Prolaktiin ja selle geeniperekond

Prolaktiin on ~220 aminohappest koosnev peptiidhormoon ning kuigi peptiidide molekulid on suhteliselt väheütleva välimusega, saab nende rollist kergemalt aimu võrreldes nende struktuuri BLAST'i abil. Kuna peptiidid on oma geeni pealt toodetud, siis tüüpiliselt leiab ka teisi sarnaseid geene, mis omavad sarnast rolli.

Inimese prolaktiini ehitust saab võrrelda aadressil (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/CAA38264.1) ning valides paremal ülal "run BLAST".
Sarnasemateks tulemusteks vähemsarnase suunas on proliferiin, somatotropiin (kasvuhormoon), kasvuhormooni vabastav hormoon ja inimese platsentas toodetud laktogeen. Tõenäosus, et nimetatud hormoonid olid juhuslikult ette tulnud (e väärtuse tulp) oli nende puhul alla ühe miljardiku. Sarnasuse tõttu paistavad nende geenid ühises eelasgeeni paljundusel ja erineval muteerumisel tekkinud geenidena. Sarnaselt prolaktiiniga toodetakse ja vabastatakse kasvuhormooni ja kasvuhormooni vabastavat hormooni ajuripatsist.
Kõik 4 soodustavad rakkude pooldumist ja vähemalt osade keha piirkondade kasvu.
Tavaliselt paistavad need ka insuliini mõju takistavatena ning vere glükoositaset tõstvad, mis paistab ühe loodet toitva mehhanismina.

Prolaktiini geenide perekonnast. Prolaktiini perekonna geene ekspresseeritakse ajuripatsis, emakas ja platsentas osaledes ema ja loote sünniks ette valmistamises. Need paistavad ühest eellasgeenist geeniduplikatsiooniga paljunenud geenidena, mille funktsioonid spetsialiseerusid.
Näriliste puhul paistab vähemalt 20 geeni, mis sinna perekonda kuuluvad.

Prolaktiini pere valkude puhul märgati, et kuigi see osaleb piimanäärmete kasvu esile kutsumises, ei takista raseduse teisel poolel ajuripatsi eemaldus piimanäärmete kasvu ning selle põhjusena paistis platsenta piirkonnas toodetud laktogeense (piima tootmist tekitava) mõjuga hormoonid.

Prolaktiini laadse valgu A rikkumine vähendas näriliste vastupanu hapniku puudusele, mistõttu võrreldes tavaloomadega ei toimunud hapniku puudusel platsenta ja emaka vahelise veresoonkonna arengut. Kaks päeva pärast hapnikupuuduse algust oli kasvu aeglustumine mutantidel ilmsem.

Proliferiin põhjustab rakkude pooldumist ja on veresoonte kasvu esilekutsuja. Selle tootmine on platsentas maksimaalne raseduse keskel vähenedes hiljem.
Lisaks osaleb see karvade kasvus ja haavade paranemises osade naharakkude ligitõmbajana ning paljunema panijana.
Hiirte ajus on selle tootmine väike vastsündinutel kuid suurem sünnieelselt ja täiskasvanutel. Suurem kontsentratsioon paistab täiskasvanutel ajukoores ja väikeaju graanulrakkude hulgas.
See kiirendab vähemalt osade kasvajate kasvu ja selle hulka suurendavad kasvufaktorid.
Selle retseptoriks võivad olla insuliini laadse kasvufaktori retseptorid mida leidub ajus atsetüülkoliini rakkudes.

