Ghreliin

Ghreliin (avastati 1999) on üks vähestest (või ainus) näljahormoonidest mis pärineb mujalt kehast ja levides verega ajusse aktiveerib selles näljase käitumise. Ghreliin vabaneb verre korraga suuremas koguses söömise eelse nälja tekkel ja stimuleerib maohappe eritumist koos mao ja peensoole lihaskokkutõmmetega.
Potentsiaalselt lisab see isu ka alkoholi ja teiste sõltuvusainete järele. 
Nälja regulatsioonis on ghreliin pigem üleliigse nälja hormoon. Kehas pärineb ghreliin põhiliselt maost ning selle eritumist stimuleerivad sümpateetilised närvid tõenäoliselt noradrenaliiniga beeta1 retseptorite aktiveerimisega. Üks teine moodus ghreliini erituma panna on lisada veele vesiniku gaasi ning rasvane toit võib suurendada aktiveeritud ghreliini proportsiooni.
Ghreliini aktiivset vormi (rasva molekuli lisamine ghreliini 3. aminohappe külge aktiveerib selle nälga tekitava toime) mittetootvad loomad ei ole anorektikud olles normaalse kehamassiga. Erinevalt tavaloomadest on neil mutantloomadel üldiselt väiksem kaal rasvase maistva toidu olemasolul. Üks nõrkus sellistel mutantloomadel on väiksem paastu talumine. Kui saadud kalorite hulk on 40% vajalikust siis umbes 3. või 4. päeval võib neil tekkida hüpoglütseemia mida tavaloomadel ei teki. Ghreliin stimuleerib kasvuhormooni eritumist mis aitab nälga taluda ning paastuperioodil hüpoglütseemiat ära hoida. Nälga stimuleerib ghreliin kaudselt hüpotaalamuses neuropeptiid Y eritamise suurendamisega mis on üks nälja tekitaja.

Ghreliini retseptor GHS-R1a on variatsioon kasvuhormooni sekretagoogi retseptorist (Growth Hormone Secretagogue) ja need retseptorid põhjustavad stimuleerimisel kasvuhormooni sekretsiooni/eritumist. Osad artiklid mainisid teiste ghreliini retseptorite olemasolu kuid mitte konkreetseid retseptori nimesid. GHS-R1a seondub ka paljude teiste ainetega nagu näiteks enkefaliin ja adenosiin mis on nõrgad kasvuhormooni eritumise stimuleerijad.

Ghreliini toime sõltub sellest kas selle kolmandale aminohappele on lisatud 8 süsinikuga rasvhape oktanoüül või mitte. Rasvhappega aktiveeritud ghreliini nimetatakse atsüül-ghreliiniks ja selleta variante des-atsüül ghreliiniks. Rasvhappe lisamist viib läbi ensüüm nimega GOAT. Ghreliini selline muutmine paistis vähemalt 2008 ainuke teadaolev näide kus aminohapete ahelale lisatakse seda rasvhapet ning GOAT nimetus viitab ghreliini modifitseerimisele (Ghrelin O-Acyltransferase).

Atsüülghreliini poolestusaeg inimeste veres on ~10 minutit ja desatsüül ghreliinil 30-40 minutit.

Atsüül ghreliin paistab suurendavat mõnu pärast söömist ning tugevdab ghreliini aktiveerivat toimet ghreliini retseptorile. 

Des-atsüül ghreliin võib vähendada nälga vastupidiselt atsüül ghreliinile.

Ühes uuringus uuriti ghreliini retseptori aktiveerumist erineva pikkusega ghreliini juppide mõjul ja erinevate molekulide lisamist 3. aminohappe külge. 3. aminohappe küljes oli retseptori aktiveerumiseks vajalik suurem hüdrofoobne molekul. Retseptori maksimaalseks aktiveerimiseks piisas esimest neljast või viiest aminohappest (vähemalt glütsiin, seriin, atsüülitud seriin ja fenüülalaniin) sisaldavast peptiidijupist mis töötas selle retseptori aktiveerimisel umbes sama hästi kui terve 28 aminohappeline ghreliin.

