23 December 2009

Amfetamiinid

Amfetamiinid on ühendid, mis sisaldavad ühise joonena süsinikurõnga küljes olevat kolmesüsinikulist ahelat, mille teise süsiniku aatomi küljes asub aminorühm. Toime on psühhotroopsetel amfetamiinidel selline nagu võib oodata dopamiini ja (nor)adrenaliini taseme tõstjalt ning võõrutuse sümptomid meenutavad madala noradrenaliini ja dopamiiniga seisundit. Mitmekülgsema struktuuri puhul tuleb ette ka teiste neurotransmitterite tasemete tugevamat mõjutamist ja ühisena paistab ka serotoniini mõjutamine. Mehhanisme dopamiini, noradrenaliini ja serotoniini tõstmiseks on amfetamiinidel mitmeid nagu näiteks dopamiini transporteri blokeerimine, VMAT mõjutamine, et see eelmainitud 3 neurotransmitterit rakust välja ajaks, ja nende lagundamises osaleva monoamiin oksidaasi inhibeerimisega.

Sümptomeid: sümpateetilise närvisüsteemi aktiveerimine ja parasümpateetilise inhibeerimine sh. isukaotus, sülje erituse vähenemine, limaskestade kuivamine (astma ja ninakinnisuse puhul on kasutatud), hüperaktiivsus, erksus, enesekindluse ja julguse tõus, pulsi kiirenemine, rahutu liikumine, stressihigi, pupillide kerge laienemine, insuliini taseme langus ja veresuhkru tõus ning silmad on rohkem lahti. Kõrgemal kogusel kananahk, külm higi ja hirmuvärinad (emotsioonid võivad vabalt teised olla). Dopamiini poolt ka kontrollimatu liikumine ja hoogsad mõttekäigud, mis võivad ajapikku koos üldise stressitundega ja järjest väheneva eufooriaga paranoiliseks minna. Seksuaalkäitumist võimendab mõõdukas koguses mõlemal sool, kuid meestel võib suur kogus impotentsust põhjustada noradrenaliini tõttu. Füüsilist sõltuvust ei ole, kuid võib jääda igatsus elava, julge ja eufoorilise tunde järele ja järelnähtudeks võib olla unisus, depressioon, isutõus ja pahurus.

Ajutegevuses on muutuseks kõrgenenud aktiivsus amügdalas, striaatumis ja orbitofrontaalses koores. Aktiivsus on väiksem mediaalses prefrontaalses koores ja eriti singulaatkoores. Pikemal kainuse perioodil on omaseks aju, ajukoore ja eriti parietaalsagara kõrgem glükoosi tarbimine. Noradrenaliini tagasivõtu inhibiitori reboksetiini kasutamisel tunduvad osad neist muutustest loogilised. See annab küll energilise ja psühholoogilise kiirendustundega oleku (orbitofrontaalsest tegevusest?), kuid mõtted ja sisearutlused vähenevad (prefrontaalse inhibitsioon tundub loogiline) ning sisetunded sh valu on kaugemad või nõrgemad (valu jms. aktiveerib singulaatkääru teatud piirkonda). Liikuvus suureneb ja emotsionaalsed reaktsioonid, eriti hirmureaktsioonid kuigi psühholoogiliselt ei närvise eriti, on tugevamad (amügdala ja striaatum).
Struktuurilt on amfetamiinid väga lähedased dopamiinile ja noradrenaliinile. Ülaloleval pildil olevatest ainetest ei pääse vere-aju barjäärist läbi dopamiin ja sellest edasi sünteesitud ained, mis võib olla süsinikrõnga küljes olevate hüdroksiidrühmade süü (1 -OH suudab tekitada vesiniksidemed 2 vee molekuliga) ning nende rühmade puudus amfetamiinides tõenäoliselt võimaldabki neil ajusse pääseda. Türosiin ja L-dopa läbivad vere-aju barjääri transportvalkude vahendusel.

Mõned näited amfetamiinidest ja nende ühistest struktuursetest omadustest. MDA ja MDMA meenutavad struktuurilt juba veidike serotoniini ja nende toime on palju mitmekülgsem, kui "lihtsatel" amfetamiinidel.

