Põletikku tekitavad tsütokiinid (siin tekstis keskendusin põhiliselt IL-1'le) võivad tekitada ajus depressiivsemat seisundit ning selleks pole vaja haigeks jääda. Depressioon, ülekaalulisus, võõrutused või piisava rasva koguse söömine võivad põhjustada ajus kergelt põletikulisemat seisundit kus kõrgenenud IL-1β suurendab striaatumis glutamaadi kontsentratsiooni rakkude ümber ning langetab dopamiini taset. Lisaks on õhtul tõusev adenosiin üks aineid mis suurendab uimastava IL-1β toodangut ning mis omakorda stimuleerib GABA ja opioidi retseptorite tootmist. Lisaks stimuleerivad need tsütokiinid valgeliblede liikumist selle allika suunas ning võivad põhjustada palavikku. Haiguste ajal eritatakse neid põletiku molekule rohkem ja need tekitavad intentsiivsemat depressiivset seisundit mille ajal on sensoorsed närvid tundlikumad ning võivad vähemalt gripi ajal lihaseid nõrgestada stimuleerides MuRF1 ja Atrogin-1 tootmist mis lagundavad lihasrakkude tööks vajalikke valkusid. Põletik ei pea olema seotud nakkusega ja piisab "steriilsest põletikust" mis kaasneb ülekaalulise, ajutrauma, diabeedi, artriidi või vähiga. Potentsiaalselt osaleb IL-1 ka üleliigse aju aktiivsuse piiramisel. Kui rakkudest vabaneb aktiivsusega ATP siis see võib oma P2X retseptoriga seondudes suurendada IL-1β eritumist ning ATP lagunemisel adenosiiniks on omakorda uimastav toime.
Põletikku tekitavad IL-1 (interleukiin-1) valgupere vähemalt 11 tsütokiini hulgas põletikku tekitavad variandid paistavad kurnatuse tekitajad krooniliste haiguste ning kaloririkka toidu söömise järel, mis tõstab veres nende tsütokiinide kontsentratsiooni. Ülekaalulistes paistab söömise järgne tsütokiinide tase veres kõrgem ning IL-1 retseptori antagonist (anakinra) võib seda väsimust ülekaalulistes selgemalt vähendada kui normkaalus isikutel.
Kurnatuse tekitajana on selles peres rohkem uuritud IL-1α, IL-1β ja IL-1Ra (viimane on keha poolt toodetav IL-1 retseptori antagonist). Krooniline kurnatus, polüskleroos, ülekaalulisus, reuma ja kasvajad on mõned näited seisunditest mis põhjustavad mõlema tsütokiini kõrgemat taset veres. IL-1 esindajad võivad levida ajusse ning aktiveerida IL-1 retseptoreid. Suurem IL-1 tase ajus paistab seotud suurema kurnatusega. Uuringud erinevate toitude mõjust erksusele ei anna järjekindlaid tulemusi. Erksus võib nõrgeneda rohkem toiduga mis sisaldab palju rasva ning vähe süsivesikuid võrreldes toiduga milles on palju süsivesikuid ning vähe rasva. Rasvane toit on tugev tsütokiinide erituse põhjustaja ning see toime on tugevam kui rasvane toit kombineerida suhkruse joogiga. Mõnikord tõuseb IL-1β tase ka tõsiste patoloogiate ajal väga vähe. Katsealustes mõõdeti veel CRP ja IL-6 taset aga need ei paistnud toidu poolt mõjutatud kuigi ülekaalulistes olid mõlema tasemed kõrgemad. Söömise järgne maksimaalne uimasus oli ~1-1,5 tundi pärast söömist.