Ghreliin sarnaneb struktuurilt ja mõjult motiliiniga. Mõlemad stimuleerivad söödu kiiremat transporti lihaskokkutõmmetega mis algavad mao piirkonnast ja liiguvad jämesooleni aidates peensoolest baktereid ja toidujääke eemaldada. Need puhastavad lihaskokkutõmbe lained algavad näljasemas seisus kui makku on vähe toitu jäänud ning lihaskokkutõmbed algavad söögitoru alaosast levides läbi mao ja peensoole lükates seisma jäänu sisu edasi. Mõlemad hormoonid võivad suurendada kasvuhormooni eritumist aga motiliin vajab selleks suuremat kontsentratsiooni.

GOAT ekspressioon on suurem pankreases, maos ja südames ning vähemal määral ülejäänud kudedes. Ghreliini ekspressioon toimub peamiselt maos. Koeproovid olid võetud inimestest.


Atsüül ghreliin stimuleerib isu ja soolestiku sisu liikumiskiirust. Des-atsüül ghreliin vastupidiselt vähendab isu ja aeglustab liikumist soolestikus.

Hiirtes vähenes etanooli tarbimine kui nad said GHS-R1a antagoniste ning tarbimine suurenes ghreliini süstimisel ~10% ventriikulisse süstides ja ~25% tegmentaalsetesse aladesse süstides. Ghreliini retseptoreid esineb hüpotaalamuses, hippokampuses ning dopamiini eritavas tegmentaalses alas. Üks uuringus kasutatud ghreliini retseptori antagonistidest (BIM28163) suurendas mingil põhjusel toidu tarbimist ~70% (teine antagonist vähendas söömist alates teisest päevast keskmiselt 12,5%) kuid mõlemad vähendasid alkoholi tarbimist. Etanooli võõrutusega tõusev ghreliini tase võib suurendada söödud toidu hulka ja toidu puudusega kaasnenud kõrge ghreliini tase või suurendada vajadust tarbida mõnuained.

Ghreliini tootvaid rakke on seedekulglas laialdaselt kuid kõige rohkem on neid mao limaskesta rakkudes nii imetajates kui primitiivsemates selgroogsetes. Mao osalisel või täielikul (ei täpsustatud) eemaldamisel langeb inimestel vere ghreliini tase ajutiselt ~2/3 võrra. Ghreliini eritumist sai suurendada adrenaliini, noradrenaliini, endotheliini, östrogeeni ja sekretiiniga.

Inaktiivsed peptiidhormooni vormid on tavaliselt pikema säilivusega kui aktiveeritud peptiidhormoonid. Kui inimestel eemaldati magu täielikult maovähi tõttu siis pool tundi pärast operatsiooni oli ghreliini tase 30-50% operatsiooni eelsest tasemest kuid aja jooksul tõusis see 70% operatsioonieelsest tasemest.

Veres ringlevast ghreliinist ~10% (või vähem) on atsüülghreliin. Sellist proportsiooni võib põhjustada atsüülghreliini lühike säilivus ja mitmed ensüümid võivad atsüülgrupi eemaldada muutes need tagasi desatsüülghreliiniks.

Ghreliini geen toodab lisaks ghreliinile veel obestatiini ja potentsiaalselt teisigi peptiide. Toime poolest on mõlemad tihti samu protsesse mõjutavad kuigi obestatiini mõju isule pole selge. Mõni artikkel leiab et see suurendab isu ja teised et see ei muuda isu (võib-olla sõltub obestatiini toime modifikatsioonidest). Ghreliinile lisatakse aktiveerimisel tavaliselt 8 süsiniku pikkused rasvhapped ning harvem 10 süsiniku pikkused rasvhapped. Keskmise pikkusega rasvhapete või triglütseriidide söömine (ghreliinile lisatud 7-16 süsiniku pikkused rasvad lisavad sellele toimet) võib suurendada ghreliini atsüülimist GOAT ensüümi poolt. GOAT puudusega mutantloomadel paistab vähem mõnusa rasvase toidu söömist.
Ghreliini inimeste veeni süstimisel suurenes neil puhvetis söödud kalorite hulk ~25-30%. Ghreliin suurendab spetsiifilisemalt motivatsiooni süüa rasvaseid asju.