Methamfetamiini neelamisel saabub toime 20-40 minutiga, ninna tõmmates 3-5 minutiga ning süstides ja suitsetades peaaegu koheselt. Pooleluiga on 9-15 tundi.

Kui hiirtele anti 4 nädalat iga päev amfetamiini 6 mg/kg, suurenes nende aktiivsus 2-3 korda, aga see muutus jäi esimese 2 nädala sisse. Dooside lõpetamisel langes nende aktiivsus, kuid mitte algtasemele vaid sellest kõrgemale. Sellega seoses põhjustavad paljud stimulandid korduvkasutamisega katseloomadel ja arvatavasti inimestel tundlikkuse teket, mille tõttu saavad stimulandid kergemini avaldada toimet käitumisele. 4 päevases eksperimendis inimestega said katsealused 2 doosi platseebot või amfetamiini ja peale 48 tunni möödumist taas doseerides olid uuesti amfetamiini saanud tugevamate sümptomitega. Selle tundlikkuse põhjustajana paistavad osaliselt keskaju tegmentaalse ala neuronid, mis saadavad dopamiini aju eri osadele ja saavad glutamaatseid ühendusi prefrontaalselt koorelt. Ühe muudatusena suurendavad amfetamiinid AMPA ja atsetüülkoliini retseptorite vahendatud stimuleerivate signaalide hulka ventraalsele tegmentaalsele alale.

Amfetamiinid vähendavad keskajus serotoniini vahendusel glutamaadi stimuleerivate signaalide hulka nagu ka dopamiin suuremas koguses. Dopamiin vähendas glutamaadi signaale alates 10 mikromolaarsest kontsentratsioonist saavutades 40% inhibitsiooni 100 mikromolaarsel kontsentratsioonil, kuid ei paista amfetamiini toime selle osa läbiviijana. Selline glutamaadi inhibitsioon võib põhjustada glutamaadi retseptorite juurdetootmist arvestades mitmete teiste uuringute tulemusi. Kuna amfetamiinid inhibeerivad NMDA retseptorite tööd (omamoodi kaudsete NMDA antagonistidena) suureneb viimaste tundlikkus ja hulk. Hippokampuse viilud, mis olid methamfetamiiniga varem 6 päeva kokku puutunud 1-100 mikromolaarsel kontsentratsioonil (0,15-15 mg/liitri lahuse kohta), olid "võõrutusperioodil" tundlikumad NMDA eksitotoksilisele toimele, mis põhjustas CA1 piirkonna püramidaalrakkude 400% suuremat suremust. Methamfetamiin ise põhjustas katses maksimumdoosil kerget suremust graanulrakkudes. Arvestada, et hippokampuse puudust meenutavaid mäluhäireid pole ühegi aine sõltlaste hulgas teadaolevalt toksilisuse tõttu ette tulnud. NMDA eksitotoksilisus vähenes hippokampuses methamfetamiini doosiga (doosid samas vahemikus, mis eelmises uuringus). NMDA retseptorite hulk striaatumis suurenedes kaks korda üle algtaseme (retseptoritega seondunud fluorentse antikeha valgustugevuse järgi) ja frontaalsagaras 500% üle algtaseme. Striaatumis sai sellise muutuse ühekordse 8 mg/kg doosiga ja frontaalsagaras, kui süstida 4 mg/kg iga päev 14 päeva järjest. Kahekordseks sai frontaalsagaras ühe 8 mg/kg doosiga. Katseloomade ajud eemaldati 24 peale viimast doosi.

Amfetamiinide impulsiivsust võib tekitada nucleus accumbens'i kesta (shell) aktiveerimine. NA jaguneb nn. südamikuks (core) ja kestaks. Mõlemad saavad signaale erinevatelt prefrontaalse koore aladelt ja kahjustades südamiku piirkonda tõuseb impulsiivsus ning vastupidist tuleb ette kesta kahjustamisel, kuid see erinevus saab ilmsemaks alles amfetamiinide andmisel.

