lapsel), koomalaadne uni (ühel), ataksia (kahel), ebanormaalsed liigutused (kolmel), tonic-clonic epilepsia (kolmel ja lastel selliste seentega tõenäolisemalt) ning rahutus või hüsteeria (viiel). Kõik taastusid haiglas 12 tunni jooksul.

Erowid'is on 170 kogemust selliste seentega. Toime on psilotsübiini seentega võrreldes täiesti teine. Tavaliseks kõrvaltoimeks on suurenenud higistamine ja süljeeritus, kuid osad lisasid, et neil seda polnud. Esineb energilisuse hoogusid, palavikulise mõtlemisega deliiriumit, mis vahelduvad uimaste perioodide ja lühikeste sügavate uinakutega. Unenäod on tihti tugevamad. Võib olla rahulik selgustunne eufooriaga. Nägemine on ähmasem. Iiveldust, pearinglust ja oksendamist tuleb paljudes lugudes ette. Kui 2 esimest tundi iiveldust ära kannatada, siis läheb see tavaliselt üle. Kõhulahtisust ei paista selliste dooside juures. Unisust tekitav toime tugevneb aja jooksul umbes järgnevad 6-8 tundi. Ühes kogemuses (~8 g) kuivatatud seentega tekkis sünesteesia (helide lõhnu tundis sel juhul) ning tugev deja vu tunne. Oksendamiseks võib piisata kolme 10-15 cm diameetriga kübara söömisest. 22 g kuivatatult ajas väga segadusse ja see doos oli topelt sellest, mida on vaja hallutsisatsioonide saavutamiseks. Kõige asjalikumas kogemuses 9 grammiga loetleti ära, mis toime millises ajalises faasis oli ning millisel tasemel hallutsisatsioone võib näha.

Kvetiapiin

Kvetiapiini valisin ühe näitena antipsühhootikumist, mis on antagonist lisaks dopamiini (D1, D2, D4) retseptoritele ka histamiini (H1), serotoniini (5-HT2), adrenaliini (alfa 1 ja 2) ja muskariinsetele atsetüülkoliini retseptoritele. Toimed on küll laialivalguvad paljude retseptorite vahel, kuid sellest ainest saab ka üht-teist õppida närvisüsteemist. Inglise keeles kirjutatakse quetapine ja levinumalt müüakse seda Seroquel'i või Ketipinor'i nime all.

Selle kasutamine tekitab ~1 tunni jooksul tugevat unisust ja väsimust. Motivatsioon ja emotsioonid kaovad ning ka külm vesi ei suuda erksaks teha. Esimesel korral tekkis tugeva unisusega paralleelselt sisemine rahutus (akatiisia) ning sellega koos nihelemine. Kui võtsin 200 mg tableti, siis silmade sulgemisel magama minnes tekkisid peaaegu koheselt unenäo detailsusel stseenid ja pildid, mis kiiresti kuni mitu korda sekundis vahetusid ning mida sai veidi soovi korral valida. Silmad lahti ei teki vist midagi, kuigi kord öösel paistis vist pimeduses kerget sähvimist. Tekib ka tugev kuiv ninakinnisus. Unenäod on väga pikad, selged, fantaasiarikkamad, meeldejäävad ja tegevus käib korduvalt vanadest kohtadest läbi. Uni võib kesta 12 tundi, kuid unisus on tugev ka ärgates. Selle hulk kehas väheneb poole võrra ~6 tunniga. Kofeiin võib taastada füüsilist liikuvust, kuid psüühhilist erksust ei mõjuta see palju. 400 mg tekitas dopamiini antagonismiga Parkinsoni tõve sümptomeid kerge värina ja keha jäikusega. Hiljemalt 2 päevasel kasutamisel tekitas söögiisu, mille vastu vahel ka iivelduseni söömine ei aitanud. Lihtsalt une tekkeks piisab ka kui umbes 10-20 mg sisaldav tükk tabletist võtta ning siis polnud järgmine päev tõsist unisust.

Ühe Erowid'i täiendaja järgi lõpetas 25 mg kvetiapiini tal psühhadeelikumide toime täielikult, kuni ainult unisus jääb. Nii saab tema sõnul lõpetada bad trip'id. Selline toime võib osaliselt seisneda selles, et kvetiapiin on 5-HT2 antagonist, kuid psühhadeelikumide hallutsinogeensus tekib 5-HT2 agonismist. Üks vangis käinu mainis seal saidil lisaks, et ta kasutas seda aja veetmiseks. Alates kella kümnest hommikul magas ta viieni õhtul, 10 õhtul läks ta uuesti magama ning niimoodi 3 kuud järjest. 50 mg piisas, kuid 100 mg võis ta läbi une kõva häälega asju hüüdma panna. Vähemalt ühes teadusartiklis on mainitud vangi suurt soovi jätkata selle kasutamist, kuid autorid pakkusid, et see võib olla seniavastamata sõltuvuse süü.

Mitmeid antipsühhootikume on süüdistatud muutuses skisofreenikute aju eri osades, mis on väidetavalt selgem peamiselt basaalganglia osade juures. Artiklite puhul arvavad osad autorid seose olemasolu, kuid muutused paistavad statistiliselt ebaolulised. Näiteks selle artikli autorid ei leidnud olulist erinevust ning nende uuringu kokkuvõtvas tabelis ei olnud statistilist erinevust 54 ravimiteta skisofreeniku, 9 tüüpiliste antipsühhotikume, 35 atüüpiliste (sh. kvetiapiin) antipsühhootikumide saajate ja 70 kontrollgrupi liikme basaalganglia osade vahel.

Võrreldes teiste antipsühhootikumidega seondub see nõrgemini D2 retseptoriga, kui 5-HT2 retseptoritega ja seda ei seostata prolaktiini taseme tõusuga. Ka histamiini H1 ja adrenaliini alfa 1 retseptorid on kuetiapiinile stabiilsemaks kinnituskohaks, kui D2.

Üledoosi riski kvetiapiinil eriti ei paista, sest üks 62 kg naine võttis seda enesetapukatsel kuni 36 grammi e. 580 mg/kg ja elas selle üle ilma järelsümptomiteta. Verest leiti ka bensodiasepiine ja tritsüklilisi antidepressante ning kuetiapiini kontsentratsiooni arvestades võis doos olla ka 18 g piirkonnas, kuid täpse doosi hindamist ajas keerukamaks ka see, et ta leiti 26 tundi peale doseerimist. Sümptomiteks olid kooma ilma madala arteriaalse vererõhuga, hüperglütseemia ja tahhükardia (pulss üle 100/minutis). Ta reageeris kiirabi jõudes ainult valule. 67 tundi peale haiglas olekut jõudis teadvus piisavalt taastuda, et temalt eemaldati igaks juhuks paigaldatud hingamistoru. Tahhükardias kahtlustati antikolinergilist toimet. Kooma põhjuseks peeti peamiselt 5-HT2 antagonismi. Hüperglütseemia süüks pakuti 5-HT2 antagonismi, sest sellised ained või ka 5-HT2c knockout mutatsioon vähendab insuliini toimet. 5-HT2c knockout isendid võtsid kaalus palju rohkem juurde ning võimalik isu suurendavat toime võib kuetiapiinil selle retseptori kaudu tekitada. Lisaks sisaldavad insuliini eritavad beta rakud suures koguses muskariinseid M3 retseptoreid.

Ühes võõrutuskliinikus prooviti selle mõju alkoholi, kokaiini ja methamfetamiini sõltuvustega patsientide peal. Küsitlusega uuriti nende subjektiivseid psühholoogilisi sümptomeid ja kõige rohkem vähenesid peale kvetiapiini (50-300 mg) saamist unetus, ärevus, hüpokondria ja soov aine järele. Näiteks 10 pallisel skaalal vähenes doseerimissoov keskmiselt 5,9 võrra. Punktide erinevust võrreldi nädal peale ravikuuri alustamist. Ühel patsiendil (9 kokku) tekkis ärevus ja ta loobus osalemisest. Dopamiini antagonismi kahtlustati peamiselt doseerimise motivatsiooni vähendamises.

Teises katses opioidi sõltlaste puhul vähendas see doosil 25-600 mg päevas paljudel vajadust opioidide järele. Eksperimenti alustas 213 ja arvesse võeti need, kes vähemalt esimesed 5 päeva opioidivabalt veetsid. Allesjäänud 107'st 79 ütlesid, et see vähendas soovi doosi järele. Vähemal määral oli neid, kes said leevendust unetuse, ärevuse, valu ja isutuse vastu. 4 ei leidnud selle juures mingit kasu ja 7 ei kannatanud kõrvaltoimeid.

Kahel patsiendil tekitas doos üle 200 mg tihti kuutõbisust, mis kadus doosi vähendamisel.