Kuna prolaktiin põhjustab rindade kasvu on kahtlusi, et see võib tekitada rinnavähki. Prolaktiin suurendab rakkude liikumist, ellujäämist ja veresoonte kasvu kasvajatesse. Loomkatsete järgi võib see kiirendada kasvajate kasvu ja kasvajate levikut mujale.
Tavafunktsioonideks on soola-vee tasakaalu säilitamine ja immuunsüsteemi tugevdamine.
Prolaktiini tase veres suureneb raseduse ajal koos östrogeeni ja progestorooni tasemega. Ka stress, füüsiline pingutamine, magama jäämine ja östrogeen suurendavad prolaktiini vabanemist. Prolaktiini vabanemise põhiliseks inhibeerijaks on dopamiin.
Prolaktiini liig võib blokeerida menstruatsioonitsükli (kuna prolaktiin inhibeerib gonadotropiini vabastava hormooni vabanemist mistõttu imetamise ajal võib puududa võime viljastuda) ja tekitada spontaanset piima väljumist.
Söötmel kasvava rinnavähi rakkudes kiirenes paljunemine 1,5 korda kui neil põhjustati suuremat prolaktiini tootmist ning östrogeen suurendas seda mõju. Prolaktiin takistab veidi rakkude programmeeritud enesetappu. Kontsentratsioonil 100 ng/ml vähendas prolaktiin rakkude suremist ~30%.
Kui hiirtel aeti piimanäärmetes prolaktiini tootmine kõrgeks, siis tekkis 65-80% isenditest rinnavähk võrreldes 5% tavaloomade hulgas.
Inimuuringutest: uuringus 98 prolaktinoomiga naisega ei paistnud suurenenud rinnavähi tõenäosust kuid jälgimine kestis 3,6 aastat. Võimalik seos prolaktiini ja inimeste rinnavähi vahel paistab väike ja tulemused ei ole järjepidevad.
Vähemalt lühiajaliselt langetab prolaktiini taset l-dopa, mis muutub ajus dopamiiniks ja mida kasutatakse parkinsoni tõve vastu.

Artikkel prolaktiini mõjust ajus. Kuna saadaval oli ainult väheütlev abstract, siis jätan selle esialgu järjehoidjana. Võib-olla keegi laiema ligipääsuga asutuse töötaja saab sellele artiklile täispikkuses ligi.

Prolaktiinil on leitud mõju rohkem kui 100 keha funktsioonile, mis on teadaolevalt rohkem, kui kõigi ajuripatsi hormoonidel kokku. Suurem mõju paistab piimanäärmetele kuid mõjutatud on ka ainevahetus, rakkude kasv ja suguhormoonide vabanemine.
Selle vabanemine on tooniliselt inhibeeritud dopamiini poolt ning stimuleeritud kasvufaktorite ja steroidhormoonide (suguhormoonid ja kortisool) poolt.
Prolaktiini liig põhjustab naistel viljatust ja meestel impotentsust, sugutungi langust ning suguhormoonide vähest tootmist munandites.
Prolaktiini ja kasvuhormooni mõju on osaliselt ülekattuv ning insuliinirakkudes suurendab prolaktiin raseduse ajal insuliini vabanemist ja nende rakkude paljunemist.
Puberteedieelselt ei paista lastel sugudevahelist erinevust vere prolaktiini hulgas kuid puberteedijärgselt kahekordistub naiste veres prolaktiini tase võrreldes meestega.
Östrogeen võib naistel prolaktinoomide tekke tõenäosust suurendada.
Naistel suurendab rindade kontakt vere prolaktiini taset kuid seda mõju ei paista meestel.
Kui naistel on võimalus, et prolaktiini liig suurendab rinnavähi tõenäosust, siis meestel võib prolaktiini liig suurendada eesnäärmevähi tõenäosust.

Prolaktiin ja eesnääre. Prolaktiini hulk veres suureneb ejakulatsiooni järgselt saavutades sagedaste ejakulatsioonide puhul maksimumi teise ejakulatsiooni järel ning hakkab seejärel langema. Järjepideva prolaktiini andmise korral langes sugutung ja eesnääre hakkas suurenema koos eesnäärme epiteelrakkudega, mis osalevad osade sperma koostises olevate vedelike tootmisega.

Rottidelt saadud prolaktiini (PRL) kontsentratsioonid. Ööpäevase kõikumisena saavutas see maksimumid öö ja päeva vahelistel perioodidel ning keskel on näha 4 tunnine periood paaritumistega. Valge tulp tähistab prolaktiini taset enne paaritumist ja hallid näitavad ejakulatsioonide järgset hulka.



Imetamise ajal paistavad mu- ja kappa-opioidi retseptorite aktiivsus vajalikuna prolaktiini vabanemiseks verre. Beeta-FNA on opioidi antagonist ning sarnaselt naloksooniga põhjustab nende opioidide mõju blokeeriv mõju ka prolaktiini vabanemist takistavana. Nor-BNI on kappa retseptorite antagonist. Kui järglased olid emalt pikemaks ajaks ära võetud, siis oli vaja suuremat antagonisti kogust, et prolaktiini vabanemist takistada.
Paistis, et hea tunde blokeerimine opioidi antagonistidega hoidis ära prolaktiini vabanemist ja pikem lahusolek rotikutsikast põhjustas suuremat heaolu temaga jälle kokku saades, mille blokeerimiseks kulus suurem kogus antagoniste.

6. august lisa

Prolaktiini vabanemist põhjustab prolaktiini vabastav hormoon (PVH), mis ei põhjusta eriti teiste ajuripatsi hormoonide vabanemist. 1 femtomool on ~600 miljonit molekuli.
Surnud inimeste (7 vanustes 31-70) ajudes (võeti kuni 4 tundi pärast surma) oli PVH retseptorite tihedus suurim hüpotaalamuses (912 femtomooli grammi märja ajukoe kohta). Teisel kohal oli medulla ja sealhulgas NTS (496 fmol/g) ning kolmandal kohal taalamus (307 fmol/g). Frontaalsagarast ja oimusagarast ei leitud PVH retseptoreid (sisaldus alla 50 fmol/g).
Põhiliseks prolaktiini vabanemise vastaseks aineks on dopamiin. Prolaktiini vabanemist tekitavad mõned peptiidid nagu VIP, mis lõdvestab muuhulgas ülemise seedekulgla silelihaseid, takistab seedemahlade vabanemist ja suurendab vee vabanemist seedekulgasse. Teisteks prolaktiini vabanemist põhjustavateks aineteks on neuropeptiid P (närvisüsteemi stimulant), kilpnääret stimuleerivat hormooni vabastav peptiid ja galaniin (neuronite aktiivsuse vähendaja).
PVH ajusse süstimine suurendab oksütotsiini vabanemist, tõstab vererõhku ning suurendab mingi koguse juures luteiniseeriva hormooni ja follikulit stimuleeriva hormooni vabanemist.

Prolaktiini retspeptoreid leidus medullas tihedamalt area postrema (AP) seest, mis on üks iivelduses osalev ala.

Esimesel pildil värvis radioaktiivselt märgistatud prolaktiin AP tumedaks kuid teistel piltidel kasutati lisaks mitteradioaktiivseid prolaktiini molekule, mis seondusid sellele tugevamalt (sadu kordi suurema kontsentratsiooni tõttu) kui samaaegselt lisatud radioaktiivne versioon. Pildid on jänese ajutüvest ja piltidel A, B kasutati veise prolaktiini (pildil B oli mitteradioaktiivset palju rohkem) ja pildil C lisati suuremas koguses inimese prolaktiini, mis seondus kontsentratsiooni tõttu radioaktiivsest prolaktiinist rohkem. D osas lisati luteiniseerivat hormooni, mis ei hoidnud radioaktiivset prolaktiini oma retseptoritest eemale.


Ajus on prolaktiini retseptorid põhiliselt hüpotaalamuses, ventriikulite ümber, BNST's ja amügdalas (pildil CEA, BMA ja MEA) asudes üldiselt aju kesk- ja alaosas. Tõenäoliselt vähendab prolaktiin nendes alades dopamiini mõju.

Prolaktiini süstimine tuvide hüpotaalamusse suurendas nende poolt tarbitud toidu hulka 58%.

Prolaktiin vähendab stressireaktsioone ja adrenaliininäärmete aktiivsust. See soodustab vanemlikku käitumist ja vähendab ärevat käitumist. Ühe toimena põhjustab see stressihormoon kortikotropiini vabastava faktori (CRF) suuremat tootmist.

Imetamise ajal on loomad vähemtundlikud CRF suhtes. Uuringus tehti CRF (graafikutel CRF -/-) retseptori puudusega isendid. Proportsioon 1 tähendaks 100% ajast.
A) Järglaste lakkumise ja hooldamise aeg vähenes CRF puudusega poole võrra. C) Pesa ehituse aeg kasvas neil umbes poole võrra ja D) söömiseks-joomiseks kulunud aeg paistis oluliselt suurem.
C) pesast eemal oldud aeg võis umbes kahekordistuda.
Agressiooni uurimisel lisati puuri võõras isane. B) Rünnakute arv oli umbes veerandi võrra väiksem CRF retseptori puudusel ja D) rünnaku alguseks kulunud aeg oli mutandidel kuni 6 korda pikem.
Kui see CRF toime sõltus oluliselt prolaktiinist, siis võib prolaktiini vanemliku käitumise väljendumise vaheastmeks olla CRF suurem toodang prolaktiini tõttu.