Rasvase toidu söömise järgselt suurenenud lipoproteiinide tase võib põhjustada valgeliblede aktiveerumist, kleepumist soonte seintele ja valgeliblede muutumist "vahurakkudeks". Vahurakud on valgelibled mis kleepusid soonte seinte külge tekitades heledat "lupjunud" kihti soonte sisepinnal. Kleepumiseks on vajalikud tsütokiinide poolsed signaalid mis tugevdavad soontele kleepumist ning vahurakuks saanud endised valgelibled paistavad põletikunäitude tõstjatena rasvunutel millel säilib võime soonte seintel kinni olles endiselt eritada põletikku tekitavaid aineid. Söömise järgne lipeemia võib tekkida kui korraga süüa ~30 g rasva ning on doosist sõltuvalt intentsiivsem kuni ~80 g rasva söömisega. Küllastumata rasvhapete söömisel piisaks vähemast rasvast lipeemia tekkeks ning omega-3 rasvhapetel paistab kõige vähem kahjusid. Kui fruktoosi tarbida 50+ grammi päevas siis see võib võimendada lipeemia teket.
Üks võimalik põhjus miks rasvase toidu järel tekib kergelt põletikuline seisund võib olla kergendatud LPS (lipopolüsahhariidi) levik seedekulglast vereringesse. Seejuures ei paista katseloomade uurimisel kahjustusi nende seedekulglas. Kõik gram-negatiivsed bakterid sisaldavad LPS ja seedekulglas on kokku ~1+ gramm LPS'i. Põletikku tekitav LPS kontsentratsioon on ~1 mikrogramm liitri kohta. Rasvadest saadav kalorite hulk võiks moodustada kuni 35% toidust saadud kaloritest. Kui hiirtele anti toitu kus rasv moodustas 72% kaloritest siis paistis neil veres LPS sisaldus kõrgem. LPS ja rasvane dieet suurendavad IL-1, IL-6 ja TNF kontsentratsiooni rasvkoes, maksas ja lihastes. Põletikku tekitava reaktsiooni põhjus võib olla ka toidus endas juhtumisi olev LPS. Rasva andmisel inimestele on palju varieeruvust indiviidide vahel mida võib põhjustada individuaalne seedekulgle bakterite variatsioon (või potentsiaalselt toidu LPS sisaldus).
IL-1β süstimine (10 nanogrammi 6 tunni jooksul) rottide ventraalse eesaju prostaglandiin D2 (PGD2) tundliku piirkonna juurde pikendas rottidel sügava une keskmist aega ~100 minutilt 210 minutile. See piirkond paistis eraldi hüpotaalamuses IL-1 mõjul anoreksiat ja palavikku tekitavast piirkonnast. Loomadel tekkis lisaks isu kaotus ja palavik. COX inhibiitori (diclofenac) andmine koos IL-1'ga hoidis ära mõju unele. PGD2 tase tõuseb rottide selgroovedelikus päeval (kui on nende põhiline uneaeg) ja kui nad pole piisavalt magada saanud. IL-1 ja PGD2 mõlemad suudavad tekitada unisust, isu kaotust, palavikku ning sümpateetilise närvisüsteemi aktiveerumist. Autorid pakkusid et IL-1 võib stimuleerida prostaglandiini teket ning seda sai blokeerida prostaglandiini tootva COX ensüümi inhibeerimisega.
IL-1β suurendas sügava une osakaalu loomades doosist sõltuvalt. IL-1 tüüp I retseptori puudusega loomades ei paistnud IL-1 beetal mõju unele kuid ka neile mutantloomadele mõjus TNF-alfa und lisavalt sarnaselt tavaloomadele.
Kui inimestele doseeriti IL-1Ra'd siis erinevalt loomkatsete tulemustest suurenes neil sügava une osakaal. Kasutati sünteetilist IL-1Ra'd mis on kergelt muudetud versioon IL-1Ra'st mida müüakse on anakinra nime all. Seda süstiti 100 mg naha alla enne uneaega ja suurenes sügava une osakaal. Mälu ei paistnud mõjutatud. Prolaktiini tase tõusis ja kortisooli tase langes. Loomkatsetes kus IL-1 ja TNF suurendasid sügava une osakaalu süstisid neid aineid otse ajusse ning autorid oletasid et anakinra ei läbi vere-aju barjääri piisavalt. Uuringud kus leiti anakinra levikut inimeste ajusse leidsid seda inimestes kellel oli ajuverejooks. Minotsükliin mis inhibeerib mikrogliia rakke ning on põletiku vastane mõjub inimestele sügavat und lisavalt. Valgelibledes paistis anakinra saamise järel vähem IL-1 tootmist.
