TRP kanalid osalevad kõigi meeleorganite töös ning aitavad üksikrakkudel ümbritseva keskkonna omadusi tajuda.
TRPM5 leidub suuremas koguses maitsepungades kus need mõjutavad magusa, mõru ja umami taju. Nende aktiveerumine võib toimuda pärast maitseretseptorite aktiveerumist ja nad põhjustavad rakkudes elektrilise impulsi teket. TRPM5 aktiivsus kasvab tugevalt temperatuuri tõusul 15 kraadilt 35'le koos maitsenärvi reaktsiooniga magusa aine lisamisel.
TRPM4 või TRPM5 puudusega mutantloomadel on nõrgem magusa, mõru ja umami taju ning kui mõlemad puuduvad siis võib loomadel puududa võime neid maitseid tajuda.
TRP valke on vähemalt 27 ja nende nimed varieeruvad veidi omades eri numbritega TRPV, TRPC, TRPM, TRPML, TRPP ja TRPA nimesid kuid olles sarnased membraani 6 korda läbivad kanalid mis lasevad aktiveerudes positiivse laenguga ioone raku sisse.
TRPM8 olemasolu paistab vajalik et loomad märkaks jahedust või külma ning TRPC5 puudusel ei paista selget erinevust külma tajus. TRPA1 osaleb valusamalt külma tajus kuid ei paista selle sensor elusloomades.
TRPM3 osaleb valusalt palava tajus ning põletikus suurenenud valutundlikkuses. TRPV1 osaleb põletikuvalude ning valusa kuumusetaju vahenduses.
Kõige selgem roll üldises temperatuuritajus TRP hulgas on TRPM8 mis aktiveerub järjest kui selle temperatuur langeb alla 30 C või kui see puutub kokku mentooliga. Temperatuuritundlikkus vajab lisaks TRP valkudele veel samas rakus sobilike kaaliumikanalite ekspressiooni. ANO1 (anoctamine 1) ei ole TRP liige olles kloori välja transportiv kanal mis aktiveerub ~44+ C juures ning mille puudus vähendab tundlikkust valusa kuuma suhtes. TRP ja ANO1 ekspressioon on tavaliselt väiksemapoolsetes somatosensoorsetes neuronites.
TRPV1 puudusega loomad on tundetumad kuuma suhtes kuid mitte täielikult. TRPV1 antagonisti ABT-102 tarbimine inimeste poolt tõstis esialgu valusa temperatuuri piiri ~4-5 kraadi kuid see erinevus langes viiendaks päevaks ~2,5 kraadi juurde. TRPV1 keemiline aktiveerija on kapsaitsiin.
Põletikku tekitavad ained võivad langetada temperatuuri kus TRPV1 aktiveerub. Kuigi TRPV1 blokeerimine võib vähendada valu on sellel potentsiaal tekitada liigset ülekuumenemist. GABAB1 retseptori aktiveerimine GABA'ga võib vähendada TRPV1 üleaktiivsust jättes need tööle mittepõletikulise tundlikkusega.
Kapsaitsiin suudab langetada kehatemperatuuri osaliselt veresoonte laiendamisega. Ööpäevased kehatemperatuuri kõikumised võivad suureneda kui TRPV1 retseptoreid rohke kapsaitsiiniga aktiveerimisega tuimestada või kui teha mutantloomad kellel puuduvad TRPV1 retseptorid. Tuimestatud TRPV1 valkudega loomad soojenesid selles katses 36-37 kraadises keskkonnas rohkem kui kontrollgrupp või TRPV1 puudusega mutandid. TRPV1 antagonist (AMG 517) võib põhjustada ülekuumenemist nii loomades kui inimestes. 2008 uuringus testiti AMG 517 mõju valuvaigistina inimeste peal kus see põhjustas osades katsealustes pikaajalist kehatemperatuuri tõusu mis ületas kohati 40 kraadi.
