Kannabinoidide erinevuseid

THC (tetrahüdrokannabinool) struktuur on ülal.

Kannabinool on THC'st ~20 korda nõrgem CB1 ja CB2 agonist, mis erineb THC'st kahe lisanduva kaksiksideme võrra ühes süsinikrõngas.

Kannabigerool on legaalsetes põllukanepi sortides tavalisem kannabinoid, mis seondub nõrgalt CB1 ja CB2 retseptoritega, mõjub HT1 antagonistina ja aktiveerib tugevalt ainult alfa adrenaliiniretseptoreid. Adrenaliiniretseptorite aktiivsus võib jõuda pooleni maksimumist ~0,2 nanomolaarse kontsentratsiooniga. 

Tetrahüdrokannabivariin (lühendnimed on THCV ja THV).

THCV struktuur on peaaegu identne THC omaga ja ainsaks erinevuseks on 2 süsiniku võrra lühem rõngast väljaulatuv süsinikahel. THCV mõjub CB1 antagonistina või suure kogusega võib-olla agonistina ning CB2 agonistina. 

Kannabidiool (CBD) erineb THC'st ühes kohas, kus side ühe hapniku aatomiga on katkenud kuid sellest erinevusest piisab THC'ga võrreldes peaaegu vastupidise toime tekitamiseks.
CBD seondumine CB1 ja CB2 retseptoritega on ~5000 korda nõrgem kui THC'l. Kui THC on rohkem kannabinoidi CB retseptorite aktiveerija, siis CBD on rohkem CB retseptorite blokeerija või vastupidise toimega agonist (inverse agonist).
THC ja CBD on toime poolest lähedal üksteise vastandiks olemisele. THC on ärevust ja mälu nõrkust tekitav stimuleerivam aine. CBD on rahustav, mälu ja mõtlemist vähem mõjutav toime (osad nimetavad seda mittepsühhotroopseks kuigi esineb rahustav toime).

CBD osakaal on suurem väikestes indica sortides ja THC'd on suhteliselt rohkem suurtes sativa sortides. Teiste kannabinoidide puhul ei ole koostise ja taime välimuse vahel enamasti nii ilmseid erinevuseid. Kannabigerooli sisaldav põllukanep on sativa tüüpi kuid see toimeaine peaks peaaegu ainult stressi sümptomeid tekitama.

Ühe eraisiku koostatud kokkuvõttev tabel kannabinoidi toimetest. Niipalju kui teadsin paistis see õige kuigi ma ei tea kui õiged on toimed närvisüsteemist kõrvale jäävatele rakkudele.

CB1 retseptorite sünteetilised agonistid ja mitmed antagonistid (sealhulgas kannabidiool) takistavad dopamiini tagasi kogumist rakkude ümbert, mis peaks pikendama dopamiini mõju.

THC ja CBD on mõlemad valu vastu mõjuvad ained ning see toime võib olla nende kaltsiumikanaleid blokeeriva toime poolt vahendatud. Mõlemad ained inhibeerisid kaltsiumikanaleid poole võrra ~1 mikromolaarse kontsentratsiooniga (~300 mikrogrammi liitri kohta). THC suitsetamisel võib selle kontsentratsioon veres tõusta ~0,75 mikromolaarseni ning CBD suitsetamisel võib see ajus jõuda 3 mikromolaarse kontsentratsioonini. 

Kaltsiumi blokeeriv toime vähendas kaltsiumi voolu kümnete protsentide võrra esimese 10 sekundi sees ja sellega vähenes rakus elektrivoolu hulk. 

Täiskasvanud hiirtele toideti THC'd ja CBD'd, et hippokampuse neuronite juurdekasvu võrrelda. CBD ei häirinud õppimisvõimet ning see kiirendas neuronite juurdekasvu (värvitud uute rakkude hulk kahekordistus). THC häiris õppimisvõimet kuid ei mõjutanud oluliselt neuronite juurdekasvu. Juurdekasvus võisid osaleda CB1 retseptorid, mida leidub läbi hippokampuse. Samuti paistsid CB1 retseptorid olulised selleks, et neuronite juurdekasvu saaks veidi kiirendada mitmekülgsema elukeskkonnaga. CB1 puudumisel kiirenes neuronite tüvirakkude paljunemine kuid aeglustus nende muutumine neuroniteks. 