Une puuduse sümptomeid nagu väsimus, unisus, mõtlemisraskused ja suurem valutundlikkus saab tekitada IL-1 ja TNF süstimisel. Ajus võivad gliia rakud neid mõlemat eritada kui aktiivsetes piirkondades eritunud ATP seondub P2 retseptoritega. ATP eritub üheskoos enamike, kui mitte kõigi, neurotransmitteritega. Rakkude ümber lagundatakse ATP adenosiiniks. TNF süstimine anterioorsesse hüpotaalamusse lisab NREM und. IL-1 süstimine stimuleerib une ajal aktiivsemaid neuroneid ja inhibeerib ärkvel olles aktiivsemaid neuroneid. Ärkvel olles aktiivsemad aju osad kalduvad olema magades tugevama amplituudiga delta lainetega ning saavad rohkem verd.
Depressioon ja põletikuline seisund paistavad seotud. Põletikku tekitavad ained nagu interferoon ja tsütokiinid tekitavad tihti depressiooni laadset seisundit. Serotoniini tagasivõtu inhibiitorid võivad vähendada immuunsüsteemi aktiveerijate toodangut ning vähendada depressiooni. Erinevad stressi tekitajad võivad suurendada põletiku tekitajate tootmist. Ülekaalulisusega kaasneb tavaliselt suurem depressiooni risk ja depressiooniga kaasneb suurem ülekaalulisuse risk. Ülekaalulisus on kergelt põletikuline seisund kus rasvkude toodab põletikku tekitavaid aineid. Suitsetamisega kaasnev suurem depressiooni tõenäosus võib olla seotud suitsuga otseselt või kaudselt saadud reaktiivsete hapniku ja lämmastikuühendite mõjuga ning immuunsüsteemi rünnakuga reaktiivsete ühendite poolt tekitatud molekulide vastu. Igemepõletik võib lisada depressiooni riski. Une puudus nõrgestab immuunsüsteemi tööd ning suurendab põletikku tekitavate ainete tootmist.
Atseetaldehüüd suurendab IL-1β ja TNF-α toodangut mida sai vähendada NF-kappaB inhibiitoritega nagu aspiriin ja deksametasoon.
Basolateraalses amügdalas on IL-1β inhibeeriva toimega.
Mitte kõik stressi tekitajad ei suurenda hüpotaalamuses IL-1 toodangut. Katseloomades võib IL-1 toodang suureneda elektrilöökidega kuid ei paista suurenevat kui neid isoleerida emast, teistest liigikaaslastest, kogevad hüpoglütseemiat või hoitakse kiskja juures.
Uuringus meditsiinitudengitel enne ja pärast stressirohket eksamite aega paistis kõrgem stress suurendavat IL-1Ra, TNF ja IL-6 tase veres. Stressiga vähenes põletikuvastaste IL-10 ja IL-4 toodang.
Stress suurendab histamiini tootvates valgelibledes histamiini hulka ning seda suurendavad IL-1 ja CRF.
IL-1β tase paistab kõrgem aju kahjustuste ja haiguste (sealhulgas alzheimeri tõve) ajal. Mikrogliia rakud toodavad inaktiivsest pro-IL-1β'st aktiivset IL-1β tootva kasutades ICE ensüümi mis lõikab molekuli küljest seda inaktiivsena hoidva jupi. Terves ajus võib IL-1α ja IL-1β tase olla vaevalt tuvastatav kuid trauma, nakkuse ja eksitotoksilisuse järel toodetakse neid minutite jooksul suures koguses. Söötmes erinevate kudedega testides paistab et IL-1β stimuleerib amüloid beeta algmaterjaliks oleva APP tootmist ning amüloid beeta omakorda stimuleerib IL-1β sünteesi.