Hüpotaalamuses paistab ghreliinil nälja tekitamiseks vajaliku vahepealse sammuna SIRT1 ja p53 (potentsiaalselt kasvajate vastase toimega ensüümid kuid see mõju sõltub kasvaja variatsioonist) aktiveerimine mis omakorda stimuleerivad AMPK ensüümi ja see omakorda stimuleerib kaudselt näljahormoon neuropeptiid Y ja AGRP (agouti related protein) tootmist. AMPK ei vaja ghreliini retseptori aktiveerimist et nälga esile kutsuda kuna see ise on raku energiavarude jälgija aktiveerudes kui ATP laguneb AMP'ks ja AMP aktiveerib fosforüülimisega AMPK mis suurendab ATP tootmist ja inhibeerib ATP'd kulutavaid protsesse. Reaktiivsete hapnikuühendite teke stimuleerib mitokondrites UCP valkude tööd ning ka need suurendavad näljahormoonide ekspressiooni. Maksas ja rasvkoes mõjub ghreliin pigem AMPK aktiivsust inhibeerivalt.
Ghreliini tase (ei täpsustatud kas atsüülitud ghreliini vorm) veres langeb tavaliselt ülekaalulisusega, liigse söömise, rasvase dieedi ja rasedusega kuid tõuseb kaalu kaotusel ning näljaga.
Hüpotaalamuses inhibeerib ghreliin luteiniseeriva hormooni, folliikulit stimuleeriva hormooni ja gonadotrofiini vabastava hormooni eritumist. Munandites inhibeerib ghreliin testosterooni eritumist ja munasarjades stimuleerib või inhibeerib sõltuvalt liigist progesterooni ja estradiooli tootmist.

Atsüülghreliinil võib olla roll "magustoidu efektis" kus piisavalt söönud loomad söövad rohkem kui pärast rasvast maitsvat toitu pakkuda.

Uuringus lasti hiirtel 21 tundi paastuda ja anti süüa tavalist madala rasvasisaldusega (4%) laborihiirte toitu (chow). Anumast ära söödud hulka kaaluti 2 tundi järjest. Preload viitab sellele kahele tunnile kus paastumise järgselt sai väherasvast toitu vabalt süüa. Seejärel anti hiirtele tunniks ajaks kordades rasvasemat toitu vabas koguses süüa ning söödud kalorite kogus oli ~5 korda kõrgem. GOAT puudusega hiired sõid selles olukorras umbes poole vähem kaloreid sisse. Uuriti ka loomi kellel puudus ghreliini retseptor aga nad söid sama palju kui tavaloomad. Ööpäevane paastumine kahekordistas atsüülghreliini kontsentratsiooni kuid mitte GOAT puudusega loomades. 


Ghreliin stimuleerib maohappe eritumist kui vagaalnärv ei ole kahjustatud.


Ghreliin võib olla üks uudsust eelistama panev hormoon vähemalt närilistes. Aktiivsem huvi uue vastu on inimestes ja närilistes korrelatsioonis sõltuvusainete tarbimisega. Uuest rohkem huvitatud närilised liiguvad rohkem ja eritavad rohkem dopamiini uutes olukordades või kokaiini saamisel. Ghreliini andmine suurendab tavaliselt toidu, etanooli ja teiste mõnuainete tarbimist.