Vähendab koos methamfetamiiniga andes viimase liikuvust tõstvat toimet ja ka dopamiini tekitatud neurotoksilisust.

Alzheimeri tõve ja dementsuse korral ei paku see leevendust rahutushoogude vastu ning kiirendas kognitiivsete võimete langust. Antipsühhootikume seostati nende haiguste puhul ~2 korda kiirema võimekuse langusega.

Ninakinnisuse põhjuseks võib olla serotoniini antagonism, sest katseloomas vähendas üks 5-HT2 antagonistlik aine ülemisi hingamisteid laiendavate lihaste aktiivsust. Serotoniini on seostatud muidu ka uneapneas, kuid veidi vastuoluline on, kas leevendust saab agonistidest või antagonistidest. Normaalkaaluga rottidel polnud sama ainega sellist kõrvaltoimet, kuid oli olemas ülekaalulistel rottidel.

Unisuse põhjuseks võis olla histamiini antagonistlik toime. Hiirtel näiteks vabaneb histamiin mammillaarkehadest ärkvel olles kõige kiiremini. Liikumatul ärkvelolekul vabaneb see 3 hZ ja tähelepanelikul ringi liikumisel 5 hZ sagedusega. Une ajal eritavad need histamiini ~0,5 hZ sagedusega. Natuke enne magama jäämist väheneb nende neuronite aktiivsus tugevalt. Hüpokretiini agonistidest narkolepsia ravimid aktiveerivad mammillaarkehasse süstides katseloomades sealseid histamiinseid neuroneid ning GABA agonistide süstimine sinna põhjustavad uimasust. Une ajal aktiveeruvatest hüpotaalamuse ventrolateraalse preoptilises tuumast mammillaarkehadele signaale saatvatest neuronitest ~80% eritavad GABA. Adenosiini A1 retseptori agonistid põhjustavad selles sügava une teket. Katapleksia ajal, kui lihased on halvatud unelähedases olekus (narkoleptikutel tavalisem), kuid indiviid on ärkvel, siis ühe tunnusena püsib histamiini tase ärkveloleku tasemel.

Põhjust, miks kvetiapiin ja antipsühhootikumid unenägusid lisavad, on keerukam oletada. Tavaliselt toimub unenägude nägemine REM faasis, kuid H1 antagonist põhjustas rottides lisaks unisusele peamiselt REM une lühenemist. Vahed REM faaside vahel pikenesid ning REM faaside ajastust üldse peeti tundlikuks histamiini mõjutamise suhtes. Teises artiklis mainiti samas, et mutantsed hiired, kes ei suutnud histamiini sünteesida, magasid palju ning ei suutnud ärkvel püsida ka olukordades kus oli vaja tegutseda. Lisaks oli neil pikenenud REM faas. Histamiini vabanemine on muidu kõige madalam REM faasis ning selles osas tundub võimalik, et piisava histamiini blokeerimisega saab aju ajada REM faasi seisundisse vähemalt histamiini osas. Ka ajusse pääsevad antihistamiinsed allergiaravimid teevad uniseks. Hippokampuses põhjustab mammillaarkehade stimulatsioon atsetüülkoliini vabanemist ning nii saab hippokampus enamuse oma atsetüülkoliinist.

Une eelseid nägemusi ning teiste sellel tasemel selgete hallutsisatsioonide ühiseks tunnuseks on see, et neid kutsuvad esile muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite antagonistid. Unenäo laadseid selgeid hallutsisatsioone tekitavad antikolinergilised deliriandid nagu inglitrompet ja mitmed allergia ning iivelduse vastased ained nagu näiteks difenhüdramiin ja dimenhüdrinaat. Lisaks veel ketamiin ja nähtavasti ka kuetiapiin. Et spontaanselt kutsuda esile ära tuntavate objektide nägemist oleks kõige tõenäolisemalt vaja stimuleerida mälus osalevaid alasid, mis saadaksid seejärel signaale sensoorsetele aladele. Muskariinsete retseptorite aktiveerijad ise mõjuvad neuronitele stimuleerivalt ja nende blokeerimine peaks tegevust tõstma mujal sellisel juhul, kui need neuronid ise eritaks tavaolekus aktiveerudes inhibeerivaid aineid nagu GABA.
Näiteks ühes uuringus hiire "O-LM" interneuronitega (hippokampuses) leiti, et nendel olevate muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite (M1 ja M3) agonistidega sai neid rakke stimuleerida ning nagu interneuronitele omane, eritasid nende aksonid GABA sihtmärkrakkudele. "O-LM" rakkude puhul olid sihtmärgiks hippokampuse CA1 piirkonna püramidaalrakud (suured kaugeleulatuvate aksonitega neuronid). Potentsiaalselt võivad ka teiste mälualade muskariinsed interneuronid algatada analoogse mehhanismiga elamuste tajusid.
Muskariinsete retseptoritega interneuronid, mis mälupiirkondi inhibeerivad, tunduvad hetkel kõige tõenäolisemate kandidaatidena selliste hallutsisatsioonide põhjustajatena nii unenägude kui sarnaste hallutsisatsioonide ajal. See võib selgitada ka, miks GABA agonistide andmine koos ketamiiniga kaotab või vähendab tugevalt hallutsisatsioone. Kuna kvetiapiin seondub H1 retseptoritele palju tugevamalt (võrdlustabel), kui muskariinsetele, siis võib see kergelt hallutsinogeenne toime tekkida pigem histamiini antagonismi kaudu, sest hippokampuse atsetüülkoliini vabanemine sõltub suurel määral siiski histamiinist.

Kanep

Kanepi põhiliseks toimeaineks on THC, mis mõjub seondudes CB1 retseptoreid sisaldavate neuronitega inhibeerivalt naaberneuronitele ning nõrgemalt immuunsüsteemi ja seedekulglat mõjutavate CB2 retseptorite osaliseks aktiveerijaks. Kannabinool on üks THC laguprodukt, mis ei ole psühhotroopne. Kannabidiool toimib kaudselt antagonistina. Tetrahüdrokannabivariin toimib tugeva antagonistina. Enimuuritud aineteks on kanepis THC ja CBD.
Võrrelda saab endogeensete ja fütokannabinoidide struktuure sellelt tabelilt.

Subjektiivsel tasemel nõrgestab long term potentiation'i, mille tagajärjel nõrgeneb lühimälu viimati toimunu osas, kuid mitte mäluauguni. Mõttevoolud hääbuvad ruttu, kuid ruttu tulevad uued mõtted pähe. Alguses, kui THC tase on kõrgem, oldakse aktiivsed ja emotsioonid, nii meeldivad kui ebameeldivad, on tugevamad. Ärevus võib kergesti tekkida. Pulss kiireneb. Mõtted on hoogsad ja järg ununeb tihti, kuid ununemine sõltub mälestuse olulisusest. Toime jätkudes jäädakse uimasemaks ja apaatsemaks. Suurema doosi puhul võib järgmine hommik veel uimaselt tunda. Tihti jäädakse toime alguses liikumatult kuni minutiteks mingisse poosi, kuigi näost on näha, et ei olda väsinud või uimased, aga see paistab vähem välja kogenumatel kasutajatel. Siiski igal juhul on spontaanset taustnihelemist palju vähem näha, eriti arvestades seda kui pinges ja rahutu keha kohati paistab. Liigutused on aeglasemad ja minimalistlikumad. Hallutsisatsioonid on üliharuldased ja siis ka väga kõrgete dooside puhul, mida saavutatakse tavaliselt süües. Kõrge koguse puhul võimalus iivelduse ja oksendamise tekkeks. Pikaajalisel kasutamisel nõrgeneb toime ning alguses saadav energilisus, mõtisklushood ja emotsionaalsus väheneb. Mõnepäevase kainusega taastub tundlikkus toimele.

CB1 antagonist rimonabant vähendab doosil 40 ja 90 mg kanepi toimet, kuid 15 päevase järjestikuse kasutamisega nõrgenes rimonabandi toime. 8. päeval oli ühekordne 90 mg doosi toime umbes sama, kui 40 milligrammil, mida oli 8 päeva järjest võetud. Subjektiivne pilvesolekutunne oli küsitluse järgi kuni ~40% nõrgem. Ka pulss oli üldiselt aeglasem koos antagonistiga. Subjektiivne toime ei erinenud 15 päevase kasutamise järel kontrollgrupist. Teises katses ahvidega vähendas rimonabant nullilähedaseks soovi THC'd doseerida.

THC andmine kontsentratsioonil~1,5 mg/liitris vähendas NMDA eksitotoksilisust umbes poole võrra ja üksi ei põhjustanud rakkudes hapnikuradikaalide moodustamist, mida kasutati selles uuringus osaliselt muidu ka NMDA kahjustuse mõõduna.