TRPM8 agonist mentool võib nahale määrides tõsta kehatemperatuuri, suurendada hapniku tarbimist, ahendada veresooni nahas ja tekitada lihaste värinaid. TRPM8 antagoniste on testitud närilistes ning need põhjustasid alajahtumist kuid korduval doseerimisel nõrgeneb neil jahutav toime kiiresti. Selliste antagonistide jahutav toime oli verre süstides tugevam kui selgroosse või ajusse süstides. TRPM8 esineb lisaks neuronitele veresoonte seintes kus need võivad aktiveerudes veresooni ahendada.
Kapsasepiin on antagonist TRPV1 ja TRPM8 retseptoritele mis vähendas reptiilide liikumist päikeseliste ja jahedate varjuliste kohtade vahel.
TRPM8 aktiveerimine mentooliga võib suurendada rasvkoes UCP valkude toodangut ja rasva pruunimaks teha ning seda muutust ei paistnud TRPM8 puudusega loomades.
Etanool, must pipar, happelisus, kamper, nikotiin, kapsaitsiin, põletikku tekitavad tsütokiinid ja küüslauk stimuleerivad TRPV1 kanalit. Tavaliselt vajab TRPV1 aktiveerumiseks 43 C või kõrgemat kuumust kuid keemilised reguleerijad nagu vigastusega kaasnev happelisem keskkond võivad need kanalid avada toatemperatuuril. TRPV1 puudusega mutantloomade jaoks oli ühes katses temperatuur alates 55 C katsumiseks liiga tuline. TRP kanalid on osalised kõigi meelte retseptorite signaaliradades ning võimaldavad paljudel juhtudel ka üksikrakkudel tuvastada ümbruse omadusi. TRPV3 on aktiveeritud soojusel 33-39 kraadi ning keemiliselt liivatee, mentooli, nelgipuu õite ja hariliku pune poolt.
TRPA on keemiliselt stimuleeritav sinepi, wasabi, kannabinoidide, kaneeli, pisargaasi poolt ning teiste stiimulitena tõenäoliselt külma ja mehhaanilise stimuleerimisega. TRPM retseptorite M täht tähistab melastatiini sest selle suurem toodang paistis vähendavat melanoomide metastaasi tõenäosust. Magneesium võib toimida osadele TRPM kanalitele inhibeerivalt. Paljud TRP valgud on stimuleeritavad osmootilise rõhu poolt.
TRPC kanalid on tavaliselt aktiivsemad kui rakusisesed kaltsiumivarud on liiga madalad. TRPV kanaleid võidakse rakku pinnale juurde tuua kasvufaktorite mõjul. TRPC2 osaleb feromoonidele reageerimises ning selle puudusega isased mutanthiired ei ole agressiivsed teiste isaste suhtes ning on biseksuaalsema käitumisega. Inimestel paistab trpc2 pseudogeeniks muteerunud (kaotanud osa või kõik oma toimest).
Keskkõrva kuulmekarvad sisaldavad mitmeid TRP valkusid millest vähemalt TRPML3 ja TRPV4 võivad sünni järgselt aeglaselt märgatavaid kõrvalekaldeid põhjustada. TRPML3 põhjustab aeglaselt kuulmekarvade järjest kaootilisemat organiseeritust ja TRPV4 loomad on esialgu normaalse kuulmisega kuid kaotavad vananedes oma kuulmisest rohkem.
TRPM2 kanalid hüpotaalamuses kehatemperatuuri reguleerivas piirkonnas võivad piirata palavikku. Need aktiveeruvad soojusega ning langetavad kehatemperatuuri. Keemilisel aktiveerimisel langetavad need kehatemperatuuri ja keemilise blokeerimisega tõstavad need kehatemperatuuri.
Immuunsüsteemi nõrgenemine külma mõjul võib olla põhjustatud TRPM8 aktiveerumisega kaasnenud angiotensiin II signaaliraja aktiveerumisega. Angiotensiin II poolt tõstetud vererõhuga kaasneb soontest vee ja teiste väikeste väikeste molekulide väljaleke kuid suuremad molekulid nagu immunoglobuliinid (antikehad) ei mahu soonte avaustest läbi ning nende kontsentratsioon veres tõuseb ja see võib nõrgestada immuunsüsteemi. Külmas on vererõhu tõus tavaline ja kõrgvererõhuga on antikehade kontsentratsioon tavaliselt kõrgem ning autorid oletasid et need võivad olla seotud külmaga kaasnenud immuunsüsteemi nõrgenemisega. IVIg (intravenoosne immunoglobuliin) on kuni tuhandete doonorite verest saadud antikehade segu mida süstitakse osade immuunsüsteemi probleemide korral. See võib ajutiselt tugevdada immuunsüsteemi kuid samas võib see suuremates doosides nõrgestada immuunsüsteemi, mis omakorda võib kaitsta autoimmuunsus haiguste eest.