Kui katsealustele anti suure THC või CBD sisaldusega kanepit, siis suure CBD sisaldusega (kuni ~5%) sortide tarbijad kirjeldasid elamust vähem meeldivalt ning neil oli vähem söögiisu võrreldes suure THC sisaldusega (~6-17%) sordi tarbijatega. CBD/THC osakaalud erinesid ~35 korda (CBD mass oli 1-35% THC massist). Sordid olid igal katsealusel endal omal valikul kaasa võetud. THC kontsentratsioon süljes oli mõlemal grupil umbes veerandi võrra erinev (21 ja 15 ng/L) aga CBD kontsentratsioonid erinesid ~20 korda (0,14 ja 2,48 ng/L). Ühe suurema erinevusena kulus 3,5 grammi suitsetamiseks 11 päeva kui tegu oli suure THC sisaldusega ning kui oli suurem CBD sisaldus, siis kulus keskmiselt 25 päeva selle doosi suitsetamiseks. Suurema CBD sisaldusega sordi tarbijad kaldusid rohkem alkoholi tarbima.

THC ja CBD omavad fMRI järgi üksteisega vastupidist toimet muuhulgas mälule ja emotsioonide nägemisel. Ajus paistis neil kahel vastupidine toime hippokampusele, amügdalale, striaatumile, väikeajule ja ajukoore eri osade (kuklasagarast otsmikusagarani) aktiivsusele võrreldes kainetega. THC võib tekitada psühhoosi laadseid sümptomeid (sealhulgas ärevus ning keskendumisraskused) ning CBD sarnaneb rohkem antipsühhootikumiga. 

THC põhjustas tähelepanu- ja mälukatsetes enamasti platseeboga võrreldes väiksemat aktiveerumist ja CBD'ga leiti enamasti suuremat aktiveerumist kui platseeboga.

Näited erinevate kannabinoidide kinnitumise tugevusest kannabinoidiretseptoritega. GPR55 on üks uuemaid kannabinoidi retseptoreid, mis leiti 1999. aastal (~10 aastat pärast CB1 avastamist).
EC50 on kontsentratsioon, mis tekitab tekitaks retseptori aktiivsuse, mis oleks 50% retseptori maksimaalsest aktiivsusest. Emax(%) näitab mitu % kasvas aktiivsus maksimaalselt võrreldes algolekuga. THC seondus GPR55, CB1 ja CB2 retseptoritega peaaegu ühtlaselt hästi ning CBD oli nende antagonist või THC'st vähemalt 5000 korda suurema doosiga THC'ga sama effekti andev.

Kannabinoidi antagonistide võrdlus. IC50 on inhibiitori doos, mis aeglustab reaktsiooni 50%. CBD on CB1 ja CB2 jaoks nõrk seonduja ja aktiveerija kuid CBD suudab GPR55 retseptoreid suhteliselt hästi blokeerida (IC50=445 nM). CBD kontsentratsioon võib ajus olla 3 mikromolaarne ja sellest piisaks ~6 kordselt retseptori töö poole aeglasemaks tegemiseks.

Rahustava, uniseks tegeva ja immuunsüsteemi inhibeeriva adenosiini tagasivõtule mõjuvad THC ja CBD suhteliselt sarnase kontsentratsiooniga pidurdavalt, mis peaks adenosiini toimet pikendama. 

CDB paistab serotoniini 5HT1 retseptoreid aktiveerivalt ning vähemal määral 5HT2 aktiveerija. THC'l ei paistnud seondumist vähemalt 5HT1 külge.

Inimeste peal võrreldi THC ja CBD mõju unele. 15 mg THC suukaudselt ei mõjutanud und ajulaineid arvestades kuigi järgmisel hommikul (8:30) olid nad suhteliselt unisemad ning nõrgema mäluga. CBD ja THC koos andmisel vähenes sügava une osakaal ning suurema kogusega oldi rohkem ärkvel. Magamisel paistis THC'l rohkem und tekitav toime ning CBD'l und segav toime.