Tolerants pulssi ja vererõhku tõstva toime suhtes tekib märgatavalt esimese 1-2 päevase kasutamise järel. Pikaajalist kasutamist seostatakse rohkem aeglustunud pulsi ja madalama vererõhuga.

Rottidele anti THC'd 10 mg/kg 1, 3 või 7 päeva järjest ja seejärel uuriti tegevust nende hippokampuste viiludes päev pärast viimast süsti. Long term potentiation'i (LTP) ei tekkinud 3 ja 7 päeva saanute viiludes peale kõrgesageduslikku ja teeta rütmiga elektrilist stimuleerimist ning 1 päevases THC grupis oli LTP tugevalt nõrgenenud. CB1 antagonisti andmine enne süste kaotas LTP nõrgenemise ning ainult selle andmine 7 päeva järjest võimendas LTP'd. Pikajaline CB1 agonistide doseerimine tekitas tolerantsi GABA vabanemise inhibeerimise suhtes, kuid ei tekkinud muudatust glutamaadi vabanemise suhtes. LTP nõrgenemist sai kaotada NMDA retseptorite aktiveerimisel. Teeta rütmi tekitatud LTP sõltus näiliselt rohkem GABA poolse inhibitsiooni inhibeerimisest ning selle sagedusega tekkinud LTP on väiksem. Viilud, mis pärinesid 3 päeva pärast viimast doosi hukatud rottidest, suutsid samas olulisel määral LTP'd alal hoida e. tekkis LTP, mis oli umbes 50% kontrollgrupi tasemest.

15 katsealusele anti fMRI uuringus 10 mg THC'd või 600 mg kannabidiooli, et kontrollida erinevaid emotsioonidega seonduvaid aju aktiveerumismustreid hirmunud nägude vaatamisel.
THC andis ärevuse ja psühhoosi sümptomeid koos uimasusega ja CBD saanutel oli pigem vähem ärevuse sümptomeid. CBD rahustava toime põhjus pole kindlalt teda, aga kahtlustatakse muuhulgas adenosiini ja anandamiidi tagasivõtu inhibeerimist või 5-HT1 retseptori aktiveerimist. CBD toime oli muidu väga lähedal platseebole erinevalt THC'st, mille toime erines 2 tunnise uurimisperioodil järjest rohkem platseebost. Tugevalt hirmunud näo nägemisel oli CBD toime all olijatel platseebogrupist väiksem muutus vasakus anterioorses ning posterioorses singulaatkorteksis, kuklasagaras ja temporaalses piirkonnas sh. amügdalas.
THC grupp võrreldes platseebogrupiga: neutraalse näo nägemisel aktiveerus THC saanutel piirkond posterioorse mediaalsest temporaalsest sagarast vasaku parietaalsagara inferioorse parietaal loobulini (mälus ja fantaseerimises (nagu näiteks peast arvutamine) osalevad koorealad) ning tegevuse langust ei leitud kusagil. Kergelt hirmunud nägude puhul oli suhteliselt suurem aktivatsioon parempoolses inferioorses parietaal loobulis ja aktiivsus oli väiksem mediaalses frontaalkäärus. Tugevalt hirmunud nägude puhul suurenes suhteline aktiivsus vasaku parietaalsagara poolkerade vahelisel pinnal ja kahepoolselt primaarsel sensorimotoorsel korteksil. Väiksem aktiivsus oli posterioorsel singulaatkoorel ja mediaalsetel frontaalkäärudel.

Hiirtele anti pikaajaliselt CB1 agoniste, sh. THC'd, ja seejärel mõõdeti retseptorite hulka ning seondumist agonistiga 1, 7, 14 päeva peale viimast doosi hippokampuses ja striaatumis. Doseeriti 2 korda päevas, kokku 15 päeva, alustades 10 mg/kg THC'd. Doose kahekordistati iga 3 päeva tagant, kuni lõpuks anti 160 mg/kg, mis ületab pikalt inimeste tarbitud doose.
Esimesel kainel päeval paistis retseptorite hulk striaatumis 50% ja hippokampuses 25% kontrollgrupi tasemest ning umbes 14 kainuse päevaga taastus retseptorite hulk. Oli antud ka kokkuvõtlik tabel sellest taastumisest. Bmax näitab aine hulka, mis kulub kõigi retseptorite küllastamiseks seonduva ainega.

Psühhotroopsete ainete kasutajatel paistab traditsioonilisi otsuseid ainete kasutamises. Esialgu on tavaliseks nikotiin ja tubakas, seejärel on tavaliseimaks valikuks rangelt reguleeritud ainete hulgas kanep ning hiljem ained nagu heroiin või kokaiin. Selles artiklis mainiti, et erandid sellise järjekorra juures seostuvad veidi suurem võimalus sõltuvuste tekkeks, kuid jättes välja psühholoogiliste häiretega isikud ei olnud teistsugustel kasutamisjärjekordadel mõju sõltuvuste tekkeks. Ühe viidatud uuringu järgi seostati kanepi kasutamisele kaasneva suurema tubaka kasutamise ja sõltuvusega ja teistes uuringutes on leitud muid aineid (MDMA, oksükodoon), millele järgneb "tugevamate" ainete tarbimine.
Küsitleti 9282 isikut ja 5,2% kasutas aineid mittetraditsioonilises järjekorras.
3,7% proovis esimese keelatud ainena midagi peale kanepi.
1,6% kanepi kasutajatest ei olnud eelnevalt tubakat ega alkoholi proovinud.
0,8% proovis teisi keelatud aineid enne nikotiini või etanooli proovimist.

Rottide kannabinoidi retseptorite hulk närvisüsteemi eri osades on päris põhjalikult ära loetletud.

Katseloomades põhjustab üks teine CB1 agonist noradrenaliini vabanemist frontaalkorteksis. Kolmandik sealsetest CB1 sisaldavatest aksonitest rotil sisaldasid lisaks ensüümi, mis sünteesivad dopamiinist noradrenaliini.

Kui regulaarsed kanepi kasutajate mõtted viidi peale 72 tunnist kainenemist fMRI ajal kanepile suurenes neil aktiivsus anterioorses singulaatkorteksis, taalamuses, primaarsel somatosensoorsel korteksil, insulas, amügdalas, cerebellumis ja ventraalses tegementaalses alas. Nende alade aktiveerumine tundub tõenäoline ka teiste ainete ja asjade tahtmise korral. Täpsemini oli erinevus välja toodud tabelis. Z-score üle 2,3 peaks näitama 95% kindlusega olulist erinevus. Kuigipalju aktiveerusid peaaegu kõik ajukoore alad.

Farmakokineetikast

Farmakokineetika uurimisalaks on ainete levik kehas ja see mida keha nende ainetega teeb. Ülevaatlikuks artikliks sellel teemal sobib Human Cannabinoid Pharmacokinetics, milles kontsentreeritakse paljude uuringute tulemusi kokku.
Suitsetamisel pääseb vereringesse 2-56% THC'st sõltuvalt sellest kuidas suitsetatakse. Oluliseks on näiteks suitsu hoidmise aeg ja kogus kopsudes. 3,5% THC sisaldusega jointid sisaldasid ~34 mg THC'd. Katsealustelt võeti automaatselt iga natukese aja tagant verd ja THC langus on nähtavasti kiire.


THC hulk langes katsealuste veres 10 minutiga 2 korda

umbes tunniga jõuab keha langetada THC taset veres sajakordselt.

Samas koguses sama kanget kanepit suitsetavad vabatahtlikud said väga erineva koguse THC'd kehasse, kuigi anti spetsiifilisi juhiseid kopsudes hoidmise ajas, suitsetamise ajastamises jms.. Autor kahtlustas suitsu sisse hingamise sügavust ja suitsetamise kiirust erinevuste põhjusena.
Süües tõuseb THC tase veres aeglasemalt ja madalama tipuga. Verre pääseb oraalselt umbes 10-20% THC'st ja toiduõliga/rasvadega koos võib see protsent suurem olla. Ühes katses anti katsealustele 20 mg (meestele) või 15 mg (naistele) THC'd seesamiseemne õlis lahustatuna. Veres saavutas selle tase maksimumi 4-6 tunniga. Teises uuringus anti 20 mg ja siis oli 1-5 tunni pärast maksimaalseks kontsentratsiooniks veres 4-11 ng/ml. Siis pääses verre ~6% THC'st.
Tugevalt lipofiilse ainena ei püsi THC kaua veres ja ühes loomkatses kogunes see verre süstides peamiselt kopsudesse. Kui rottidele süstiti lihasesse THC'd, siis 2-4 tunni jooksul pääses sellest ajusse maksimaalsest 0,06%. Üldiselt peaks ajusse pääsema alla 1% doosist.
Mõõdetav tolerants tekkis ühes uuringus inimestega, kui iga 4 tunni tagant saadi 30mg THC'd suukaudselt 10-12 päeva järjest.
Minimaalse toime saavutamiseks peaks jointis 2-22 mg THC'd olema, millest 10-25% saadavust arvestades pääseb verre 0,2-4,4 mg ja sellest 2-44 mikrogrammi pääseb ajusse arvestades 1% läbipääsu.
Surnud pikajaliste kanepikasutajate (12) veres oli THC tase 0,2-11 ng/ml ja ajus 0,9-29 ng/ml. Veres oli selle kontsentratsioon alati väiksem ning kolmel juhul polnud see veres tuvastatav erinevalt ajust. Pikaajalise kasutamisega võib kaasas käia ajutine kogunemine rasvkudedesse.
Verevalkudega on seondunud 95-99% THC'st. Mingil määral panustavad selle lagundamisele ka aju, soole ja kopsu koed. 5 päevaga kaotab keha 80-90% THC'st ja selle laguproduktidest.

