Etanool

Alkohol vähendab ärevust ja tähelepanu ning tekitab ataksiat, hääldusraksuseid, eufooriat, uimasust ja tasakaaluhäireid. Suurema kogusega tekib ka stuuporit, mäluauke, koomat ja surmava kogusega hingamise peatumist. Subjektiivne toime paistab peamiselt kombinatsioonina GABA agonismist ja NMDA antagonismist.
Suures koguses urineerimist võib see põhjustada osaliselt sellega, et põie sensoorse info vahendajaks on glutamaat ja selle takistamisel nõrgeneb taju põie täitumisest.

Pikajaliselt suures koguses joomisel võib etanooli tarbimine tekitada teadvust kaotavat epilepsiat. Epilepsia võib pärineda (näriliste etanooli võõrutuse järgi) ajutüvest sh. inferior colliculus'est, mis osaleb kuulmises ning võib jõuda hippokampusesse. Alkohol mõjutab paljusid ioonkanaleid sh. GABAA, 5-HT3, kainaadi, NMDA retseptoreid ja kaltsiumikanaleid. Etanoolile paistavad kõige tundlikumana GABAA retseptorid. GABAA retseptorid neelduvad rakku pikaajalisel joobel ning nende toime kaotus paistab ühe põhjusena epilepsia tekkes. Selline epilepsia tekib 6-48 tundi peale viimast joomist. Inimeste puhul ei paista tavaliselt nende epilepsiahoogude vahel EEG'ga ajukoorel epilepsialaadset aktiivsust ning see võib olla sellest, et epilepsia pärineb mujalt, mitte ajukoorest. Teisteks võõrutusnähtudeks on mäluaugud (tõenäoliselt väiksema epilepsia tõttu), lihasjäikus, unetus, delirium tremens ja värinad. Katseloomades piisas heliga epilepsiat esile kutsumiseks 21 päevasest joobest. Glutamaadi retseptorite ja kaltsiumikanalite üleaktiivsus võivad samuti epilepsiat põhjustada ja NMDA antagonistid kaitsevad selle eest. Bensodiasepiinid võivad võõrutuse ajal vähem mõju avaldada GABA retseptorite madala aktiivsuse tõttu. Korduv võõrutus suurendab epilepsia võimalust ning loomkatsetes tugevnevad epilepsiahood samuti korduvalt sõltuvusse jäämise tõttu.

Alkohol ei mõju kõigile retseptoritele ja lisaks mõjutab see glütsiini, nikotiinsete atsetüülkoliini ja osade kaaliumikanalite aktiivsust. NMDA retseptorite aktiivsus vähenes ühes katses 61 %, kui etanooli kontsentratsioon oli 2,3 g/l. Selle kogusega võib tõsisemat iiveldust esineda (omadest kogemustest). GABAA retseptorid koosnevad 5 jupist ning nendeks võivad olla 4 erinevat subühikut ja sigma subühikut sisaldavad retseptorid paistavad tunduvalt tundlikumad alkoholi toimele. Teiste subühikutega GABA retseptorid muudavad aktiivsust alates kontsentratsioonist ~2,5 g/l. Sigma subühikute olemasolul piisab 0,046 g/l kontsentratsioonist. Sellest võib nii palju asjalikumat välja lugeda, et kuigi etanoolil paistab toime samuti seotuna orgaanilise lahusti toimest, ei toimi see retseptoritele valimatult ühte moodi. Ka NMDA ja teiste retseptorite puhul on tähtis see, millistest alajuppidest need täpsemini koosnevad. Retseptoreid ei toodeta tavaliselt ühe valmisvalguna vaid mitmete eri geenide produktide kombineerimisega. Endogeensete opioidide süsteem osaleb ka etanooli meeldivas tundes. Opioidi antagonist vähendas dopamiini vabanemist nucleus accumbens'is ning aeglustas etanooli joomist. Mu- ja kappa resteptorite knockout mutandid jõid vähem. Atsetüülkoliini lagundamise inhibeerimine vähendab ka mingil määral soovi juua. Etanool vähendab ka endokannabinoidide toimet ja kroonilise joomisega suureneb endokannabinoidide hulk. CB1 agonistid suurendavad joomist ja antagonistid vähendavad joomist. CB1 knockout mutandid joovad tavaliselt vähem tavahiirtest.