Tabel kontsentratsioonidest, mis kulus CB agonistide eemalduseks nendest retseptoritest ja poolte retseptorite täitmiseks lisatud kannabinoidiga.Ki on kontsentratsioon kus pool ainest on vaba ja teine pool on mingi retseptori või valgu küljes.
CB2 retseptorid asuvad rohkem immuunsüsteemi rakkudel ja CBD suudab vähendada valgeliblede liikumist põletikulisse kohta. THCV on isu ja kehakaalu vähendav. Kehakaalu langust võib kiirendab THCV rohkem füüsilise aktiivsuse lisamisega kui söödu hulga vähendamisega. Vähemalt väikeajus suurendab THCV (sarnaselt teiste CB1 antagonistidega) GABA vabanemist erinevalt THC'st, mis takistab GABA vabanemist. GABA vabanemist suurendava toime tõttu mõjub THCV sarnaselt CBD'ga epilepsia vastaselt.

Kannabinoidid luudele. Närvisüsteemist väljaspool asuvad koed sisaldavad põhiliselt CB2 tüüpi retseptoreid. Luid moodustavad rakud sisaldavad CB2 retseptoreid ja toodavad kannabinoide. CB2 puuduses hiirtel paistab kiirem vanadusega kaasnev luude hõrenemine koos luude keskel oleva hõredama materjali vähenemisega. CB2 agonistidel paistab luid moodustavatele rakkudele stimuleeriva toimega ja need ained vähendavad munasarja eemaldusele kaasnevat luude hõrenemist (muidu väheneks keskel oleva käsnja luu osa ~40% aga CB2 agonistiga vähenes see veerandi võrra). Luudes on eraldi luid moodustavad rakud (osteoblasts) ja luid lagundavad rakud (osteoclasts). CB2 agonistid suurendavad osteoblastide paljunemist ja aktiivsust ning inhibeerivad osteoklastide aktiivsust ja paljunemist.
Aju ise kontrollib luude kasvu mingil määral leptiini ja neuropeptiid Y vahendusel, mis vabanevad hüpotaalamusest. Leptiin on isu vähendaja (seda mittetootvad loomad on ülekaalulised), mille süstimine ajusse vähendab luude massi. Kuna kastreerimine tekitab luude hõrenemist mida saab vältida ülekaalulisusega, siis võib leptiin osaleda luustiku säilitamises. Neuropeptiid Y tekitab isu ning see vähendab samuti luude massi. Selle retseptori eemaldusel kahekordistus luude keskel olev hõredama osa ruumala. Luid moodustavates rakkudes ei paista retseptoreid leptiini ja neuropeptiid Y jaoks kuid mõlemad reguleerivad ajus kannabinoidide vabanemist.
Erinevused luude välises kõvas osas (cortical bone) olid väga väikesed või ei paistnud olulised.

Kuna kannabinoidid suudavad immuunsüsteemi alla suruda, siis kasutatakse neid vahel põletiku vastu. Kui CB1 retseptorid esinevad rohkem närvisüsteemis, siis CB2 retseptorid on rohkem immuunsüsteemi rakkudel kuigi on erandeid ja CB2 võib leiduda ajus ning silma võrkkestas. CB2 aktiveerimine agonistidega nõrgestab immuunsüsteemi põhiliselt rakkude enesetapu esile kutsumisega ja valgeliblesid aktiveerivate ja suunavate ainete väiksema tootmisega.
THC stimuleeris väikse kontsentratsiooniga söötmel elavaid inimese T rakke kuid suurema THC kogusega vähenesid T rakkude reaktsioonid bakterite pinnal esinevate LPS suhtes ja T rakke paljunema panevate ainete suhtes. THC võib kiirendada B rakkude täpsustamata ulatuses paljunemist (läbipõetud nakkuste vastu antikehasid tootvad rakud) ning vähendada B rakkude reaktsioone LPS suhtes.
Keha poolt toodetud kannabinoid anandamiid aeglustas T ja B rakkude paljunemist ning tekitas madalas koguses rakkude enesetappu (apoptoosi).
Apoptoosi inhibeerivate ainete andmisel enne THC'd vähenes apoptoosi hulk. CB2 antagonistid blokeerisid THC tekitatud apoptoosi aga see toime puudus CB1 antagonistidel.
Hiire põrnas olevad valgelibled näitasid veidi apoptoosi tunnuseid 10 mikromolaarse THC kontsentratsiooniga. 20 mikromolaarse kontsentratsiooniga paistis ilmsem apoptoos ja nekroos.
Inimuuringute puhul ei paista kanepil selget mõju B rakkudele, mis sisaldavad kõige tihedamalt CB2 retseptoreid. Vahel leitakse mõne antikeha väiksemat või suuremat tootmist ning vahel ei paista erinevusi. B rakkude hulk (kaudselt vereprooviga mõõdetult) paistab osades uuringutes tavaline ja teistes veidi väiksem. Katsealused suitsetasid kanepit 64 päeva järjest. Alguses langesid neil osad mõõdetud verenäitajad poole võrra (sealhulgas T rakud) võrreldes kainetega kuid uuringu lõpuks normaliseerusid suitsetajate veres olevad antikehad ja rakkude arvud. 
Kui THC kontsentratsioon on alla 1 mikromolaarse, siis suurendas see inimese kurgumandlite B rakkude paljunemist kuid üle 1 mikromolaarsed (kuni 100) kontsentratsioonid inhibeerisid rakkude paljunemist. 
Kuna CB2 agonism tekitas immuunsüsteemi rakkude apoptoosi, siis testiti seda inimese immuunsüsteemi kasvajate nagu lümfoomi ja leukeemia vastu. Neil rakkudel paistis tundlikkus THC apoptoosi tekitava toime suhtes kuid mitte valikuliselt CB1 agonistide suhtes. Kasvaja ravi ise ei paista selle lähenemisega kergesti saavutatav, sest kui hiirtele siirdati lümfoomi rakud ning neile anti 3-5 mg THC'd keha kg kohta, siis ainult 25% jäid ellu uuringu lõpuks. Katseloomad said oma doosi 14 päeva järjest iga päev.