Toime tervisele perspektiivis

Kui võrreldi kahte, mõlemas 7, bipolaarse häirega gruppi MRI'ga, siis kanepit kasutava grupis oli suhteliselt vähem halli massi vasakus fusiform käärus (asukoht), kuid suurem halli massi hulk paremas kuklakäärus, fusiformses, kaudaatses ja pretsentraalses käärus ning cerebellumi vermises. Katsealuste vanus oli 12-18 aastat ning kuna nad ei olnud väga pikaajalised kasutajad, siis võis mõõdetud erinevuse põhjuseks olla loomulik varieeruvus. Autorid mainisid, et selget korrelatsiooni ei ole kanepi kasutamise ja aju suuruse vahel leitud ning kui leitakse, siis leitakse erinevusi tavaliselt ka erinevates aju osades, kuid selle uuringu katsealused võisid esindada potentsiaalselt tundlikumaid kasutajaid. Nikotiini kasutajaid ei jäetud kanepigrupist välja ja nikotiini enda kasutamisega on ka vahel leitud seoseid vähenenud halli massi hulgaga.

Kui uuriti 15-18 aastaste etanooli (16) ja kanepi-alkoholi (26) kasutajate hippokampuseid, oli kanepi-alkoholi grupil veidi suurem vasak hippokampus ja erinevalt karskematest kontrollgrupi (21) liikmetest, leiti etanooli kasutajatel mõlemas grupis ebasümmeetrilisi hippokampuse suuruseid. Kanepi ja alkoholi koos tarbijatel ei olnud kontrollgrupist erinevat sümmeetriat hippokampuste suuruse juures. Erinevused olid siiski üliväikesed. Tüüpiliselt oli hippokampuse ruumala 95% kindlusega umbes 3,1+/-0,5 kuupsentimeetrit ning see võis vabalt ka loomuliku varieeruvuse sisse jääda.

Uuringus 18 sagedase kasutajaga (noored täiskasvanud) ei erinenud nad halli ja valge massi osas kontrollgrupist.

Laiem uuring kirjanduse alal, kus kontsentreeriti kokku uuringuid, milles uuriti korrelatsioone kanepikasutamise ja aju struktuuride suuruse ning aktiivsuse vahel. Arvestati 31 artikliga, mis ei piirdunud loomuuringute ja üksikjuhtumitega. Üldiselt ei ole kroonilise kasutamisega leitud mingeid struktuurseid muutusi. Regulaarsetel kasutajatel on aktiivsus, eriti cerebellumis ja frontaalaladel, tavaliselt teistsugune. Toime all olijatel on madalam aktiveerumine ülesannete täitmiseks vajalikel aladel, kuid suurem aktiivsus "kompentseerivatel" aladel. Retseptoreid leidub laialdaselt, kuid tihedamalt frontaalkorteksis, cerebellumis ja seostamisega tegelevatel aladel. Limbilises süsteemis on suurem retseptoritihedus hippokampuses, amügdalas, entorinaalses korteksis, globus palliduses ning taalamuse anterioorses, mediodorsaalses ja intralaminaarses tuumas. Striaatumis, ajutüves ja selgroonärvis need peaaegu puuduvad.
Ühes seal olnud kokkuvõtete tabelis mainiti uuringut, kus 12 uurimisalust oli 6-20 aastat keskmiselt tarbinud 1,25 g päevas ilma olulise erinevuseta ajuosade suurustes. Sarnased tulemused olid seal pooltel tulemustel ning suuruse erinevusi leidnud uuringud leidsid väga erinevates kohtades suurenenud või vähenenud piirkondi. Autorid pidasid küsitavaks selliseid tulemusi, kus leitakse muutust ainult ühes poolkeras.
Kroonilise kasutamise puhul kaasneb lõpetamisega tavaliselt ajukoore üldaktiivsuse langus ning tõus (eriti kogenumatel kasutajatel) doseerides. Algajatel langes ühes uuringus aju aktiivsus tund peale suitsetamist vastupidiselt kogenud kasutajatega. Ärevus oli algajatel oluliselt tugevam ja vastupidises korrelatsioonis muutusega verevoolus.
Noore ajuga kasutajate puhul pole selget lisakahjustust vähemalt verbaalse IQ osas ja noorelt alustajate puhul võivad probleeme tekitada kõrvalised faktorid.
Suures koguses kasutamise lõpetamisel leiti ühel juhul erinevusi verbaalse mäluga 7 päeva peale lõpetamist, kuid see erinevus kadus 28. päeval testides.
Hippokampuses tõstab THC aktiivsust ainult alguses ja kõrge doosi saamisel, kuid tavaliselt seostatakse subjektiivset ebakainust selles proportsionaalse tegevuse langusega.
Kanepi järelnähud kaovad tavaliselt 24 tunni jooksul, aga kui võõrutusnähtuseid (unetus, igavus, pahurus, isutus jms.) peaks olema, siis need võivad mõjutada võimekust uuringutes 1-2 nädalat.

Põhjuslikku seost kanepi suitsetamise ja selle tekitatud surmavate haiguste vahel ei paista. Autor arvestas kahe suurema uuringuga. Uuriti 45 500 ajateenija tervist küsitluse järgi ja uuesti 15 aasta pärast esimest kohtumist. Teine suurem uurimus oli 65 000 15-49 aastaste küsitletutega, keda küsitleti uuesti 6 aastat hiljem. Kummalgi juhul ei leitud selget põhjuslikku seost suurema suremusega ühelgi uuritud põhjusel. Suurem potentsiaalselt võimalik terviseprobleem oleks kopsuvähk, mille risk suureneb suitsetajate puhul üldse tavaliselt 20 aastase hilinemisega, kuid kanepit ei kasutata elu jooksul eriti pikalt ning seda suitsetatakse kümneid kordi väiksemas koguses. Kokkupuude suitsuga on palju väiksem ka arvestades pikemat all hoidmise aega. Ühiseid kopsule kahjulikke mutageene võib olla tubakas ja kanepis, kuid toimeained on väga erinevad ja näiteks nikotiin suudab erinevalt THC'st aktiveerida apoptoosi ära hoidvaid retseptoreid kopsukoes, mistõttu kahjustunud rakud teevad väiksema tõenäosusega enesetapu ja selles osas paistab tubakasuits kantserogeensem. THC ja nikotiini farmakoloogilist toimet eri uuringutes arvestades on tubakasuits tõenäolisemalt kantserogeensem. Pealegi sattub suurema THC sisaldusega kanepi suitsetamisel sama THC koguse saamisel vähem suitsu kopsudesse.

World Health Organization'i uuring 17 riigis ja 85 000 küsitletuga keskendus alkoholi, tubaka, kanepi ja kokaiini mõjule vaimsele tervisele. Ühe leiuna ei sõltunud kasutamine seaduste rangusest vähemalt lääne riikides, sealhulgas ka Hollandit arvesse võttes. Kanepi kasutamist tunnistati aasia riikides harva (Hiinas 0,3% küsitletutest ja Jaapanis 1,5%). Erinevalt tubakast ei seostatud kanepi kasutamist enneaegse suremisega.