Ülemisel illustratsioonil näitab heledam tulp uues ruumis veedetud aega ja must tuttavas ruumis veedetud aega. Vehicle oli platseebogrupp. HLA loomad olid uuest rohkem huvitatud ning LLA loomad olid uuest vähem huvitatud isendid. Ghreliini andmine võis veidi tõsta huvi uue ruumi suhtes kuid ghreliini antagonistid (ghreliin ja selle antagonistid süstiti ventraalsesse tegmentaalsesse alasse) vähendasid tugevalt soovi olla uues ruumis. Ghreliin stimuleerib hüpotaalamuses kortikotropiini vabastavat hormooni eritavaid neuroneid ja tõstab veres stressihormoonide taset.

Ghreliini tekitatud isusid vahendavad nälga tekitav neuropeptiid Y ja opioidi retseptorid. Ventraalse tegmentaalse ala (VTA) sisse ghreliini süstimine suurendas isu. Suurenenud tavalise toidu isu sai vähendada kui VTA sisse süstiti neuropeptiid Y antagonisti ja suhkruse toidu isu sai vähendada kui süstiti opioidi antagonisti naltreksooni. Ghreliini süstimine VTA sisse suurendas selles mu opioidi retseptorite toodangut.

Ghreliini aktiveerimine GOAT'ga paistab nälja taluvust parandavalt. Kui GOAT puudusega katseloomi hoiti pikalt näljas (40% tavalisest toiduhulgast 10 päeva järjest ja 1 kord päevas sai süüa), siis tekkis neil pärast kolmandat päeva rängem hüpoglütseemia mida mittemutantsetel loomadel polnud. Ghreliini mõjul eritunud kasvuhormoon inhibeerib glükoosi vastuvõttu rakkudesse olles veidi diabeedi laadset seisundit tekitav takistades glükoosi transporti lihas- ja rasvkoe rakkudesse. Kasvuhormooni täielikumal puudusel võivad rasvarakud glükoosi endasse koguda maksimumkiirusega mida ei saa kiirendada insuliini lisamisega. Kasvuhormooni olemasolu inhibeerib glükoosi transporti rakkudesse kuid transporti saab stimuleerida insuliiniga. Kuna atsüülghreliini tootmine vajab rasvhappe lisamist siis saab GOAT oma tööd teha kuni on rasva. Pikaajalise näljaga langeb vabade rasvhapete kontsentratsioon liiga palju et GOAT saaks piisavalt ghreliini aktiveerida. Kasvuhormoon stimuleerib vabade rasvhapete eritumist verre inhibeerides glükoosi transporti rakkudesse ka nälgivates inimestes.

Kui GOAT puudusega hiired olid 7 päeva alatoidetud (söödi 40% vajalikust kalorite kogusest) siis langes nende veresuhkur 20 mg/dL ning nad olid surma lähedal. Neil ei olnud ghreliin tuvastatav ning kasvuhormooni tase ei tõusnud piisavalt. Ghreliini või kasvuhormooni andmine aitas vältida hüpoglütseemiat. Tavahiirtel tõusis sellise paastuga ghreliini ja kasvuhormooni tase ning veresuhkur püsis ~60 mg/dL.

Ghreliini mõjul suurenenud liikuvus sõltub keskaju tegmentaalse ala atsetüülkoliinist ja dopamiinist. Ventraalse tegmentaalse ala nikotiiniretseptorite stimuleerimine laterodorsaalsest tegmentaalsest alast tuleva atsetüülkoliini poolt suurendab dopamiini eritumist ning suurenenud liikuvust ja dopamiini eritumist saab vähendada nikotiiniretseptorite antagonistiga. 

Ghreliin inhibeerib testosterooni eritumist munanditest. Kapsaitsiiniga dieet (0,02% toidust oli kapsaitsiin) vähendas ghreliini taset, suurendas testosterooni taset veres ja suurendas spermatotsüütide arvu.

Ghreliini ja selle GHS-R1a retseptori sünteesi esineb munandites ja munasarjades. Ghreliin vähendab testosterooni ja luteiniseeriva hormooni eritust olles võimalik ühendus toidu puuduse ja sellega kaasnenud viljakuse languse vahel.