Nende ellujäämus läbi päevade. Musta ringi grupp (mõlemas grupis 8 isendit) oli kontrollgrupp.
Kui kasvajatel ei esine CB2, siis ei ole THC neile nii ohtlik. Rinnakasvaja pinnal on nullilähedaselt CB1 ja CB2 ning need talusid THC'd. Pigem paistis THC'l rinnavähki kiirendav toime, sest rinnavähiga hiirtel kiirenes kasvaja kasv ja levik inhibeeritud immuunsüsteemi tõttu. 
Immuunsüsteemi nõrgestavamõju tõttu võib CB2 agonistidest kasu olla soovimatute põletike vastu nagu liigesepõletik, septiline shokk, lupus ja multiple sclerosis.

19. aprill 2012 lisa

MS= Multiple sclerosis

Võrreldes MS patsientide mälu/tähelepanu, kes tarbisid kanepit ja neid kes ei tarbinud olid kanepi tarbijatel igas testis nõrgemad tulemused vaimses võimekuses. Võimekust hinnanud punktid erinesid sõltuvalt alatestist tavaliselt ~5-50%. Kanepi kasutajad tunnistasid ärevuse ja depressiooni esinemist 2% vähem kui mittetarbijad.

Kanepit on kasutatud osade MS sümptomite leevenduseks. Põhiliselt valude ja lihaspinge vastu. Autorid uurisid mõtet, et äkki saab kannabinoidide immuunsüsteemi nõrgestava toimega MS kulgu aeglustada. Kuna MS tekib immuunsüsteemi mittevajalikust aktiivsusest (müeliinirakkude ründamisest), siis kannabinoidide immuunsüsteemi nõrgestav toime võib sellel viisil potentsiaalselt patsiendi seisundit parandada. CB1 ja CB2 retseptorid mõlemad suudavad immuunsüsteemi inhibeerida. CB1 retseptorid kaudsemalt ajuhormoonidega, mis immuunsüsteemi nõrgestavad ja CB2 otsesemalt valgeliblede pinnal nende aktiivsuse reguleerimisega.
Sünteetiliste kannabinoididega on immuunsüsteemi katseliselt piisavalt nõrgestatud, et võib-olla MS halvenemist aeglustada kuid see ei paista selleks vajalikku doosi arvestades kanepiga realistlik lahendus.

Ajus inhibeerib CB1 immuunsüsteemi hüpotaalamusest suguhormoonide ja stressihormoonide vabastamisega.
Inimeste poolt tarbitud kanepi kogused on liiga väiksed, et tekitada ilmset immuunsüsteemi puudulikkust ning seetõttu ei paista see tugeva põletikuvastase ainena.