Kanepi kasutamist kaldutakse seostama suurenenud skisofreenia tekke võimalusega, aga ainult üksikutel kasutajatel tekivad need sümptomid. Selle lõigu allikas koondas kokku kanepi ja psühhooside vahelist seost kontrollinud uuringuid. Geneetilised soodumused paistavad olulise eeldusena sellisel juhul. Olemasoleva psühhoosiga patsientides seostatakse kanepi kasutamist sagedasemate haigushoogudega, kuid samas väiksemate afektihäirete (tujud ja emotsioonid) ning negatiivsete sümptomitega (tervetel on, skisofreenikutel pole/nõrgenenud). Psühhootiliste häirete võimalus suureneb sellist seost leidnud uuringute järgi tavaliselt 2 korda ning muidu on skisofreenia saamise võimalus kogu elanikkonnas 1%. Kuigi psühhoosi soodumustega inimesed tarbivad kanepit tihti rohkem, kui terved inimesed, ei kaota selle arvesse võtmine seost psühhootiliste sümptomite ja kanepi tarbimise vahel. Lisaks suudab THC tekitada tervetes inimestes kergeid ja ajutisi psühhoosilaadseid sümptomeid, mis võib vabalt olla glutamaadi vabanemist vähendava toime süü. Tugevamad glutamaadi antagonistid nagu PCP ja ketamiin suudavad tekitada tugevamaid skisofreenia sümptomeid. Erinevusi COMT (katehhoolamiin-O-metüültransferaas) geenis on tugevalt seostatud skisofreeniatekke lisariskiga ning täpsustamata määral on lisasoodumusi seondatud ka mõne teise geeniga. See ensüüm inaktiveerib dopamiini, noradrenaliini ja adrenaliini ning selle aktiivsem versioon soodustab näiliselt psühhootiliste sümptomite teket.

(graafik) Met sümboliseerib aktiivset geeni versiooni ning Val vähemaktiivset. Kui mõlemas kromosoomis on Val versiooni geen, siis seostati seda 10 korda suurema võimalusega psühhootiliste sümptomite tekkes. Ilma kanepita ei olnud lisasoodumust. Häälte kuulmine oli tõenäolisem ühes uuringus ainult Val versiooniga ja psühhoosi soodumustega (psühholoogilise testi järgi) kanepikasutajate hulgas.

Ketamiin

Ketamiin on peamiselt NMDA antagonist, mis sünteesiti PCP derivaadina sellele alternatiiviks. Ühiseks oli PCP derivaatidest NMDA antagonistidel süsinikurõngas, mille ühe aatomi küljes oli aminorühm ja süsinik ning nendest kahest edasi minevad struktuurid. Pooleluiga kehas saadi 2 tunni peale ja toime enda kestvus langes veelgi rohkem. Esmase metaboliidi norketamiini toime on 20-30% ketamiini toimest ja selle pooleluiga on 6 tundi ning võib samuti valuvaigistina toimida. Siin lõigus kasutan eelviidatud anestesioloogia saiti, kus doseerimisele inimestes suurt tähelepanu pöörati.
Üldnarkoosi doosid: verre süstides 0,5-2 mg/kg (2mg/kg puhul kestab 10-15 minutit) ja maksimum toime 30-60 sekundiga. Lihasesse süstides 4-10 mg/kg, toime algab 5 minutiga ja maksimum efekt saabub 20 minutiga. Narkoosi säilitamisel lisatakse 20-90 mikrogrammi/kg/minutis. 2 mg/kg narkoosiga kestab toime umbes 15 minutit ja 15-30 minutiga võidakse ümbrusest teadlikuks saada.
Rahustuseks ja valu vaigistuseks: veeni süstides 0,2-0,8 mg/kg. Lihasesse süstides 2-4 mg/kg. Tilgutiga verre 5-10 mikrogrammi/kg/minutis. Laste puhul on need doosid umbes kaks korda suuremad.
Vereringesse pääseb ketamiinist nina kaudu doseerides 50%, suukaudselt 20%, epiduraaliga 70% ja lihasesse süstides 90%.
Kui veres langeb ketamiini tase alla 0,5 mg/l ärgatakse narkoosist, kuid valuvaigistus kestab veel 5 korda madalama kontsentratsiooniga veres.
Dissotsiatiivse narkoosi ajal enamasti kataleptiline (jäik liikumatus) kehahoiak, pupillide laienemine, nüstagmus, ataksia, mälukaotus (mitte nii põhjalik kui bensodiasepiinidega), silmad võivad lahti olla, suurem sülje- ja pisaraeritus, juhuslikud spontaansed liigutused, lihastoonus võib tõusta ja hingamisteede refleksid toimivad. Vähendab taalamuse ja ajukoore vahelist liiklust. Suurenenud aktiivsus osades limbilise süsteemi osades sealhulgas hippokampuses. Vähenenud liiklus medulla mediaalses retikulaarses formatsioonis, mis vahendab muuhulgas valu. Vähendab glutamaadi vabanemist. Ajukoore EEG hakkab näitama rohkem teeta aktiivsust. Epilepsia laadne elektriline aktiivsus hippokampuses. Võib olla eelistatud narkoosiaine ajuvigastuste puhul, sest ei tõsta teadaolevalt peasisest rõhku, vaid pigem vähendab seda. Hingamise vähenemine on minimaalne. Pigem neuroprotektiivse ja epilepsiavastase toimega. Kopsutorud laienevad inimestes ja isegi söötmele eraldatud kopsulihastes. Pulss ja vererõhk tõusevad doosist peaaegu sõltumatult (0,5 mg/kg=1,5 mg/kg). Noradrenaliini vabanemine suureneb.
Üldnarkoosis ärgates: hallutsisatsioonid, tugevad unenäod, segadustunne, emotsioonid eufooriast hirmuni, kehast välja hõljumise tunne. Need võivad tunni või pikema ajaga üle minna ja esinevad 10-30% täiskasvanutest. Lastel on hallutsisatsioone harvem ning naistel sagedamini, kui meestel. Bensodiasepiinid nende järelnähtude tugevad ära hoidjad ja leevendajad.

Ketamiini on kasutatud sõjaolukordades alates vietnami sõjast (1, 2, 3, 4, 5, 6 ). Samuti katastroofide puhul, kus vigastatud vajaksid kiiret leevendust valule. Üldiselt antakse paralleelselt bensodiasepiine kõrvaltoimete leevenduseks. Eeliseks on see, et operatsioonide ajal saadakse hingamisega tavaliselt hakkama ja ka liigne sülg pole suureks probleemiks, sest kõha ja neelamis refleksid on alles. Seetõttu saavad meedikud vähemate vahenditega kohapeal operatsioone läbi viia. Teiseks eeliseks on lühiajaline toime ning erinevalt fluori sisaldavatest narkoosiainetest (isofluraan, halothaan) ei tekita ketamiin pikajalisel doseerimisel maksakahjustusi. Uuringus 47 peatrauma saanud patsiendiga ei seostatud ketamiini kasutamist parema paranemisega. Põletushaavade puhul paistis, et ketamiini saajate hulgas oli postraumaatilise stressi sümptomitega (psühholoogilise küsitlustestiga) patsientide hulk umbes poole madalam (32 patsienti 119st e. 27% vs 13 28st e. 46%).

Ketamiin, lisaks teiste narkoosiainetega, vähendab D2, D3, 5-HT2A, muskariinsete, adrenaliini alfa-1 ja 2 ning beeta 1 ja opioidide tugevalt seonduvas seisundis retseptorite hulka. Võib vähendada noradrenaliini ja serotoniini tagasivõttu, kuid selles uuringus kasutati inimese neeru rakke, mis pandi ekspresseerima serotoniini ja noradrenaliini tagasivõtu valke. Vähendab tugevalt naatriumi ja laengust sõltuvate kaaliumikanalite aktiivsust selgronärvi halli massi I-III laaminas. Doosid olid kuni 0,24 mg/l.

Blokeerivad muskariinseid atsetüülkoliini retseptoreid. Artikkel muuhulgas kasutamisest kliinilistes tingimustes lisaks üldinfole. Üldnarkoosis saab hoida ilma õhutoru kopsudesse ajamiseta (200 patsiendi puhul, kui 2 mg/kg verre süstiti, kuid neist 11 puhul kasutati hapnikumaski verehapniku taseme langemisel alla 95%). Toimib nõrga agonistina opioidi mu retseptoritele. Süljenäärmete aktivatsiooni süüks võib olla ajust pärinevad signaalid, sest kohalik retseptorite mõjutamine ketamiini poolt peaks vähendama süljenääremete aktiivsust. Tekitab epilepsiat meenutavat elektrilist aktiivsust ka taalamuses ja teistes limbilise süsteemi osades. Eksitotoksilisuse põhjuseks võib olla GABA vabanemise vähenemine. Seda toksilisust on õnnestunud vähendada muuhulgas antipsühhootikumide, GABA agonistidega, teiste glutamaadi retseptorite ja muskariinsete atsetüülkoliini antagonistidega. Kui teiste glutamaadi retseptorite antagonism tõesti kaitseb, siis paistab, et glutamaati võib retseptorite blokeerimisel liigses koguses rakuvälisesse keskkonda kuhjuda.