Rohke etanooli joomine suurendab IL-1β toodangut loomade basolateraalses amügdalas. IL-1Ra inhibeerib alkoholi tarbimist kuid mitte suhkruvee tarbimist. Üldiselt immuunsüsteemi aktiveerivad ained suurendavad etanooli tarbimist ja põletiku vähendajad vähendavad etanooli tarbimist. Mõnel juhul on alkoholi sõltlastel IL-1 tootvas geenis variatsioone mida teistel ei ole. IL-1Ra süstimine võib vähendada etanooli tekitatud uimasust, kohmakust ja etanooli tarbimist kuid IL-1Ra'd tootva geeni puudusega loomadel on samuti väiksem etanooli isu. IL-1 retseptori aktiveerimine suurendab stressihormoonide taset mis võib mõjuda etanooli tarbimise suurendajana.
Basolateraalses amügdalas võib IL-1β osaleda heroiini põhjustatud immuunsüsteemi nõrgenemises mis paistab seotud madalama immuunsüsteemile vajaliku NO sünteesiga. IL-1Ra võis vähendada immuunsüsteemi nõrgenemist heroiini saamisel ja suurendas NO sünteesi. Immuunsüsteemi nõrgenemine võib osaliselt olla õpitud kuna katseloomad kes said heroiini spetsiifilises keskkonnas võisid hiljem olla nõrgema immuunsüsteemiga lihtsalt selles keskkonnas olemisega. Hippokampuses osaleb IL-1β LTP moodustumises ja õppimises. IL-1Ra võib segada õppimist ning jätab valusa elektrilöögi järel vähem hirmu valuallika suhtes. Üks IL-1β allikas ajus on mikrogliia rakud mis eritavad seda astrotsüütidele misjärel aeglustub nende poolt läbi viidav glutamaadi eemaldus rakkude ümbert. Amügdala hävitamine ei kaota õpitud immuunsüsteemi nõrgenemist kuid insula ja ventromediaalne hüpotaalamus paistavad selleks nähtuseks vajalikud.
Morfiin suurendab IL-1β tootmist ja eritumist mikrogliia rakkudest mis võib omakorda nõrgestada morfiini valuvastast toimet ja lisada morfiini tolerantsi. IL-1β tootmist suurendab TLR4 retseptorite aktiveerimine ning selle eritumist suurendab P2X retseptorite stimuleerimine ATP poolt.
IL-1β stimuleeris mu ja kappa opioidi retseptorite tootmist inimese astrotsüüdist pärit vähirakkudes. Suurimas kasutatud IL-1β kontsentratsioonis (40 ng/ml) oli mu opioidi retseptorite toodang pärast 12 tunnist IL-1 lahuses hoidmist ~20 korda suurem kui IL-1β lisamiseta.
Depressiivsetel inimestel paistab kõrgem glutamaadi kontsentratsioon vähemalt vasakus basaalganglionis ning seda taset saab tõsta erinevate põletikku tekitavate ainetega. Põletikunäitaja CRP kõrgem tase on seotud rõõmutusega, aeglasema reaktsiooniajaga ning kõrgema glutamaadi kontsentratsiooniga basaalganglioni rakkude ümber. Põletiku ajal on takistatud gliia rakkude poolne glutamaadi eemaldus ning suureneb transporterite tootmine mis transpordivad tsüstiini raku sisse ning samaaegselt ajab rakust välja glutamaati.
IL-1β vähendab hippokampuses glutamaadi eritumist kuid ei sega GABA eritumist. IL-1β andmine koos adenosiini antagonistidega hoidis ära sellised muutused hippokampuses. GABA toime võis tugevneda ja see ei paistnud adenosiinist sõltuv. Tervetes tavaline IL-1β tase soodustab hippokampuses LTP'd kuid kõrgemas koguses takistab LTP. IL-1β tase tõuseb une lähenes või une puudusega ning IL-1 retseptori puudusega loomad magavad vähem. Põletiku ajal võib IL-1β tase tõusta üle 1000 korra.
