Kannabinoidid

Kannabinoidid on kanepis ja lisaks selgroogsetes esinevad ained millest kõik pole psühhoaktiivsed. Endogeensed psühhotroopsed kannabinoidid, mida ka inimestes leidub, seonduvad postsünaptilisest (signaali saanud) neuronist vabanedes presünaptilistel (signaali saatnud) neuronitel olevate retseptoritega ning takistavad sealt neurotransmitterite vabanemist. Näiteks takistatakse GABA, atsetüülkoliini, dopamiini, noradrenaliini, 5-HT ja glutamaadi vabanemist naaberrakkudest, kuid see on üldistav kirjeldus ja mõne uuringu järgi võib toimuda samade neurotransmitterite suurenenud vabanemine. Vähemalt osadel juhtudel on selle taga inhibeerivate signaalmolekulide, peamiselt GABA, vabanemise takistamine. Dopamiini tase pigem tõuseb ning sama pakutud atsetüülkoliini tasemete kohta hippokampuses ja prefrontaalses korteksis.

Retseptorite arv paistab suurem, kuid seni on kindlamalt teada 2 kannabinoidi retseptori tüüpi:

1) CB1. Teadvust mõjutav G-valkude kaudu toimiv retseptor põhiliselt ajus, kuid ka paljudes teistes protsessides osalevate nagu paljunemisega seotud rakkudes, esinev retseptoritüüp. Aktiveerimine kiirendab maksas glükoosist rasvhapete sünteesi, aeglustab soolte tegevust, langetab vererõhku verejooksu puhul, takistab kaltsiumikanalite tööd, valutunnet, inhibeerib lühimälu takistamata samas pikemaajalisest mälust meenutamist, mõjutab tuju, vähendab iiveldust ja peavigastuse järgselt ajukahjustusi . CB1 antagonistid vähendavad isu ja parandasid mälu rottidel sh vanadel isenditel. Retseptorite tihedus on piirkonniti erinev ning arvukus langeb pikaajalise aktiveerimise peale.
CB1 retseptori knockout hiirtel oli madalam kehakaal, väiksem aktiivsus ja tugevam long term potentiation hippokampuse viiludes. Ujumistestis, milles tuli leida ujudes veepinna all olev saar, läks neil kauem aega ning 20st hiirest pooled eemaldati eksperimendist kuna lihtsalt tiirutasid ujudes. Lisaks 5 said vette asetsemisel epilepsiahoo. Allesjäänud mutantidel oli probleemiks see, et järgnevatel katsetel keskendusid vanast kohast saare otsimisele, isegi kui eelnevalt näidati korduvalt, kuhu uus saar on pandud. Autorid järeldasid sellest, et mälestuste lagunemisel on praktilist kasu uue vajaliku õppimiseks ja vananenud infost vabanemiseks.

2) CB2. Samuti G-valkudega retseptor. Ajus leidub vähe ja teadaolevalt leidub ajus immuunsuse eest vastutavate mikrogliaalrakkudel. Peamiselt asuvad immuunsüsteemi-, seedekulgla rakkude ja vere tüvirakkude pinnal. Aktiveerimisel vähendab valu ja põletikku aga psühhotroopset toimet ei paista.

Tabelil on kirjutatud retseptoritest toimest lähemalt kliinilisest vaatenurgast.

Endokannabinoidid on lipiidid, mida keha sünteesib rasvhapetest. Tuntumad neist on anandamiid, 2-AG, 2-AGE, NADA, noladiin eeter ja OAE. Kõik need on suhteliselt hiljuti avastatud (1990ndatel) ja toime poolest sarnanevad taimsete kannabinoididega. Anandamiid ja 2-AG sünteesitakse vastusena kõrgele rakusisesele kaltsiumitasemele. Säilivusajad on neil kehas liiga lühikesed, et süües toimet saada, kuid on loodud mõningaid lagunemist ja tagasivõttu inhibeerivaid aineid, mis loomkatsetes valutaju ja käitumist mõjutavad. Anandamiidi lagundava ensüümi rikkumisel saadi mutante, kes näitasid peale anandamiidi söötmist mõningaid sümptomeid, mida THC esile kutsub nagu kehatemperatuuri langus, katapleksia (teatud liikumatus), väiksem aktiivsus ja valutundlikuse vähenemine. Uuringutes on nende uurimiseks kasutatud ka veidike muudetud struktuuriga aineid nagu methanandamiid, mis laguneb aeglasemalt ja saab doseerida söömisel.

Kannabinoididest on kõige rohkem uuritud siiski kanepist pärinevaid fütokannabinoide nagu tetrahüdrokannabinool (THC), kannabidiool (CBD) ja tetrahüdrokannabivariin (THCV), mille pikem säilivusaeg laseb nende toimet lihtsamalt uurida (kuigi kanepis on üle 60 kannabinoidi pole paljudel neist psühhotroopset toimet), kuid miinuseks on neil retseptorite aktiveerimine üle terve aju, mitte ainult suurenenud aktiivsusega kohtades, mistõttu ei näe süües, suitsetades ega ka süstiga doseerides kannabinoidisüsteemi loomulikku tegevust. THC on agonist CB1 ja CB2 retseptoritele, aga paistab, et võib toimida antagonistina kui retseptoreid on liiga vähe. CBD takistab mõlema CB retseptori tööd ja THCV on CB1 antagonist (madalas koguses)/agonist ja CB2 agonist. Nendest olulisematest toimeainetest on pikemalt kirjutatud siin. CBD suudab blokeerida THC seondumist ja toimib rahustuvana, mistõttu on seda uuritud potentsiaali rahustina ja antipsühhootikuna. Lisaks on CBD'l neuroprotektiivne toime. THCV sarnaneb toimelt THC'ga aga toimib 4-5 korda nõrgemalt arvestades doosi.