NMDA aktiveerimine selgroonärvi dorsaalses sarves (üldiselt valusignaalide liikumistee) põhjustab NO sünteesi tõusu, mis ise aitab valusignaalidel edasi liikuda. Kui rottidel tekitati artriit ühes liigeses said osad katseloomad 4 nädala pärast ketamiini ja langes neil neuronites NO sünteesiva ensüümi hulk selgroo neuronites üle kahe korra võrreldes teiste artriidis rottidega, kellel muidu oli selle ensüümi hulk ~3-4 korda kõrgem tervetest rottidest.

Tugevdab gamma sagedusel (30-80 hertsi) ajulaineid frontaal ja parietaalsagara vahel ärkvel olevates rottides, kuid ka hippokampuses, amügdalas ja taalamuses. Gamma lained tugevnesid ketamiini naha alla süstimisel doosil 5 mg/kg üle 2 korra ja liikuvus tõusis selle doosiga ~10 korda. Motoorsetel ja sensoorsetel aladel oli muutus sama.

Teadaoleva ainsa ilmse kahjustusena tekitab ketamiini tihe (vahel igapäevaselt) kasutamine paari aastaga põieprobleeme sh. põiepõletikku, ülitihedat urineerimist, põie suuruse vähenemist, verd uriinis ja üksikjuhtudel tuleb põis eemaldada. Bakternakkused ei paista põletiku tekitajana. Inglismaal oli 2 aasta jooksul teadaolevalt 9 sellise probleemiga patsienti arstide juurde tulnud, kes kõik kasutasid igapäevaselt ketamiini. Hong-Kongis jõudis 7 aastaga 59 selliste sümptomitega patsienti kahte haiglasse. Pooltel olid ühes või mõlemas neerus laienenud tühimikud (pilt), mis võivad tekkida uriini põiest äravoolu takistamisel. Veidi pikem artikkel sellel teemal ühe patsiendiga ja kokkuvõtva tabeliga koos 9 teise patsiendiga. Ketamiini kasutamise lõpetamine vähendab sümptomeid. Põieprobleemid ei teki ketamiiniga väga kergesti, sest see loodi 1960ndate alguses, kuid artiklid põie kahjustustest jäävad umbes viimase 10 aasta sisse. Kui pakkuda neerus tekkinud laienditele põhjust, siis ühe võimalusena on võimalik, et NMDA antagonism vähendab või kaotab teadlikkuse põie täisolekust, mis äärmisel juhul hakkab põhjustama uriini kogunemist neerudes, kuid see ei selgitaks vist veel põiekahjustusi.

Kogemustes (kokku üle 260 Erowid'is), eriti suurema doosiga, nähtakse tihti teises maailmas olekut, mida nimetatakse K-auguks (umbes 200 mg e. pool teadvuse kaotuse doosist), kui ümbrusele ei reageerita ja lamatakse harva liigutades (1, 2, 3, 4, 5). Madala doosiga on tavaliseks enesekindlus, muutused kehaosade ja ka asjade suhtelistes asukohtades eriti kui ennast ei liiguta. Samuti hõljumis ja lendamistunne.
Doosid Erowidi järgi. Osad pikaajalised kasutajad mainivad tugevat valu kõhus ja urineerimisel poole kuni kaheaastase tiheda kasutamisega, mis paistab eelmainitud põieprobleemina. Ketamiini tarbimise järel läheb see valu veel tugevamaks (1, 2, 3). Mäluprobleeme ei mainita pikema kasutuse järel. Suuremateks erinevusteks PCP'st oli mäluaukude vähesus ning mitte enne K-augu doosi ja tugevad hallutsisatsioonid, mis ümbruse asendasid.

Ketamiini kasutajatest Hong-Kongis on mingit ülevaadet andev artikkel siin, aga see keskendub väga kultuurilisele osale. Autorid tegid muuhulgas järeldusi sajast intervjuust kasutajatega. Artikkel 213 ketamiini süstija kogemustest.

Kui pakkuda põhjust hallutsisatsioonidele saaks süüdistada limbilise süsteemi epilepsialaadset tugevat aktiivsust. Hippokampuse aktiivsus paistab ühe võimaliku põhjusena, miks spetsiifilised äratuntavad pildid ette tekivad ning see piirkond on ühenduses eri elamuste tajuks vajalikuga, kuigi teisest küljest hallutsisatsioonide puhul ei kogeta endale tuttavaid inimesi, mälestusi ega seoseid. Ei tundu võimatu, et spontaanselt "meenutatakse" kohaliku tegevusega mingeid infokillukesi, mis tagasi sensoorsetele aladele jõuaksid. Võimalik oleks ka selline kogemuste spontaanne teke mõnest teisest mäluna töötavast piirkonnast. Taalamuse tugev aktiivsus võib osaleda sensoorsete alade lisastimulatsioonil, mis elamuse selgemaks ajaks näiteks parietaal ja kuklasagaral. Kuna suure doosiga väheneb ümbritsevast keskkonnast sensoorse info teadvustamine, piisava kogusega kaob keskendumisvõime/mõtlemine ja väheneb võimalus kasutajapoolse keskendumise ja mõtlemisega neid elamusi "üle kirjutada".

Naerugaasi ja ketamiini kombineerimine suurendas rottides 3 h doseerimisel eksitotoksilisust ajukoores. Nende kombinatsiooni toksilisusel oli laedoos, millest nad rohkem kahju ei suutnud teha ning toskilisust sai vähendada GABA agonistidega, mis ise suudavad erinevate NMDA antagonistide eksitotoksilisust vähendada. Kahjustusi tunneb ära vakuoolide tekkega rakkudes ning fotod nendest olid artiklis olemas. Naerugaasi said nad üle 100% sellega, et lõpuks anti seda 2,2 atmosfäärilise rõhuga kambris. N2O alates 75% juures oli juba kõrgema rõhu all doseeritud ning maksimum oli üle 200%. Koos doseerimisel saadi kahjustuste laeks natuke üle 300 vakuoliseerunud raku vaadeldud piirkonnas. Ketamiin üksi alates üle 40 mg/kg hakkas lisama mõne raku jagu apoptootilisi neuroneid. Seal oli esimeseks naerugaasiga paralleelselt antud ketamiinidoosiks peale 0 mg/kg kohe 20 mg/kg ning siis juba leiti kahjustusi. 1,5% isofluraani (tavaline üldnarkoosi aine) lisamine kaotas kombinatsiooni toksilisuse.

Uuringus vastsündinud rottidega (10 iga doosi grupis) oli 5 tundi peale naha alust süstimist apoptoosi minevate hippokampuse CA3 rakkude hulk ruutmillimeetrisel alal doosiga 10 mg/kg peaaegu sama, mis kontrollgrupis. 20 mg/kg veidi selgemalt kõrgenenud ja 40 mg/kg doos kahekordistas apoptootiliste rakkude arvu võrreldes 30 mg/kg doosiga (~27 rakku vs. ~12 rakku). Inimeste vastsündinutel tekib narkoos ja liikumatus ~8-16 korda madalama doosiga, kui rottidel. Vanematel inimestel kulub narkoosiks vähem. Samas on üle 40 aasta teatud meditsiinis, et ketamiini kõrvalmõjusid saab tugevalt vähendada bensodiasepiinidega ning need kaitsevad ka toksilist toime eest.

Ketamiini toksilisust hippokampuse CA3 rakkudele mõõdeti ka täiskasvanud rottides 5 mg/kg süstidega kõhuõõnde. Doose korrati iga 30 minuti tagant 5 korda järjest ja paari tunni pärast oli kontrollgrupiga võrreldes mitmekordistunud apoptoosi sümptomitega rakkude hulk. Tihe doseerimine valiti selle loogikaga, et inimestel pidi ketamiini half-life olema veres 3 tundi ja rottides 13 minutit, kuid sümptomite ülemineku kiirus paistab muidu mõlemal liigil sarnasem e. 20 minutiga on selget kainenemist ja käitumise normaliseerumist nii rottidel selles artiklis kui inimestel 2 mg/kg verre süstimisel. Ketamiin ei püsi veres kaua ja see on tugevalt rasvlahustuv.