Isiklike kogemuste järgi saaks jagada etanooli toime GABA agonismi, glutamaadi antagonismi ja opioidse agonismi vahel. Riskikäitumine, inhibitsioonide vähenemine ja mäluhäired tulenevad pigem GABA agonismist, sest bensodiasepiinid on käitumist moonutanud põhjustades ükskõiksust, mille käigus võib riskantseid asju teha. Glutamaadi antagonisti laadse rahustiga väheneb samas ümbruse teadvustamine. Soe mõnu võib tulla opioidsest agonismist.

Alkohol vähendas fMRI järgi hirmunud nägude nägemisel tekkinud reaktsiooni ja suurendas tasus osalevate piirkondade aktiivsust. Muutused subjektiivses enesetundes olid umbes kooskõlas muutustega skänneri leidudes. Striaatumi aktivatsioon võis olla märgiks heaolust, sest see aktiveerub ka mahla, vee, kiituse ja raha saamisel. Muidu hirmunud näo nägemine suurendas aktiivsust amügdalas, insulal, anterioorsel singulaatkäärul, taalamuses ja kuklasagaral.

20 vabatahtliku aju aktiivsust võrreldi 0,75 g/kg etanooli ja kainuse vahel. Vähenes üldine glükoosi tarbimine ja poolkerade aktiivsus ühtlustus. Ajukoore aktiivsus langes rohkem, kui limbilise süsteemi aktiivsus. Tugevamalt väheneb aktiivsus kuklasagaral (fMRI uuringutes vähenes valguse tekitatud aktiivsus 33%) ja cerebellumi korteksil. Suuremat aktiivsuse tõusu, võrreldes kainusega, paistis poolkerade insulates ja nende vahelistes piirkondades sh. mitmes basaalganglia piirkonnas, anterioorses singulaatkäärus, keskajus, nucleus accumbens'is ja amügdalas.

Võrreldi 14 endise (3-24 kuud kained) alkohooliku ja sama vanade kontrollgrupi isikute ajusid. MRI järgi ei paistnud alkohooliku grupis olijatel statistiliselt olulist atrofeerumist, kuid teiste viidatud uuringute järgi kaldub alkohoolikutel olema olulisemat erinevust aju mõõtmetes. Ühel alkohoolikugrupi katsealusel oli ventriikuli (selgroovedelikuga täidetud õõnsus ajus) ruumala 80 % suurem, kui kontrollgrupi maksimumil. Alkohoolikute grupis oli tarbitud keskmiselt 100- 400 g etanooli päevas 10-40 aastat. Kognitiivsetes testides jäid endised alkohoolikud enamasti alla kontrollgrupile ja suuremaid häireid paistab mälus ja motoorses keha kontrollis. Autorid ei järeldanud, et alkoholism ei mõjuta aju suurust, sest väikese katsealuste hulga tõttu pole see välistatud. Vanusega seostunud atrofeerumist paistis muidu mõlemas grupis.

Sünnieelset kokkupuudet etanooliga seostatakse lühikese kasvu, väikese pea ja ajuga ning näo arenguhäiretega. Corpus callosum puudub või on väiksem kuni 6,8 % lastest (doos täpsustamata), kelle ema jõi, võrreldes 0,3 % mittejoomise korral. Fetaalse alkoholi sündroomiga laste emad olid joonud päevas keskmiselt ~60 g etanooli ja kuni 150 g korraga. Etanooli joomist kord nädalas kuni 22 g korraga ei seostatud väärarengutega ja kognitiivsete häiretega, kuid selles ülevaatlikus artiklis ei peetud siiski ühtegi doosi ohutuks. Umbes 12 % naistest tunnistab joomist raseduse ajal ja ~1% USA's sündinud lastest omab emapoolse alkoholi tarbimisega seostatud sümptomeid. Ka hiirtel võib tekkida sarnaseid väärarenguid kokkupuutel alkoholiga ja seda sai vähendada osade närvikasvu faktori retseptorite agonistidega. Põhjalikum ülevaatlik artikkel etanooli mõjust arengule.

Hiirtel tekitab etanooli tarbimine (kuni 1,2 promillist joovet tekitav kogus) sarnaseid väärarenguid tiinuse esimesel poolel tarbides ning neid saab seetõttu kasutada fetaalse alkoholi sündroomi uurimiseks. Mainitud uuringus suurenes hiirte karvastiku värvust reguleeriva metüleerimine ning metülatsioon põhjustab geeni ekspressiooni vähenemist. Uurimisalune geen suutis sõltuvalt metülatsioonist põhjustada kolme erinevat karvavärvust ja etanool vähendas tugevalt (21 %'lt 6%'le) kollaste hiirte osakaalu, mis oli vähemetüleeritud geeni sümptomiks. Väärarengute tekitamiseks said tiined emased esimesel 8 päeval juua 10% etanoolisisaldusega vett palju taheti (tarbiti sama palju kui vett tavaliselt). Väga sarnaseid tulemusi saadi emastega, kes viljastumisele eelnenud 10 nädalal said iga nädal 4 päeva sellist alkoholilahust juua ning järeldati, et munaraku küpsemise ajal võib samuti toimuda sellist DNA mõjutamist.