Ghreliini leidub närvisüsteemis lisaks hüpotaalamusele vagaalnärvi tuumas ning ajukoore sensoorsetes ja motoorsetes alades.

Sümpateetiliste närvide elektriline stimuleerimine suurendas rottide portaalveenis ghreliini kontsentratsiooni ~200+/-50%.

Intentsiivse stressi järel võib atsüül ghreliini tase veres olla aastaid kõrgenenud.

Traumatiseeritud tulbas noored noored olid keskmiselt 4,5 aastat enne vereproovi võtmist terrorirünnakus kellegi kaotanud või oli keegi vigastatud (uuritud olid pärit Pakistani ebastabiilsemast piirkonnast).

Vesiniku sisse hingamine või gaseeritud veega jootmine paistab kaitsva toimega Parkinsoni tõve tekitava mürgi MPTP ning ka osade teiste reaktiivseid hapnikuühendeid tekitavate mürkide vastu. Joomisega saadud H2 tõstab vere vesinikusisaldust vähesel määral kuid see suurendab veres ghreliini taset. Kõrgenenud ghreliini tase kaitseb rakkude kaotuse vastu potentsiaalselt kasvuhormooni eritamise stimuleerimisega kuid autorid kahtlustasid et pikaajaline kasvuhormooni kõrge tase võib suurendada ka vähiriski.

Imendumata süsivesikud kääritatakse soolebakterite poolt muuhulgas vesinikuks. Vesiniku toodang on suurem kui süsivesikud ei imendu hästi või kui peensooles on rohkem baktereid. Tekkinud vesiniku molekulid levivad soolestikust verre ja väljuvad kopsude kaudu olles mõõdetavad vesiniku hingamise testiga mis uurib väljahingatud ainete sisaldust. ~15-30% inimestest omab soolestikus bakterit Methanobrevibacter smithii mis kasutab vesinikku metaani sünteesiks ja neil võib vesiniku hulk hingeõhus paista madal isegi kui neil on süsivesikute imendumise häireid. Sarnased limitatsioonid on isikutega kelles olevad bakterid kasutavad vesinikku vesiniksulfiidi sünteesiks. Süsivesikute imendumishäired tekitavad tavaliselt kõhulahtisust kuid metaan ja vesiniksulfiid võivad seda varjata olles rohkem kõhukinnisust tekitavad gaasid (paljud soolestiku gaasid reguleerivad seedekulgla tegevust). Vesiniku hingamise testimisel eelsel õhtul välditakse aeglaselt imenduvaid süsivesiku allikaid nagu kartulid ja sai/leib. Süsivesikute doosid mida testil antakse on näiteks 100 g glükoosi, 50 g laktoosi, 25 g fruktoosi või 10 g laktuloosi (sünteetiline mitteimenduv suhkur mida müüakse kõhulahtistina).

Näide selliste testide tulemustest kus vasakus tulbas on näha vesiniku sisaldus hingeõhus neil kellel polnud probleeme süsivesiku imendumisega ja paremas tulbas tulemused imendumishäiretega uurimisalustest. Kõrgeks vesiniku kontsentratsiooniks loetakse tavaliselt üle 16 ppm.


Vesiniku teket soolestikus saab tekitada ubade söötmisega mis sisaldavad raffinoosi ja stahhüoosi. ~5-27% imendumishäireteta inimestest ei tooda vesinikku kuna nende soolestiku mikroflooras pole piisavalt vesinikku tootvaid baktereid. Raffinoosi esineb veel kapsastes, brokkolis ja täisteratoodetes. Sorbitooli esineb õuntes, pirnides ja ploomides ning mitmetes suhkruvabades toodetes kus see on suhkruasendajaks. Bakterid suudavad söötmes toota 1 grammist imendumata süsivesikutest kuni 0,7 liitrit gaase kuid tervete kehas on gaasi toodang grammi kohta ~100 ml.