TRPM8 või immunoglobuliini puudusega mutanthiirtes võib külmal olla vähem nõrgestavat mõju bakternakkustest vabanemisel. Reniini inhibiitor aliskireen ja angiotensiin II antagonist losartaan võivad vähendada külma mõju immuunsüsteemile. Kortisooli ja kortikosteroide tase tõusis külmaga kuid ei paistnud seotud reniini-angiotensiini süsteemi ega TRPM8'ga. Immunoglobuliinidest paistis immunoglobuliin G immuunsüsteemi nõrgestajana. Selle kõrgem kontsentratsioon paistab aktiveerivat mingit autoritele teadmata IgG sensorit mis viib immuunsüsteemi nõrgenemiseni ning see vajab P-selektiini (soonte sisepinna rakkudest põletiku ja vigastuste korral erituv valk) olemasolu.
Ühe eksperimendi osana testisid autorid hiirte ellujäämist eri temperatuuridel pärast sepsise tekitamist E.Coli süstimisega kõhuõõnde. 25 kraadises keskkonnas jäid kõik 8 hiirt ellu kuid 4 kraadises keskkonnas olid kõik 8 hiirt pärast külma keskkonda panekut 14 tunniga surnud (bakterid süstiti 40 tundi enne külma ruumi panekut). Losartaani ja aliskireeni andmine 2 tundi pärast külma õhu kätte panekut vähendas suremust külmas keskkonnas.
TRPM2 võib aktiveeruda 48 kraadi juures kuid vesinikperoksiidi saamisel ka kehatemperatuuril. Vesinikperoksiid võib erituda makrofaagidest kui need haigustekitajaid või muid antigeene ründavad.
Reaktiivsed hapnikuühendid aktiveerivad TRPM2 ja selle liigne aktiveerimine on rakkudele surmav.
TRPM2 aktiivsus suurendab Parkinsoni tõbe tekitava mürgi MPTP surmavust dopamiinirakkudele.
TRPM2 esineb insuliini eritavatel pankrease rakkudel. Selle kanali puudusega loomadel eritub vähem insuliini ja nende glükoositaluvus on nõrgem. TRPM2 aktiveerumine võib kaasneda glükoosiretseptori aktiveerumise järel suurenenud kaltsiumi mõjul kuid ka NAD, ADPR või vesinikperoksiidi mõjul ning kaasnev suurenenud rakusisene kaltsiumi sisaldus stimuleerib insuliini eritumist.
Hingamisteedes on vähemalt TRPA1 ja TRPV1 retseptorid. TRPA1 aktiveerub kloori, reaktiivsete hapnikuühendite ja ärritavate suitsu koostisosade mõjul. Nende aktiveerumine hingamisteedes tekitab kõha, aevastamist, valu ja lima eritumist. TRPA1 aktiveerumine paistab ka hingamist vähendavalt kui hingata midagi ärritavat ja selliseid aineid on palju. Igasuguse põletikureaktsiooni teke võib panna valgelibled vesinikperoksiidi tootma ja see omakorda aktiveerib TRPA1 retseptoreid. Ärrituse tekkele võivad kaasa aidata histamiin, prostaglandiin, bradükiniin ja närvikasvufaktor. Bradükiniin on kõrgenenud astma ja nohuga inimeste veres ning limas. ACE inhibiitorid takistavad ka bradükiniini lagunemist mis võib tekitada kroonilist köha neil kes kasutavad ACE inhibiitoreid kõrge vererõhu vastu. TRPV1 paistab olulisem bradükiniiniga kaasneva ärrituse tekkes.