Etanool põhjustab kontsentratsioonil 1,2 g/l ja neljapäevasel doseerimisel rotiloote neuronite tüvirakkude kiiremat paljunemist, vähendab apoptoosi minevate rakkude hulka, vähendab erinevate tütarrakkude teket ning põhjustab vähemate harudega neuronite teket.

Maksarakkudes põhjustab rasvhapete sünteesi, kuid takistab nende oksüdeerimist, mis võib olla alkohoolikute rasvase maksa põhjuseks. Rasvhapete kontsentratsiooni tõusu peetakse nii tugevaks, et need võivad hakata maksaraku membraane kahjustama ja kaasa aitama maksarakkude surmale.

Etanool suurendab maksas TNF-alfa (kasvaja nekroosi faktor) tootmist ja see võib panustada maksakahjustustele, sest ühe TNF-alfa retseptori knockout mutatsiooniga sai hiiri, kellel ei tekkinud maksakahjustusi kroonilise alkoholiga. TNF ületootmist võib põhjustada endotoksiin, mis alkoholi tõttu saab seedekulglast vereringesse.

Aretati kaks roti tüve, millest ühe puhul paaritati alkoholi eelistavaid ja teises alkoholi rohkem vältivaid isendeid. Mõlemale anti etanooli 1 g/kg ja alkoholi eelistavate rottide puhul järgnes nucleus accumbens'is 2 korda suurem dopamiini kontsentratsiooni tõus. Etanooli eelistavate rottide dopamiini tase paistis veidi madalam võrreldes teise rotigrupiga.

Söötmel kasvavatele hippokampuse neuronitele etanooli lisamine põhjustas endokannabinoidide vabanemist ja CB1 antagonist vähendas etanooli poolset stimuleerivate signaalide inhibitsiooni. Etanooli lisamine rakkudele kontsentratsioonil 2,5 g/l põhjustas endokannabinoide koguhulga enam kui kahekordistumist poole tunniga.

Morfiin umbes kahekordistas rottidel etanooli tarbimist (ja söömist) mõjutamata seejuures vee joomist.

Pikemaajalisel joomisel tõuseb glutamaadi tase nucleus accumbens'is ja tõuseb ka metabotroopsete glutamaadi retseptorite aktiivsus. Nende retseptorite antagonistid vähendavad alkoholi joomist.

Umbes pooled katsealused võivad platseebo saamisel arvata, et on kergelt purjus ning alla 40 mg /100 ml verealkoholi grupiga võrreldes tunnevad nad end umbes sama ebakainelt. Üle 0,4 promillise joobe tunnet ei teki tavaliselt platseeboga.

Etanool aktiveerib dopamiini sisaldavaid ventraalse tegmentaalse ala neuroneid nii ajus, kui söötmel elus hoitud keskaju viiludes. Toime paistab kaudne, sest seda saab ära hoida GABAA ja mu-opioidi retseptorite antagonistidega. Etanool võib suurendada beeta-endorfiini vabanemist ja see inhibeerib tõenäoliselt GABA eritavate interneuronite tööd.

Alkoholi tarbimist seostatakse uneprobleemidega ja nende tekkes paistab erinevaid mehhanisme. Suprakiasmaatiline tuum saab valguse mõjul bioloogilise kella uuendamiseks signaale glutamaadi vahendusel ja need glutamaatsed signaalid inhibeerivad muidu valgusest sõltumatut serotoniini poolselt biokella mõjutamist. Etanool vähendas glutamaatset toimet suprakiasmaatilisele tuumale ja tugevdas serotoniini toimet sellele. Eksperiment tehti söötmel elus hoitud suprakiasmaatilise tuumaga ja kui glutamaat suutis seal paari tunni jagu "kella" rütmi muuta, siis etanooli lisamisel (~0,5 g/l) oli muutus nullilähedane. Praktikas võib see tähendada, et valgus mõjutab vähem ööpäevast une-ärkveloleku rütmi.