Kasutades ühte teist NMDA antagonisti uuriti võimalust vähendada ajutraumale järgnenud kahjustusi vastsündinud rottides. Leiti, et esimesel 4 tunnil toimub rakkude suremine peamiselt eksitotoksilisusega, 6.-48. tunnil peamiselt apoptoosiga ja suurem osa kahjustusest tekib kokkuvõttes apoptoosi tagajärjel. Loomad olid lisaks üldnarkoosi all. NMDA antagonist suutis vähendada eksitotoksilisust, kuid suurendas apoptoosi ajal tekkinud kahjustusi. Apoptoosi sai vähendada hapnikuradikaalide vastase ainega. Vigastati parietaalsagara paari millimeetrilaiust piirkonda lüües, kuid kahjustusi leidus laialdasemalt muuhulgas ka frontaalsagaras ja taalamuses. NMDA antagonistid umbes kahekordistasid apoptoosi ja kasutatud hapnikuradikaalide vähendaja langetas umbes kahekordselt. Tulemustest järeldati, et ketamiin on küsitava kasulikkusega laste peatraumade puhul kasutamisel.

18 ja 19 päevaste loodetega (~26 kokku) tiinetele emastele rottidele anti ühe korra 100 mg/kg ketamiini, mis võis loodete ajus olla tasemel 20 mg/kg. Ujumistestis ei jäänud nad 18 päeva peale sündi alla tavarottidele peidetud saarekese leidmisel esimesel korral ega korduval mälu järgi uuesti otsimisel. Graafiku järgi leidsid ketamiini saanud alguses saarekese üles kuni poole rutem ja see erinevus võis tulla sellest, et nad ei kulutanud nii palju aega ujumisnõu serva juures paigalujumisega. Puuris näitasid nad 11 päevasena kontrollgrupi rottidest veidi vähem liikuvust välja aga erinevust ei paistnud 60 päevastel.

Ketamiin vähendas hiirtel koos methamfetamiini ja kokaiini ohtlikus koguses andmisel tekkinud epilepsiat, kuid suurendas suremust. Ketamiinita grupis oli suremus 50% ja kõrge ketamiini doosiga (100 mg/kg) kusagil 80% piirkonnas. Suur ketamiini vähendas liikuvuse ka kokaiini ja methamfetamiiniga koos andes alla kontrollgrupi taseme ja autorid pakkusid serotoniini ja noradrenaliini agonistlikku toimet. Ärevuse tase oli ketamiini lisamisel palju madalam (ka üledoosi puhul) ja katseloomad uurisid julgemalt ümbrust.

Fentanüüli (opioid) ja ketamiini kombineerimisel tugevnes valuvaigistus inimestes mõnikümmend protsenti, eriti elektrilöögi valu, ilma et uimasus ja reaktsiooniaja langus oleks väga palju tugevnenud. Eksperimendis kasutatud suuremate koguste kombineerimisel oli umbes sama psühhiliste võimete langus, kui fentanüüli või ketamiini üksi doseerimisel. Morfiini ja ketamiini kombineerimisel pole seda effekti täheldatud, kuid sellisel juhul võis olla erinevus nende ainete ajalises toimes, sest erinevalt morfiinist läheb ketamiini toime doosidel 0,125-0,25 mg/kg 5-10 minutiga üle. Andes 10 mg ketamiini koos 9 mg morfiiniga (22 said seda kombinatsiooni) peale tugevamat valu tekitavaid operatsioone kirjeldasid patsiendid vähem valu ja valuleevendus saabus nii palju rutem, et 10-30 minutil oli madala valuga patsientide protsent kontrollgrupis poole väiksem, kui ketamiinigrupis. Umbes tunniga saadi protsent gruppide vahel samale tasemele. Kõrvaltoimete erinevusi loetleti ka selles töös.

Eksperimendis vastsündinud reesusahvidega said nad 20 mg/kg ketamiini lihasesse ning seejärel 20-50 mg/kg/tunnis kirurgilise narkoosi säilitamiseks sõltuvalt grupist 3, 9 või 24 tunniks. Kuus tundi lasti neil seejärel enne aju eemaldust kaineneda, kuid lisati veel 20 mg/kg lihasesse enne hukkamist. Reesusahvide puhul on narkoosiks vajalikud doosid 3-5 korda kõrgemad kehamassi arvestades, kui inimesel. Samas saavad inimesed sellega koos bensodiasepiine ja antikolinergilisi aineid, mistõttu läheb seda vähem vaja. 3 tunnise narkoosiga grupil polnud mingit erinevust kontrollgrupiga, 9 tunni puhul hakkas mingi erinevus paistma ja 24 tunnise narkoosi korral oli apoptootiliste rakkude hulk frontaalsagaras sõltuvalt värvimise tüübist 2-5 korda kõrgem kontrollgrupist. Esines üksikuid apoptootilisi rakke taalamuses ja hippokampuses. Tasuta kujul ei näita see aadress doose ega sissejuhatusele järgnevat osa, kuid 31 dollari maksmisel või Tartu Ülikooli arvuteid kasutades näeb seda artiklit täiskujul. TÜ'l on leping ScienceDirect'i andmebaasiga, nii et sealsete arvutiklassidega saab näha paljusid muidu kalleid uuringuid. Tasuta artikkel samalt grupilt 3 eri vanuses reesusahvi grupiga (3 igas) saadi sarnane tulemus vastsündinutega. Doosid olid samad. 122 päeva vanused looted olid kõige tundlikumad ja 35 päevastele oli 24 tunnisel narkoosil umbes sama olematu toime apoptoosile, kui vastsündinutel 3 tunniga.

Kofeiin

Kofeiin on eri rakutüüpides (neuronites, südames, hingamisteedes, neerudes, veresoontes ja seedekulglas) leitavate adenosiini retseptorite antagonist. Neuronites suudab see kaudselt suurendada erinevate neurotransmitterite vabanemist. Juues saavutab maksimaalse taseme veres 30-60 minutiga ja pooleluiga on sõltuvalt inimesest 2-12 tundi (enamikel 4-6 tundi). Rasedatel ja maksakahjustustega inimestel säilib see kehas palju kauem, kuid suitsetajatel laguneb see kiiremini. Raskendab keerulisi liigutusi ja alkoholiga võttes pikendab reaktsiooniaega. Võib vähendada aju verevarustust veresoonte kitsenemise tõttu. Peamised võõrutusnähud on peavalu ja kurnatus, kuid vähemal määral esineb iiveldust, ärevust ja harva ka oksendamist. Peavalule eelneb "täis pea" tunne ning valu võib tekkida ~18 tundi peale viimast kohvi joomist. Vererõhule ja pulsile on toime väike ning pikaajalisel kasutamisel avaldab neile veel vähem mõju. Kiirendab hingamist ning laiendab kopsutorukesi doosist sõltuvalt. Seedekulglas soodustab kofeiin rakkudest vee vabanemist. Surmav doos on ~10 grammi e. ~170 mg/l veres. 35% veres olevast kofeiinist on verevalkude küljes.

Adenosiin (pildil) inhibeerib neuronite aktiivsust päeva jooksul järjest tugevnevalt (suuresti A1 retseptoritega). Samuti vabaneb see vastureaktsioonina liigsele aju aktiivsusele. Toimib neuroprotektiivselt näiteks verepuudusel. Kui ülal pildil allosas olevale riboosirõngale (üks suhkur) lisada järjestikku 3 fosfaatrühma saab ATP, mis on elusolenditele peamine energiamolekul. Adenosiin ise on kasutusel RNA's geneetilise info kandjana ja kui riboosirõngas puuduks saaks adeniini, mis on DNA's päriliku info kandja (lühend A nagu RNAsgi). Selgroonärvis toimib adenosiin valusignaalidele inhibeerivalt ning eriti põletiku või vigastuse korral. Inimesele süstides tekitab valu, kuid samas osaleb kofeiini, opiaatide, noradrenaliini ja elektrilise stimulatsiooniga tekkinud valuvaigistuses peamiselt A1 agonismiga.
Stimuleerivama toimega A2A aktivatsioon vabastab glutamaati NMDA retseptoritele näiteks, mis võib samuti valutundele panustada. A2A aktiveerimiseks ei piisa lihtsalt rakuvälisest adenosiini olemasolust vaid neuron peab tihedamalt signaale edasi andma (tõstes adenosiini taset kõrgemaks) ning alles siis põhjustab see retseptor glutamaadi vabanemist. A2A aktivatsioon vähendab dopamiini seondumist D2 retseptorite. A2A antagonistid ning selle knockout mutantsioonid vähendavad ajukahjustusi verepuudusel. A2A retseptori antagonismil suudab kofeiin omamoodi ajutegevuse inhibeerijana toimida. Gliaalrakkudes reguleerivad adenosiini retseptorid stimuleerivate aminohapete kogumist rakuvälisest keskkonnast. A3 retseptori aktivatsioon on valu tekitav ning seda põhjustab võib-olla histamiini ning serotoniini vabanemine vere valgelibledest. Pikalt saab adenosiini retseptoritest lugeda siit.