Titaanoksiid (TiO2) on valge toiduvärv (toidu pakenditel mõnikord E171 nimega) mida leidub muuhulgas tablettides ning aktiveerib immuunsüsteemi rakke ja võib põhjustada DNA ahela katkemist. Lisaks valgeliblede aktiveerimisele suurendab see TNF ja erinevate interleukiinide tootmist (sh IL-1β). UV kiirgus tugevdab TiO2 toimet mis avaldub rohkem silmades ning nahas. Vere-aju barjäärile võib TiO2 toimida nõrgestavalt.
IL-1R2 (IL-1 tüüp 2 retseptor) on "peibutusretseptor" mis seondub IL-1'ga kuid ei põhjusta reaktsioone nagu tavaline IL-1 retseptor vaid lihtsalt neelatakse koos seondunud IL-1'ga raku sisse eemaldades sellega rakkude ümbert põletiku tekitajad. Struktuurilt on see sarnane IL-1 tüüp 1 retseptoriga kuid IL-1R2 ei sisalda rakusisest immuunsüsteemi aktiveerivat TIR domeeni mis võimaldaks rakus IL-1 toimet avaldada. IL-1R2 tootmine on maksimaalne 2 tundi pärast hüpoksiat või LPS saamist ning 12 tundi pärast ajuarteri blokeerimist. Osa IL-1R2 ringleb veres ning selle kontsentratsioon on tervetes inimestes palju kõrgem kui IL-1α või β sisaldus. IL-1R2 tootmist saab suurendada osade põletikuvastaste ainetega nagu deksametasoon, glükokortikoidid, põletikuvastased tsütokiinid ja aspiriin.
Noradrenaliin võib toimida põletiku vastase neurotransmitterina mis võib suurendada gliia rakkudes IL-1 tüüp 2 retseptorite tootmist koos IL-1Ra tootmisega kuid ei paista mõjutavad tüüp 1 retseptori ja IL-1β toodangut.
Il-1β nõrgendab beeta adrenaliini retseptori agonistide võimet hingamisteid laiendada ning nõrgenemist sai vähendada COX-2 inhibiitoritega.
IL-6 kontsentratsioon tõuseb rottide ajudes, kopsudes ja südames külmas keskkonnas oleku või adrenomedulliini süstimisega.
IL-1β langetab suguhormoonide taset ning tõstab stressihormoonide taset. Ajus stimuleerib noradrenaliin mõlema hormoonitüübi eritumist mõjudes eri aju osadele. IL-1β langetas noradrenaliini taset suguhormoonide eritumist stimuleerivates kohtades ning tõstis noradrenaliini taset stressihormoonide eritumist põhjustavates kohtades. Veres tõstis IL-1β kortikosterooni taset ja langetas luteiniseeriva hormooni taset. IL-1β andmine kohalikult või verre süstides vähendab anterioorses ajuripatsis gonadotropiini vabastava hormooni tootmist mis on vajalik luteiniseeriva hormooni erituseks. Stressihormoonide eritumist stimuleerivate rakkude asukohad olid autoritele vähem teada aga pakuti hüpotaalamuse paraventrikulaarset tuuma. Mediaalse preoptilise ala GABA tase langeb proestruse ajal enne noradrenaliini eritumist selles piirkonnas ning IL-1β suurendab GABA taset.
GABA A retseptori antagonist vähendas või blokeeris IL-1β tekitatud muutusi noradrenaliini ning luteiniseeriva hormooni tasemes. GABA B antagonist ei paistnud IL-1β toimet mõjutavalt. Suures koguses summutab IL-1β luteiniseeriva hormooni taset piisavalt et hoida ära ovulatsiooni ja menstruatsiooni.