Lihaste pingutamine algatab refleksi mis stimuleerib südame tööd. Selles osalevad sensoorsed neuronid sisaldavad TRPV1 retseptoreid.
Lisaks TRPV1 retseptoritele sisaldavad vähemalt osad neist neuronitest ka adenosiini retseptoreid. Kapsaitsiin võib tõsta vererõhku kuid adenosiin mõjub vererõhku langetavalt.
Vererõhku reguleerivad lihastes III ja IV grupi sensoorsed neuronid. III grupi neuronid aktiveeruvad lihaste mehhaanilise stimuleerimise järel ning IV grupi neuronid tuvastavad keemilisi ühendeid sisaldades üheskoos TRPV1 ja CB1 retseptoreid. IV grupi neuronite üks tavaline omadus on TRPV1 kanalite olemasolu. Südamehaigetel kaldub nõrgenema IV grupi neuronite toime kuid süda reageerib tugevalt III grupi neuronite aktiivsusele. Anandamiidi andmisel esineb loomadel tavaliselt vererõhu langus ja hiljem vererõhu tõus.
Krooniline morfiini tarbimine võib suurendada TRPV1 retseptorite tihedust selgroos ja somatosensoorsetes närvides. TRPV1 antagonistid võivad vähendada morfiini tolerantsi kujunemist. Tugevaid TRPV1 agoniste (sh kapsaitsiini) kasutatakse mõnikord TRPV1 sisaldavate neuronite hävitamiseks (tavaliselt süstikohas olevate närvide eemalduseks) ning resiniferatoksiini on katseloomadele antud vereringesse et kehas TRPV1 sisaldusega neuronid eemaldada. Resiniferatoksiin on ~500 korda kangem TRPV1 agonist kui kapsaitsiin ning selle andmisel katseloomadele oli takistatud morfiini tolerantsi teke ja morfiini valuvastane toime suurenes kuigi selgroos vähenes mu-opioidi retseptorite tihedus.
Temperatuuritundlikkuses osalevad lisaks TRP valkudele ülal esimesel illustratsioonil näidatud TREK-1, TREK-2 ja TRAAK valgud mis ei ole TRP'ga samas valguperekonnas ning töötavad teisiti kuid mida toodetakse tavaliselt samades rakkudes mis toodavad TRP valke. Need 3 lasevad aktiveerudes/avanedes kaaliumit rakust välja ja vähendavad raku elektrilist aktiivsust. Need võivad avaneda keemiliselt polüküllastumata rasvhapete, morfiini või sissehingatavate narkoosiainete mõjul nagu näiteks eeter, kloroform, isofluraan ja halotaan. Nende kanalite puudusega katseloomad kalduvad olema epileptikud ja tundlikumad isheemia,temperatuuri ja valu suhtes kuid resistentsemad sissehingatavate narkoosiainete suhtes.
TREK-1 on vähemalt dorsaalse juure ganglionis ja preoptilises hüpotaalamuses esinev kaaliumikanal mis osaleb temperatuuri tajus. TREK valke sulgeb kõrgem rakusisene cAMP (cAMP taset tõstavad stimuleerivad Gq valgu retseptorid, näiteks adrenaliini, dopamiini, histamiini ja osade teiste stressihormoonide retseptorid) ja prostaglandiin E2 (palavikku ja sünnitusi põhjustav hormoon) ja tekitavad suuremat temperatuuritundlikkust. Aspiriin ja paratsetamool võivad langetada E2 ja cAMP kontsentratsiooni. 10 kraadine temperatuuritõus avab TREK-1 kanali ja võib kaaliumi läbivoolu tõsta 7 korda kuid cAMP ja E2 takistavad avanemist ka soojenedes. Kuna TREK-1 sulgub külmematel temperatuuridel võib see omada külmaretseptori rolli. Lisaks soojusele võib TREK-1 kanal aktiveeruda kui rakk paisub, venib liigselt, on seest happelisem või raku kokkupuutel eetri, kloroformi, halotaani või isofluraaniga.
TREK-1 aktiveerimine morfiini poolt paistab ühe mehhanismina millega morfiin valu vähendab.
No comments:
Post a Comment