Kofeiin suurendab rakkudes kaltsiumi poolt tekitatud kaltsiumi vabanemist rakusisestest varudest (CICR) rüanodiini (ryanodine) retseptoritega ja suurendab sellega neurotransmitterite vabanemist. Glutamaadi lisamisel tekkinud lisasignaalide hulk väheneb tugevalt paarikümne millisekundiga ning see taastumine kiirenes kofeiiniga. NMDA lisamisel puhul ei paistnud seda erinevust kofeiini lisamisel. Stimuleerivate signaalide amplituut pikoamprites vähenes 4 g/l kofeiiniga poole võrra, kuid eksperimendis kasutatud kofeiinikogused olid organismi tasemel eluohtlikult kõrged. Neljast kohvitassist saab vere kofeiinikontsentratsiooni 60 mikromolaarsele tasemele e. ~12 mg/l ning ajus on see umbes samal tasemel hea lahustuvuse tõttu vees ja lipiidides. Alla 100 mg/l ei tekita kofeiin muutusi laengust sõltuvatest kaltsiumikanalites, kuid vähemalt söötmel elavate neuronite ja teiste rakutüüpide peal kasutatakse suuremaid kofeiini koguseid tihti kaltsiumi vabastamiseks.

Kofeiini on kasutatud spermide liikumiskiiruse tõstmisel ja vastava puudulikkusega võib selle kasutamine kaasa aidata viljastumisel, kuid teisest küljest väheneb spermide võime munarakku pääseda ja kokkuvõttes pigem takistab viljastumist. Uuringus 221 paariga leiti, et kui naine tarbis kofeiini üle 50 mg päevas lühenes raseduse kestvus keskmisel 3,5-3,8 nädalat. Kui mehed tarbisid üle 100 mg päevas umbes viljastumise perioodil suurenes võimalus mitmikute saamiseks 2-3 korda ja kui õigesti aru sain, siis 2-50 mg päevas vähendas elussünni võimalust 3 korda ning üle 50 mg päevas 4 korda võrreldes 0-2 mg päevas grupiga. Kuid selliseid selgeid tulemusi ei leita alati. Teises uuringus vähemalt 20 nädalat rasedate naistega (üle 1200 naise), kellest 568 sai 3 kohvitassi jagu kofeiini, ei olnud nende ja kofeiinivaba kohvijoojate gruppide vahel statistiliselt olulist erinevust sünnikaalu (16 g), raseduse pikkuse (-1,3 päeva), iseeneslike abortide ja elussündide vahel. Tass kohvi kaldub olema 50-100 mg kofeiini sisaldusega. Kofeiinivaba kohvi grupp sai teiste allikate järgi nähtavasti päevas 100 mg kofeiini siiski kätte ja kofeiinikohvi grupil tuli keskmiseks tarbimiseks 300 mg päevas, mis näitab vähemalt, et hilisemas raseduses ei mõjuta kofeiin olulisest rasedust.

Madal doos kofeiini kaldub vähendama ärevust erinevalt kõrgest doosist. Depressiooni osas ei paista olulist vahet, kas juuakse kohvi või mitte ja depressiivsed kohvijoojad näitavad üldiselt natuke rohkem ärevuse sümptomeid. Hippokampuses vähendab serotoniini taset. Suurendab vaba serotoniini hulka raphe tuumades ja spontaanset noradrenaliinsete neuronite signalisatsiooni locus coeruleusis. Kõrgenenud noradrenaliini tase võib põhjustada suurenenud higistamist. Kortisooli taset tõstab 250 mg kofeiini 3 korda päevas kuni viiendiku võrra nii tavaolekus kui koormuse ajal.

Kui tiinetele hiirtele anti joogivett, mis sisaldas kofeiini 0.3 g/l (umbes kohvi kangusega), sündisid liikumises veidi aktiivsemad (~10-20%) isendid (7), kes regeerisid kokaiinile 2 korda suurema liikuvusega kui tavahiired. Sarnased olid isendid, kes ei saanud kofeiini, kuid olid A1 retseptori osas heterosügootsed. Liikuvuse mõõduks võeti isendite poolt läbitud sensori kiirte hulk.

Pole leitud selget seost mõõduka (paar tassi päevas) kofeiini tarbimise ja suurenenud infarktide, äkksurma ja rütmihäirete riski vahel (1,2).

12 katsealust jagati kahte gruppi. Üks grupp võttis 200 mg kofeiini kaks korda päevas nädal aega, teine sai platseebo ning katsepäeval võtsid mõlema grupi liikmed 200 mg, et erinevusi tolerantsis mõõta. Uuritud ajuarteri verevoolu kiirus langes kofeiinigrupil testipäeval 5 cm/sekundis võrreldes 8 cm/s platseebogrupis. Olulist erinevust polnud gruppides süstoolse vererõhu ja pulsi vahel. Subjektiivse enesetunde testis oli kofeiinigrupil pingsustunde punktide keskmine kõrgem (16 vs. 11 ja 32 oli maksimaalne võimalik). Tähelepanu mõõtvas kognitiivses testis polnud gruppidel vahet.

Ühes kokkuvõttes mainiti, et 4 nädalane 0,3 g/l kofeiinilahuse tarbimine aeglustas oluliselt õppimist ja hippokampuse neurogeneesi võrreldes kontrollgrupiga.

Osteoblastide (luude ehituses olev rakutüüp) suremus kiirenes 10% võrra peale 24 tundi 100 mg/l kofeiiniga rakusöötmes olekut (peamiselt apoptoosiga) ja oli 400 mg/l kontsentratsioonil ümbes 35% kiirem. Rotid, kes jõid 8 kuud 2-4 mg/l kofeiini sisaldusega joogivett, kaotasid luude mineraalisisaldusest ja tihedusest ~10-20%.

Kofeiini toimet võrreldi kolmes erinevas tegevuses uinaku ja platseeboga 61 katsealuse peal. Verbaalses testis pidi mäletama 24 sõna 20 minutit peale nende õppimist ning uuesti 7 tundi hiljem. Kofeiinigrupp (200 mg) jäi keskmiselt paari õige vastusega alla platseebole ja tukkuda saanud grupp oli teistest veidi parema mäluga. Motoorses testis, kus pidi klaviatuuril kiiresti ühte numbrijada kordama mingi aja, oli kofeiinigrupp hilisemal kordamisel kauge viimane ilma erilise edasiarenguta. Tajutestis olid kofeiini saajad teisel katseperioodil suhteliselt paremad. Platseebogrupp ei muutunud ja uinaku saajad olid kõige edukamad märgates ~40 ms lühema pausiga eraldatud lühiajaliselt ettevilksatanud piltidelt vajalikku.

A2A retseptori toime blokeerimine kofeiini (1-25 mikromolaarselt e. 0,2-5 mg/l) või knockout mutandi loomisel toimib neuroprotektiivselt ning vähendab näiteks Alzheimeri tõvega kaasnenud beeta amüloid valkude toksilisust roti neuronites (rakke hoiti 48 tundi 25 mikromolaarse valgu kontsentratsiooniga lahuses). Maksimumdoosil oli rakkudes kahjustuste sümptomite hulk umbes sama väike kui kontrollrakkudes. 5 mg/l oleks 80 kiloses inimeses paarsada milligrammi. A2A retseptoreid leidub tihedamalt basaalganglias koos D2 retseptoritega ning reguleerib dopamiini, mistõttu saab selle antagoniste kasutada parkinsoni tõve leevendusel. A1 retseptorid on ülejäänud aju regulatsioonis mõjukamad. Mitmetes uuringutes on pakutud, et Parkinsoni ja Alzheimeri tõve vastu saab leevendust kofeiini tarbimisega ning selle retseptori antagonism paistab peamise kasu toojana.

Kofeiini tarbijatel võib olla 30% väiksem võimalus Parkinsoni tõve saamiseks. Kui hiirtele anti 10 mg/kg kofeiini enne Parkinsoni tõve laadset kahjustust tekitava MPTP andmist vähenes neil dopamiini hulk striaatumis umbes poole võrra võrreldes soolvett saanud hiirtega, kellel see langes nädala pärast 15%'le algtasemest. A2A retseptori puudusega mutandid olid peale MPTP saamist kofeiinile vaatamata sama väheaktiivsed kui tavalised kofeiini mittesaanud isendid. Autorid pakkusid, et spetsiifilised A2A antagonistid võivad efektiivsemad Parkinsoni ravimid olla, sest A1 antagonism ise pigem panustaks kahjustustele, kuid spetsiifiline A1 antagonist ei muutnud neil eriti dopamiini taset. A2A retseptorite aktiveerimine põhjustab glutamaadi vabanemist ja selle inhibitsioonil saaks vältida eksitotoksilisust. Samas pole õnnestunud peatada mingit pidi Parkinsoni tõve raskenemist.