Gluteeniga toit ligikaudu kahekordistas tervetes katsealustes väljahingatava vesiniku kogust ja kontsentratsiooni.

Tsöliaakia on haigus kus seedekulgla limaskest on kahjustunud ja toitained ei imendu hästi soolestikkust verre. Selle haigusega katsealused kes said väikese koguse gluteeni tootsid rohkem vesinikku kui terved või gluteeni mittetarbinud tsöliaakiaga lapsed. Vesiniku kontsentratsioon hingeõhus paistis suurem mida rohkem oli seedekulgla kahjustunud.

Vesinikuga küllastunud vett saab teha elektrolüüsiga ning paljudes artiklites oli retseptiks lihtsalt magneesiumitüki paneb vette.

Illustratsioon hiirte ghreliini tasemest veres kui nad jõid vesinikuga küllastunud vett mitu päeva järjest.

Ghreliini sünteesi, eritumist ja kontsentratsiooni tõusu veres sai blokeerida adrenaliini beeta1 retseptori antagonisti atenolooli (retseptiravim) andmisega mida anti katseloomadele 30 minuti enne vesiniku mullidega vee andmist. Kui katseloomi mürgitati MPTP'ga siis paistis vesinikul kaistvat mõju kuid mitte siis kui nad said atenolooli või ghreliini retseptori antagonisti.

Selle postituse koostamiseni viisid sündmused aasta alguses kui ma sellest hormoonist eriti midagi ei teadnud. Probleemiks oli osadel päevadel siis veel teadmatul põhjusel tekkinud tugev nälg mis ei läinud täiesti üle ka iivelduseni süües. Esimese toidugrupina märkasin piimatooteid selle erilise näriva nälja tekitajana kus näriv näljatunne ulatub kurgust kõhuõõneni ja kõht tundub tühi kuigi kõht oli valusalt täis. Mul on laktoositalumatus ja märkasin et nälg püsis kuni lihaspinged kõhus polnud lõppenud. Pärast laktoosi talumatusega kaasnenud ainete uurimist paistis ebanormaalne nälg vesiniku poolt eritatud ghreliin süü. Suhkrusiirupitega sai sarnase näriva tühjusetunde kui piimatoodetega kuigi ebamugavused ei olnud päris identsed. Tavaliselt läks see lisanälg laktoosi ja fruktoosi tarbimise järel 12 tunniga üle kuid osad jahutooteid sisaldavad rasvased toidud suutsid nälga 2 ööpäeva alal hoida. Sellele näljale on omane isu just rasvaste asjade järele ja tavaline toit millega muidu olen rahul tundub vastuvõetamatult kuiv ja ebapiisav. Pärast piimatoodete ja magusa vältimist langes söögiisu kõvasti ja keskendumine paranes kuna söögimõtted ei seganud. Sellised dieedimuutused algasid mul selle aasta talve lõpus ja kaal on nüüd ~10 kilo langenud ilma et oleks pidanud nälga kannatama. Kiiresti tekkisid poes või laual piimatooteid, magusat või jahutooteid nähes momendid kus kunagi ahvatlevate asjade vaatamisel meenub eredalt see tundide viisi näriv nälg mis kaotab motivatsiooni neid asju meeldiva maitse või tunde pärast osta. Siiski ~100 päeval ostsin neid et kindluse mõttes üle kontrollida seosed nende toiduainete ja näljatunde vahel. Mõnikord ostsin neid et kaalu langust aeglustada. Mõnikord sai neid testitud sest sai käidud üritustel kus traditsiooniliseks toiduks piimatooted, fruktoosised puuviljad ja magusad saiad/joogid. Ülal viitasin lühidalt ühte artiklit kus mainiti et kapsaitsiin vähendas ghreliini mõju ning pärast tabasco kastme proovimist märkasin et supilusikatäis seda aitas tihti blokeerida või paari minutiga lõpetada näljatunde jäägid kuigi enamikel päevadel väldin seda sest see mõjutab teiste füsioloogiliste protsesside tööd.