LPS (bakterite seintest pärit tugev immuunsüsteemi aktiveerija mida kasutati paljudes eksperimentides ka IL-1 toime uurimisel) nõrgestab diafragma lihaseid mis on suurem probleem enneaegselt sündinud loomadel. LPS saamise järel nõrgenesid diafragma lihased ~25% ja diafragmas suurenes IL-1β tootmine. IL-1Ra andmine 3 tundi enne LPS saamist hoidis ära diafragma nõrgenemise kuid ei takistanud oksüdeerunud glutatiooni taseme tõusu. Enneaegselt sündinutel on diafragmas väsimisresistentsete lihaskiudude proportsioon alla 10% võrreldes täiskasvanute 50-60% mistõttu on enneaegselt sündinute hingamine eriti tundlik lisaks ka muudele anatoomilistele põhjustele nagu pehmem rinnakorv ja vähem arenenud kopsud. ~70% enneaegsetest sündidest võivad olla seotud emakasisese nakkusega. Sellise nakkuse järel sündinutel võib olla süsteemne põletik ning esineb nabaväädi põletikku mis ise võis samuti raseduse katkestada.
IL-1β on üks palaviku tekitajatest ja lihaste lagundajatest mis lõdvestab silelihaseid ja võib osaleda sepsisega kaasnenud madala vererõhu tekkes. Katseloomades võisid IL-1 antagonistid vähendada suremust neile tekitatud sepsise ajal.
MurF1 lagundab põhiliselt lihaste mootorvalkusid. Vabatahtlikud inimesed olid ühes uuringus ligi kuu aega voodis ja neilt võeti lihasbiopsiaid. MuRF1 ja atrogin-1 tase hakkas tõusma ~2-4 päeval ning 4 päevaga vähenes lihaskiudude paksus 1-10%. Nende valkude tootmine võib suureneda reaktiivsete hapnikuühendite mõjul mida sai tekitada vesinikperoksiidi lisamisel.
Põletiku lihaseid nõrgestav toime võib tekkida seoses IL-1β, IL-6 ja TNF mõjuga mis on tavalisem tõsisemate seisundite ajal nagu sepsis, AIDS, vähk ja autoimmuunsed haigused. Lihaste kasvu stimuleeriva IGF-1 tase on sepsise ajal seda madalam mida kõrgem on põletikku tekitavate interleukiinide tase ning interleukiini blokeerimine võib sepsise ajal vähendada IGF-1 langust kuid TNF paistab otsesem IGF-1 tootmise pidurdaja põletiku ajal. Interleukiinide taseme tõusu ja IGF-1 langust on leitud ka vananemisel ja krooniliste põletikega.
Erinevad lihashaigused suurendavad lihastes IL-1β sünteesi ning on vähemalt üks haruldane (~1 juhtum 100 000 inimese kohta) lihashaigus (Sporadic inclusion body myositis) kus selle tootmisega tekib samades rakkudes ka amüloid beeta kogumeid.
Tsütokiinid osalevad sünapside stabiilsuse regulatsioonis ning võivad põletiku ajal põhjustada kahjulikku üleaktiivsust ning segada mälu tööd. IL-1β osaleb LTP tekkes ja TNF sünapside üleliigset aktiivsust vähendavates mehhanismides. IL-1β puudus või liig segab mälu tööd ja LTP teket. Neuronite aktiivsuse blokeerimine tetrodotoksiiniga suurendab tavaliselt stimuleerivate glutamaadi retseptorite tihedust kuid seda ei juhtu kui TNF signaalirada on blokeeritud. Alaaktiivsusega kohanemiseks paistab vajalik TNF tootmine gliia rakkudes sest kui võeti neuronid mutantloomadest kes ei tootnud TNF siis nende kombineerimisel tavaloomadest pärit gliia rakkudega siis aitas see neil glutamaadi retseptoreid normaalsemalt toota kuid kui ainult neuronid suutsid gliia ja neuronite segus TNF toota siis nad ei kohanenud need alaaktiivsusega. Gliia rakud suurendavad AMPA retseptorite transporti raku membraani sisse kui neuronid ei ole aktiivsed kuid põletiku ajal sunnib rohke TNF normaalsest rohkem AMPA retseptoreid raku pinnale mis võib koos liigse glutamaadi kontsentratsiooniga põletiku ajal rakkude ümber põhjustada eksitotoksilisust ja sünapside kaotust.
No comments:
Post a Comment