Amfetamiinide kasutamisega kaasneb kergelt suurenenud võimalus südameinfarktide tekkeks. Kui ma sain õigesti aru, siis tõstab amfetamiinide kasutamine samas vanusegrupis südameinfarktivõimalust umbes 60% võrra (adjusted odds ratio = 1.62) ja võrdluseks sellega seostatakse tubaka suitsetamist 600% suurema riskiga. Oli ka teisi aineid ja põhjuseid loetletud. Alkoholi kuritarvitamisel oli vastav number kõige väiksem (0.55). Autorid järeldasid, et seos amfetamiinikasutuse ja infarktide vahel paistab oluline, kuid tagasihoidlik.

Methamfetamiini kasutajate ajudes on mõningaid struktuurseid muutuseid nagu vähenenud ajukoore paksus ja suurenenud striaatum ning valge mass. Sünnieelse kokkupuutega on seostatud väiksemat striaatumit. Selliste uuringute puhul ei ole kõik leidnud selgeid muutusi. Üheks võimalikuks eksitotoksilisuse tekitajaks on kõrge rakuväline dopamiini hulk, mida seostatakse hapnikukahjustustega ja sellist neurotoksilisust ei tekita metüülfenidaat, mis ei ole amfetamiin, kuid on stimulant. Näriliste puhul uurides on toksilisust leitud ainult kõrgete kogustega, mitte väikeste korduvdoosidega. Andes ahvidele amfetamiine sellises koguses, nagu seda saavad keskendumishäiretega lapsed, langes neil striaatumis dopamiini tase 30-50% ja vähenes ka selle tootmises, säilitamises ja vabastamises osalevate (VMAT) valkude hulk. Inimeste peal tehtud uuringud, kus hüperaktiivsuse tõttu on amfetamiine meditsiiniliselt pikalt kasutatud, pole ajustruktuurides mingeid muudatusi leitud. Lastel on tavaliseks doosiks keskendumishäirete puhul 20-25 mg methamfetamiini ja närilistes toksilisust leidnud uuringutes nägin doose 7 ja rohkem mg amfetamiini katselooma kg kohta. Uuringud närilistel on näidanud, et vanemad indiviidid võivad olla tundlikumad amfetamiinide toksilisusele. Vananevate näriliste ajudes oli sama doosi andmisel amfetamiini tase 2 korda kõrgem ning mõõdetud kahjustuste mõõtmisel paistsid vanemad tundlikumad selle toimele. 22 kroonilisel (keskmiselt 10 aastat) methamfetamiini kasutajal oli limbiliste koorealade halli massi hulk 10% madalam kontrollgrupist ja hippokampus oli 8% võrra väiksem. Sünnieelsest methamfetamiiniga kokku puutunud laste aju, taalamuse ja cerebellumi ruumalad olid samad mis kontrollgrupil, kuid mitmed basaalganglioni piirkonnad olid üle 10% väiksemad teistest lastest ning hippokampus oli 20% väiksem. Keskmiselt 4 kuud kainena olnud methamfetamiini kasutajad omasid vastukaaluks kontrollgrupi keskmisest 10% suuremaid basaaganglioni osasid ja naistel oli poolkerasid ühendava corpus callosum'i vaadeldud osa ruumala 10% suurem. Suurenemise põhjuseks võib olla põletikuline vastus, nagu toksilise dopamiini kogusega on katseloomades leitud.

Locus coeruleus'i kahjustamine suurendab methamfetamiini toksilisust. Noradrenaliini toime kaotamine ka farmakoloogiliselt või noradrenaliini sünteesi puudulikkusega katseloomades võimendas hapnikukahjustusi, dopamiini vabanemist (50-100% rohkem kontrollgrupist) ja käitumise stereotüüpilisust korduvdoosidega.

Vähenenud ajukoore halli massi ei tasuks lihtsalt amfetamiinide toksilisuse süüks pidada, sest seda ja mitmeid teisi eelnevas töös mainitud puudujäägid on tavalised kõrge vererõhuga inimestel, mistõttu võib teatud määral tegu olla palju rohkemaid inimesi puudutava probleemiga. Keskeas tekkinud kõrgvererõhutõbe seostatakse hajusa aju atrofeerumise, madalama aju suurusega surres, hippokampuse vähenenud suurusega ning veidi madalamate tulemustega mitmetes kognitiivsetes testides nagu käitumise planeerimises ja lühimälus.

No comments: