Diabeetiline neuropaatia ja retinopaatia

USAs on diabeedikuid umbes 16 miljonit. Peamiseks eelsoodumuseks on ülekaalulisus suurendades diabeedi tõenäosust 9% võrra iga lisakiloga.

Neuropaatia on üldine nimetus närvikahjustusele. Täpsustavalt võidakse seda nimetada mononeuropaatiaks, kui kahjustus üks närv, ja polüneuropaatiaks, kui kahjustus mitu närvi. Nendeks närvideks võivad olla vähemalt kraniaalnärvid (eriti 3. kraniaalnärv) ja selgroonärvist väljunud närvid.
Diabeetiline neuropaatia on diabeedi tagajärjel tekkinud närvikahjustus, mis võib kahjustada sensoorsed, autonoomseid ja motoorseid neuroneid. Need võivad põhjustada probleeme ebamugavustundest amputeerimise ja surmani. Liiga kõrge vere glükoositase põhjustab neuronites oksüdatiivset stressi ja muutusi raku siseprotsessides. Neuropaatiad kaasnevad mõlema diabeedi tüübiga ja nende sagedus diagnoosi saamisel on ~8% ning üle 50% pikaajalise diabeediga.
Umbes 15% diabeedikutest saavad jalahaavandeid ja diabeet on üks sagedaseim amputeerimise põhjus.
Kohalikud kahjustused tekivad harva, järsult ning on harvem edasi levivad .
Tavaliselt esineb hajus sümmeetriline närvide kahjustumine alates jäsemete otstest (diabeetiline distaalne sensorimotoorne polüneuropaatia ehk DPN) ning need on tavaliselt krooniliselt edasiarenevad. Enamasti kahjustuvad esimesena käelabad ja jalad sarnaselt keskmise ja parempoolse illustratsiooniga. Sensoorsed kahjustused on tavaliselt ilmsemad motoorstest kahjustustest. Pildil nähtav aksonite lühenemine on omaseks ka paljude neurotoksilistele ainetele, mis kahjustavad perifeerset närvisüsteemi. Kui miski kahjustab perifeerset närvisüsteemi, siis suhteliselt kõige haavatavamad on jäsemete otste aksonid.
DPN sümptomid sõltuvad sellest, millised neuronid kahjustuvad rohkem. Suuremate aksonite kahjustus takistab asukohataju ja kergete puudutuste taju. Peenemate kiudude kahjustus tekitab suuremaid häireid temperatuuri ja valu tajus, mis võib põhjustada torkimistunnet, ebamugavaid tajusid või valu kahjustunud kohtades.
Nõrkust tekib jäsemete otstes äärmuslikuma diabeedi korral.
2. tüüpi diabeedi korral on valu tavalisem (alguses umbes pooltel) ja valu kaldub olema arsti juurde mineku ja diabeedi diagnoosi saamise algatajaks. Tekib valus elektriline või kõrvetav torkimistunne, mis levib aja jooksul kaugemale. Hiljem võib valu kaduda sensoorsete närvide liigse kahjustuse tõttu ning asenduda riskantse tundetusega.
Jala nakkused, haavandid (foot ulcer otsinguga näeb fotosid) ja amputatsioonid on diabeedikutel üle keskmise sagedased. Jala ampteerimist esineb ~0,6% diagnoositutel. Haavandeid tekib diabeedikutel elu jooksul umbes 15% patsientidest ja ühe uuringu järgi 2% patsientidest aastas. Kuigi osaliselt on need veresoonkonna häirete tulemuseks, on pakutud 60-70% juhtudel osaliseks põhjuseks närvikahjustust. Sensoorsete aksonite puuduse tõttu võidakse märkamatult jalga vigastada ja ühe ennetusena soovitati kontrollida näiteks kas on teravate asjade sattumist jalga. Vigastused võivad viia amputeerimist vajava nakkuseni.
Teine laialdane hajusam diabeediga kaasnenud neuropaatia on diabeetiline autonoomne neuropaatia e. DAN, mis võib esineda koos DPN'ga. DAN korral kahjustub sümpateetiline või parasümpateetiline närvisüsteem ning ka nendega kaasnenud sümptomitega suureneb varajasema suremise risk. Samas on selle diagnoos raskem paljudele tavaliste sümptomite tõttu. Sümptomiteks on silmas halb pimedusega harjumine kitsa pupilli tõttu. Higinäärmed võivad koos nahaga kuivaks jääda ja kuumataluvus halveneb ning toidule mõeldes võivad valeühendustega higinäärmed koos süljenäärmetega aktiveeruda. Urogenitaalsümptomiteks võivad olla erektsioonihäireid, raskused põie tühjendamisega, sperma sattumine põide ja seksuaalhäired naistel. Vereringkonna häirete hulka jäävad pulss üle 100 löögi minutis puhkeolekus, trenni talumatus (südame ühendused närvisüsteemiga võivad kaduda või nõrgeneda sarnaselt siirdatud südame nõrkustega), vaikne südamelihase isheemia ja madal vererõhk püsti tõustes.
Seedekulglas võib esineda söögitoru lihaste häireid nagu kõrvetised, aeglast soolte tühjenemist (umbes pooltel pikaajalistest diabeedikutest), kõhukinnisust, kõhulahtisust ja roojapidamatust. Seedekulgla häired kalduvad olema vähem ohtlikud kuid raskemal juhul kaasneb iiveldus ja oksendamine.
DAN mõjutab kõikide siseorganite tööd, sest need kõik on autonoomsete närvide poolt reguleeritud. Neuropaatiale omaselt kahjustuvad esimeses järjekorras pikemad närvid ja vagaalnärvi (pikim autonoomne närv ja ~75% parasümpateetiliste signaalide vahendaja) lühenemisega kaasnenud puudused parasümpateetilistes protsessides kalduvad esimesena tunda andma. Enamasti tekivad DAN sümptomid aastaid peale diagnoosi kuid eelnevalt võib selle kulgu testida näiteks vagaalreflekside mõjuga südametööle. Äärmisel juhul võib süda kaotada reaktsiooni kerge trenni korral, mis näitab peaaegu täielikku närvide kaotust südames.
Hiljem tekkiv sümpateetiliste ühenduste kaotus teeb südame tundlikumaks adrenaliini suhtes ja suurendab kiire pulsi ning varajasema surma tõenäosust.
Neuropaatiate tõenäosus sõltub patsiendi vanusest ja ka diabeedi kestvusest. Vasakpoolsel pildil on T1DM tüüp 1 diabeet ja T2MD tüüp 2 diabeet. Parempoolsel pildil on mõlemad tüübid kokku võetud.
Kõrge glükoositase rakus põhjustab oksüdatiivset stressi glükoosi ainevahetusradade liigse aktiveerimise kaudu ja lisaks põhjustab see PAI-1 ja TGF raja kaudu veresoonte rakkude paljunemist, liigsete veresoonte kasvu ja liigse kollageeni teket soonte seintes, mis hakkab kahjulikult mõjuma silma võrkkestale, neerudele ja südamele. Lisanduva kõrvalekaldena takistab PKC üleaktiivsus (PKC mõjus ka veresoontele sarnaselt eelnevate ainetega) naatriumi ja kaaliumi kontsentratsioonide taastumist neuronite ning teiste keharakkude sees ja ümber. PKC inhibeerimine on diabeetilistel loomadel taastanud närvi veresoone tööd ja parandanud närvi elektrijuhtivust. PKC üleekspressioon katseloomades on põhjustanud insuliiniresistentsust.
Aksonite lagunemist alates nende otstest võib põhjustada liigsest glükoosist tekkinud põletikulisus ja veresoonte läbilaskevõime langus. Aja jooksul kasvab hapnikukahjustusega lipiidide, valkude ja DNA hulk kuni rakk ei tööta piisavalt.
Insuliini nõrga toimega väheneb ka närvikasvufaktorite tase kuid see taastub kui veresuhkur normaliseerub.

Diabeetiline retinopaatia

Retinopaatia on võrkkesta kahjustus. 20-65 aastaste hulgas on see tavaliseim pimedaks jäämise põhjus. Üheks kahjustuse põhjuseks on kõrge veresuhkruga kaasnenud häired veresoonte ehituses. Diagnoosi ajaks on retinopaatiat leitud tüüp 1 ja 2 diabeedi korral vastavalt 0,4% ja 7,6% diagnoositutel.
Sarnaselt neuropaatiaga paistab kahjustuste alustajana glükoosi ja fruktoosi metaboolsete radade liigne aktiveerimine.
Varajase sümptomina hakkavad kaduma vere-võrkkesta barjääri moodustavad rakud ning suureneb kompentseerivate valkude süntees. Liigse läbilaskvuse tõttu võib kollatäpp tursuda.
Verekapillaarid võivad ummistuda infarktini, paisuda või lõhkeda. Võrkkestal võib paista punaseid täpikesi. Veresoontest võib silma lekkida ka kollaseid lipiidilademeid. Silmavedelikku võib koguneda nägemist segavas koguses verd ja valgutükke, mida eemaldatakse vajadusel kirurgiliselt.
Nägemise nõrgenemise aeglustamiseks kasutatakse liigsete veresoonte vähendamist laseriga. Osadel juhtudel kasutatakse üksikute kohtade kõrvetamist ning teistel juhtudel võidakse kuumutada võrkkestas hajusalt 1200 või enamat punkti. Teisel juhul on vähendatud keskmise või raskekujulise nägemiskaotuse tõenäosust 50%.
Kahjustuste vältimiseks tasub vere glükoositaset ja vererõhku optimaalsemates piirides hoida.

Aksonite taastumisest

Aksoni katke järgselt püsib eraldatud aksonijuppidel lühiajaliselt võime signaale vahendada kuigi need on rakukehast eraldatud. Inimesel paistab selleks ajaks 4-10 päeva ja pikematel lõikudel püsib aktiivsus kauem. Samas hakkab katkemiskoha poolsetes aksonite osades (mõlemal pool katkestust) esimeste tundidega kogunema erinevaid struktuure ja aineid, mida muidu edasi transporditakse. Laienedes hakkavad need müeliini rebima kuid tulemuseks pole nii kerakujulised aksonijupid kui ajus toimunud aksonikatke korral võib esineda. 12-24 tunni jooksul hakkavad aksoni kuju alal hoidvad mikrotuubulid stabiilsust kaotama. 1-2 päeva jooksul hakkab kaltsium kiiresti aksonisse pääsema ja see omakorda aktiveerib valkusid lagundavad ensüümid mis lagundavad aksoni sisestruktuurid kuid kuju võib kergelt säilida ümbritseva venitatud müeliinkihi tõttu. Edasi hakkavad müeliinkihi moodustanud gliaalrakud (väljaspool aju ja selgroonärvi olevate neuronite Schwanni rakud) müeliini ja aksonijuppe lagundama ning valgelibled ühinevad nende eemalduses. Schwanni rakud ise jäävad pikemalt edasi kestma. Kuigi arengu käigus teevad need enesetapu kontakti puudusel aksoniga, säilivad need täiskasvanus vähemalt nädalaid. Kahjustuse järgselt hakkavad need ka paljunema esimese 3-4 päeva sees ja see võib kesta üle poole kuu. Uued Schwanni rakud ise on oluliselt vajalikud aksonite kasvuks. Katkenud aksonist hakkab seejuures kasvama rohkem jätkeid kui neid vaja läheb ja ühest aksonist võib kasvada välja kuni 25 jätket.
Kesknärvisüsteemis olevad müeliinitekitajad, oligodendrotsüüdid, ei moodusta aksonite kasvuks nii häid tingimusi ja aksonite kasv on seal rohkem takistatud, kui teistes keha piirkondades.

Katkenud närvi keskmine kasvukiirus on 1-1,5 millimeetrit päevas kuid lõmastava katkestuse korral võivad aksonid vigastunud piirkonnast esialgu nädalaga sentimeetri jagu laguneda. Terava objektiga läbi lõikamisel ei ole sellist lagunemist ja esimeste tundidega võib leida taastumist. Seejuures on taastumiseks oluline vigastuse kaugus sihtmärkpiirkonnast, sest lihased taandarenevad "täielikult" 24-36 kuuga, kui neil pole ühendusi aksonitega, mistõttu ~40-60 cm aksonikasv on maksimaalseks taastumisvõime ulatuseks.
Kasvavad aksonid ise ei kasva täpselt vanasse kohta ja näiteks näonärvi vigastusel võivad hiljem süljenäärmed ja pisaranäärmed üheskoos tööle hakata kõrvalekallete pärast.
Lisaprobleemina on aksonikasvu takistavaks vigastustega tõenäoliselt kaasnenud armkoe teke, mis jääb aksonialgetele ette. Diabeedi korral aeglustub aksonite taastumine ning haigusega kaasnenud aksonite lagunemine võib sellest kiiremini toimuma hakata.

Närvikasvufaktoreid on kasutatud katseloomades ajukahjustuste võimaliku vältijana. Nende süstimine septaalalasse vähendas mingil määral vananemise või selle kahjustamise järgselt tekkinud mäluhäireid ja suurendas neuronite kasvu.
Inimkatsetes süstiti neid kolmele Alzheimeri tõvega patsiendile ventriikulitesse kuid katsed lõpetati liigsete kõrvalmõjude tõttu. Kõrvalmõjudeks olid kaalukaotus, tõenäoliselt sensoorsete neuronite kasvuga kaasnenud valu, sümpateetiliste aksonite kasv ja Schwanni rakkude liikumine kesknärvisüsteemi.
Piltidel on mediaalne septaalala kastiga ümbritsetud ja atsetüülkoliini sisaldavad neuronid on mõlemal pildil tumedaks värvitud. Mõlemal juhul lõigati forniks ühepoolselt läbi aga süstides närvikasvufaktoreid tootvaid rakke oli b pildil säilinud atsetüülkoliini tootvad rakud.
Hilisemas 8 varajases Alzheimeri tõves patsiendiga katses kasutati kõrvalmõjude vältimiseks patsientidest saadud rakke, mis pandi närvikasvufaktoreid tootma. Järgneva 2 aasta jooksul oli nende kognitiivsete võimete langus 50% aeglasem võrreldes nende eelneva langusega.
6-8 kuud hiljem oli nende aju glükoositarbivus (pildil paremal) suurem, kui enne operatsiooni (vasakul). Kõrvalmõjusid ei paistnud järgneva 2 aasta jooksul kuid esimesed 2 patsienti olid rakkude süstimise ajal ärkvel ja neil tekkis liikumise tõttu ajuverejooks mistõttu järgnevad patsiendid pandi narkoosi. Lisaks "tuli" üks patsient 5 nädalat hiljem lahkamisele (autorite sõnastus) ning temalt leiti ajust atsetüülkoliinirakkude aksonite suuremat kasvu septaalalas.
Närvi pikema katke korral on kerget kasu aksoni kasvu soodustava toru või materjali panemisel tühja kohta kuid sellest on suuremat kasu kuni 0,5 cm tühimiku korral. Kasvufaktorite lisamise kasu sellistele lisanditele pole veel tõestatud kuid see paistis veel väheuurituna.
Perifeerse närvi kasv kesknärvisüsteemi on väga nõrk. Näiteks selgroonärvi lähedaste ganglionite rebenemisel selgroonärvi küljest taandarenevad lihased ühenduste kaotuse tõttu (rakukehad selgroonärvis) ning dorsaalse juure ganglioni sensoorsed aksonid ei kasva hästi selgroonärvi sisse. Närvikasvufaktorid võivad suurendada aksonite kasvu selgroonärvi kuid need põhjustavad ka kroonilist valu. Üheks takistuseks on kesknärvisüsteemi müeliinvalkude närvikasvu takistav toime.
Kuigi närvikasvufaktorid kiirendavad aksonite kasvu, paistab nende lisamisel vigastuskohta vähe kasu, sest nende kontsentratsioon oleks siis suurem vigastuskohas või neid tootvate rakkude juures, mistõttu aksonid koonduvad nendesse piirkondadesse kuid sealt edasi ei kasvata.

Pudendaalnärv

Pudendaalnärv (ladina keeles paistis pudendum (mitmus pudenda) tähenduseks "häbiväärne" ning selle piirkonna alla jäävad kõik väliselt nähtavad genitaalide osad) on selgroonärvi alaosast 2.-4. sakraallüli vahelt väljuv närv, mis ulatub sabaluu juurest pärakuni ja edasi genitaalideni. See osaleb põie ja päraku tahtlikus ja automaatses kontrollis põhjustades neis täitumisel esialgu sulgurlihaste aktiveerumist kuid vajadusel ka sulgurlihaste lõdvenemises. Pudendaalnärvil on sensoorseid ja motoorseid funktsioone. Sensoorse närvina võib see vähemalt valusignaale ja põie täitumissignaale vahendada. Motoorne osa aktiveerib mõlemal sool erektsioone ja ejakulatsioone põhjustavaid lihaseid.

Pudendaalnärvi allikaks on enamasti 2. sakraallüli piirkonda jääv Onuf'i tuum.

Värvi süstimisel pudendaalnärvi värvus nucleus gracilis igal korral.

Pudendaalnärvi elektrilist stimulatsiooni on kasutatud selgroonärvi vigastusega tekkinud põiehäirete leevenduseks. 36 patsiendist enamus sai osalist leevendust. Põiepidamatuse juhtumeid jäi neil keskmiselt üle 2 korra vähemaks ning põit liigselt kokku surunud detrusor lihas ei olnud neil pärast nii aktiivne mistõttu põie mahutavus ligikaudu kahekordistus ja sisesurve langes poole võrra. Vähenes ka kõhukinnisus ja roojapidamatus.

Pudendaalnärvi sensoorse osa simulatsioon suurendas selgroonärviga jäetud detserebreeritud kasside tagajäsemete elektrilist aktiivsust kuni 6 sekundiks pärast stimulatsiooni.

Põie mahutavus suurenes 77% katsealustest (10 13'st) vähemalt 50%. Stimulatsioon oli 20 Hz 5 sekundiliste tööperioodide ja pausidega.

Pudendaalnärvi sensoorse osa läbi lõikamisel nõrgenesid rottidel erektsioonid ning raskenes paaritumine ja ejakulatsioonide saavutamine. Motoorsete harude läbi lõikamisel oli suurem mõju kaotades "refleksed" erektsioonid ja ejakulatsioonid. Teisel juhul kaasnesid ka nimetamata urineerimishäired.

Emastel rottidel ei leitud pudendaalnärvi katke järel muutusi aju aktiivsuses tupe stimulatsiooni järgselt kuid teiste närvide katked muutsid aktiivsust amügdalas, hüpotaalamuses ja septaalalas.


Mõlema soo piltidel on nooltega tähistatud pudendaalnärvid ja sellest välja hargnenud teiste nimedega närvid.
Mõlemal pildil on tähistatud ka erektsioone ja ejakulatsioone tekitav bulbospongiosus lihas. Isastel asub see peenise kehapoolse osa ümber ja emastel tupe külgedel. Erektsioonide tekkes surub see lihas veresooni kokku ning ejakulatsiooni ajal on see tukslevate lihaskokkutõmmete tekitaja.

SBPdn tähistab roti sensoorset pudendaalnärvi haru ning sellest mõõdeti aktiivsust peenise otsa ja karvase välise eesnaha kontakti ajal.

Sünnitamine võib põhjustada põie- ja roojapidamatust ja üheks võimalikuks põhjuseks on selles piirkonnas asuva pudendaalnärvi kahjustused. Näiteks kahetunnine 80 mmHg surve võib põhjustada jäädavaid häireid närvi töös ja sünnitusel on selline surve võimalik.

Seedekulgla närvisüsteemist

Kokkuvõtvalt on stressihormoonid seedekulgla tegevust vähendavad ning see effekt on vahendatud vagaalnärviga. Ka morfiini põhjustatud kõhukinnisus paistab noradrenaliini vahendatuna.

Vereringesse süstituna põhjustasid osad NMDA antagonistid (sh. ketamiin) rohkem spontaanset soolestiku lihaste aktiivsust. Need vähendasid ka NMDA tekitatud soolestiku lihaste aeglustumist. Mõlemaid muutusi sai vähendada muskariinse atsetüülkoliini antagonisti atropiini või vagaalnärvi läbi lõikamisega.

Kuigi enamus doonororganitest saadakse ajusurmas inimestelt, esineb neil ajusurma tõttu häireid hormoonides ja immuunsüsteemis, mistõttu on sellistelt patsientidelt saadud doonorkoed üldiselt nõrgema ellujäämis tõenäosusega, kui tervematelt doonoritelt saadud organid.
Ajusurma esile kutsumisel suurenes rottidel seedekulglas põletiku ulatuse näitajana otsitud valgeliblede hulk alates esimesest tunnist 2-5 korda.

Vagaalnärvi dorsaalse motoorse tuuma stimulatsioon elektriga või glutamaadiga kiirendas mao järel asuvate soolte lihaste aktiivsust. Vagaalnärvi katkestus kaotas selle effekti.

Noradrenaliini süstimine aju ventriikulisse vähendas alfa adrenaliini retseptoritega seedekulgla lihaste spontaanseid kokkutõmbeid. Vagaalnärvide katkestusega ei leitud noradrenaliinil sellist toimet.

Narkoosis rottidel põhjustas morfiin doosist sõltuvalt suuremat lihaspinget sooltes. Ajusse doseerides oli mõju sama, mis verre süstides. Pea eemaldus ei kaotanud morfiini toimet sooltele.
Serotoniini antagonist vähendas morfiini ja serotoniini soolte lihaseid aktiveerivat toimet kuid mitte CCK tekitatud aktiivsust. Paistis, et morfiin põhjustab soolte lihaste kokkutõmbeid serotoniini vabastades.

Morfiin takistab soolte migreeruvaid lihaskokkutõmbeid (MMC) ning seda saab vältida opioidi antagonisti naloksooniga. Pikaajaliselt morfiini saanud isenditel olid MMC asendunud ebaregulaarse aktiivsusega ning naloksoon tekitas neis kõhulahtisuse laadset MMC'd. Neuropeptiid FF'l paistis ka morfiinile vastupidist kõhulahtisust tekitavat toimet.

Koertele anti igapäevaselt morfiini 16 päeva järjest. Morfiinigrupi koerte soolte kokkutõmbed olid järjekordse morfiinidoosi järel nõrgemad, kui teistel koertel kes said samuti morfiini. Serotoniin mõjus mõlemale grupile sarnaselt.

Seedekulglat ümbritsev (enteric) närvisüsteem sisaldab umbes 200 miljonit neuronit (umbes sama palju kui selgroonärvis). Need kontrollivad soolestiku lihaseid, näärmeid ja veresooni. See närvisüsteemi osa koosneb soolte lihastes olevatest ganglionitest ja nendevahelistest harunevate ja ühinevate närvide võrestikust (plexus).
Pildil on selle kaks põhiosa ning nende asukohad soolte seintes. Nende omavahelised signaalid kontrollivad nende mõju lihastele ja erinevalt sümpateetilisest või parasümpateetilisest närvisüsteemist pole signaalid vahendatud nii rangelt aju ega selgroonärvi poolt kuigi ühendused ajuga on olemas.
Selles närvisüsteemi osas võivad neurotransmitterid neuroneid kuni minutiteks aktiveerida või vaigistada kuigi samadel ainetel on vahel leitud mõlemasuunalist toimet. Stimuleerivate ainetena mõjuvad näiteks histamiin, muskariin, CCK, adenosiin, tsütokiinid, noradrenaliin, glutamaat ja GABA. Pikaajalist inhibitsiooni on tekitatud CCK, noradrenaliini, atsetüülkoliini, opioidide ja ATP'ga.

Hüpotaalamuse paraventrikulaarse tuuma elektriline stimulatsioon vähendas soolte aktiivsust. Ajuripatsi varre stimulatsioonil oli sama toime kuid see kadus paraventrikulaarsete tuumade kahepoolse kahjustamisega.

Stressi mõjust. Histamiin mõjub sooltes happe vabastaja. Hüpotaalamuse paraventrikulaarsetes tuumades sünteesitud TRH (thyrotropin-releasing hormone) mõjub ajus seedemahlasid ja serotoniini vabanema panevalt. TRH võib oma toimega haavandeid põhjustada kuid atropiini või vagaalnärvide katkega saab seda vältida. Ajus mõjub TRH vagaalnärvi tuumadele, NTS'le ja nucleus ambiguus'ile, mis saavad signaale hippokampuselt ja amügdalalt. TRH'ga sarnane toime on oksütotsiinil ja CCK'l.
Stressihormoon CRH (kortikotropiini vabastav hormoon) mõjub ajusse süstituna seedekulglas hapete vabanemist takistavalt ja suurendab aluselise bikarbonaadi vabanemist. Vagaalnärvi katke ei mõjutanud seda toimet. Ajule omased stressihormoonid mõjuvad üldse tihti maohappe vabanemist takistavalt kuigi stressiga on seostatud liighappelisusest tekkinud haavandeid ja muid häireid. Pigem toimub esialgu stressi ja meeleheitega happelisuse langus kuid sellele järgneb järelfaasis soolhappe liigne vabanemine. Stressiga või CRH doseerimisega toimub veel seedekulglat kaitsva lima aeglasem eritumine, sooltelihaste kaootilisem tegevus, sisu aeglasem edasi liikumine ja pärakulihaste suurem aktiivsus.
Kuna stressiga kulub peensoolest jämesoolde liikumiseks kauem aega jõuab toidust rohkem vett imenduda ja see võib tekitada kõhukinnisust.

Roti ajukoore mediaalsete frontaalsete alade stimulatsioon põhjustas enamasti soolte lihaste aktiivsuse vähenemist ja vagaalnärvide katked enamasti kaotasid need reaktsioonid. See ajukoore piirkond omas ka ühendusi NTS'ga.

Glükoosi süstimine vagaalnärvi tuuma juurde vähendas insuliini poolt esile kutsutud soolte aktiivsust ning glükoosi süstimisel polnud toimet vagaalnärvi katke puhul.

Pildil on inimeste ajude aktiivsused mao laienduse järgselt. Mao laienduseks viidi vabatahtlike makku õhupall, mis täideti pildil näidatud veehulgaga. Üldiselt aktiveerus insula kuid suurema kogusega aktiveerus veidi ka parietaalsagara poolkerade vaheline sisepind ja frontaalkorteks.

Dopamiin ja tervis

Vere valgeliblede hulka kuuluvad dendriitrakud ja T rakud on mõjutatud dopamiini poolt. Kuigi immuunvastust võivad esile kutsuda nendest pärit tsütokiinid, on valgeliblede pinnalt leitud pigem neurotransmitteritena tuntud glutamaadi, atsetüülkoliini, serotoniini, GABA, noradrenaliini, adrenaliini ja dopamiini retseptoreid. Lisaks sisaldavad ja eritavad valgeliblede esindajad neid aineid. Näiteks dendriitrakud eritavad antigeeniga kokku puutudes glutamaati mis hakkab esialgu T rakke inhibeerima kuid kui T rakk puutub kokku antigeeni esitleva rakuga hakkab see glutamaadi retseptoreid juurde tootma ning nende mõjul aktiveerima. See omakorda suurendab T rakkudest teiste immuunsüsteemi aktiveerivate ainete vabanemist. Kui dendriitrakud esitavad lümfisõlmes antigeeni T rakkudele vabastavad esimesed serotoniini, mis on vajalik T rakkude sobivaks aktiveerumiseks.
Dopamiini retseptoreid esineb ka neerudes, südames ja seedekulglas. Neerudes suurendab dopamiin nende verevarustust ja kiirendab naatriumi ja vee eritumist.
Veres olev dopamiini hulk kaldub autoimmuunhaiguste korral olema väiksem ja kasvajate korral suurem. Reuma korral võib see olla 60% normaaltasemest. Dementsuse ja peavalu korral kaldub see olema alla keskmise. Kasvajate korral võib dopamiini olla 5-6 korda üle normi. Stress võib seda veidike suurendada ning kuna dopamiin inhibeerib T rakke võib stressi immuunsüsteemi nõrgestav toime selle signaaliraja kaudu tekkida.

Rottidele anti 4 süsti methamfetamiini 2 tunniste vahedega ja seejärel mõõdeti nende striaatumi dopamiini ja serotoniini taset. 3 päeva hiljem oli mõlema kontsentratsioon 65% kontrollgrupi tasemest. 19 kraadi jahedamas (4 C kraadi) ruumis põhjustas sama doos 50% väiksemat dopamiini ning serotoniini keskmist ja maksimaalset kontsentratsiooni. Doosi kahekordistamisel 10 mg/kg peale põhjustas mõlema aine 200% suuremat keskmist ja maksimumi kui seda oli 23 kraadi juures 5mg/kg doosiga. 3 päeva hiljem mõõdetud kontsentratsioonid olid mõlema temperatuuriga grupis samad. Vanematel rottidel (maksimaalse elueana paistab ~3 aastat) olid need kontsentratsioonid madalamad. 12 kuu vanuste rottide dopamiini ja serotoniini hulgad olid ~30-60% 6 kuu vanustest mõõdetust. Vanematel rottidel olid nende hulgad 3 päeva pärast amfetamiini 30% ja 14 päeva hiljem 60% kontrollgrupi tasemest.
Kokkuvõtteks järeldati, et methamfetamiini toksilisus sõltub vanusest ja keskkonna temperatuurist. Madalam kontsentratsioon ja temperatuur peaks tähendama väiksemat eksitotoksilisust.

Dopamiin suutis inimese T rakkudes viiekordistada osade tsütokiinide mRNA sünteesi ning muutus võis 72 tundi hiljem tuvastatav olla.
Tervena takistab vere-aju barjäär T rakkude läbipääsu kui need pole aktiveerunud. Alternatiivina pääsevad aktiveerunud ja "puhkavad" T rakud vabamalt läbi siis kui palavik või põletik nõrgestab vere-aju barjääri.
Autorid viitasid ka dopamiini võimalikule vähivastasele toimele paari uuringu põhjal. Ühe argumendina on dopamiini hüperaktiivsusega patsientidel leitud statistiliselt olulist langust kopsu-, eesnäärme- ja pärakuvähi juhtumites. Samas vähipatsientidel võib dopamiini hulk olla 4-6 korda üle normi.

Neerudes võib kohalikult toodetud dopamiin mõõduka naatriumi üleliigsuse korral olla vastutav umbes 50% naatriumierituse eest.

Kuigi amfetamiini süstimine suurendas noortel rottidel liikuvust rohkem, ei paistnud nucleus accumbens'is vanuselisi erinevusi dopamiini tasemes pärast amfetamiini süstimist.

10mg/kg amfetamiinidoos suurendas (38%) rottidel striaatumi rakkudevälises vedelikus oksüdatiivset stressi kuid mitte rakkude siseselt ja 4 mg/kg doos vähendas (~20-50%) oksüdatiivset stressi näitavate molekulide hulka rakkude sees ja nende ümber. Oksüdatsiivse stressi mõõtmiseks mõõdeti valikuliselt paari hapnikustressi tundliku aine kontsentratsioone.

Inimestel väheneb striaatumi dopamiini signaalides osalevate valkude hulk (lahkamistulemused) alates 20 eluaastast ~4-10% aastas.
Pildil on elusates inimestes mõõdetud striaatumi dopamiini transportevalgu kontsentratsioon läbi eri vanuste. Nende puhul leiti ~4-5% langust iga aastakümne kohta.

Üks rotigrupp võis süüa piiramatult ja teist gruppi söödeti üle päeva. 3-24 elukuu vahel kaotas esimene grupp 40% striaatumi dopamiini retseptoritest kuid teine grupp kaotas sama ajaga 20% retseptoritest või retseptorite koguseonduvusest. Võrdne seondumine tekkis gruppide vastavalt 24 ja 30 kuu vanustel rottidel. Kaloripiiranguga grupis elati ka 40% kauem vabatoitumisega grupist, kus eluiga oli 22-24 kuud.

Võrdlus serotoniini ja dopamiini retseptorite vahel. Inimese striaatumis väheneb dopamiini hulk tavaliselt ~50%. D2 retseptorite hulk langeb 25-50% kuid D1 hulk on stabiilne või kasvab. Serotoniini 5-HT1 ja 5-HT2 retseptorite hulk väheneb frontaalsagaral ja hippokampuses 20-50%. Kuigi antagonistid võivad vastukaaluks suurendada retseptorite hulka, ei ole vanadel katseloomadel suudetud selliste ainetega edukalt dopamiini ja serotoniini retseptorite tihedust taastada.
D1/D2 suhe muutus surmajärgse mõõtmise järgi 1 pealt (20 aastastel) 2 peale (75 aastastel).

(paus 25.04 õhtuse järeleksami pärast)

Põie närvid ja nende reguleerijad

Vasakpoolsel pildil on näidatud põie täitumisel aktiveerunud alad. Parempoolses osas on urineerimise reguatsioonis osalevad alad ning nooled tähistavad tõenäoliseid signaalide suundasid kuid vastupidine suund pole välistatud.
Roti 6. lumbaarlüli piirkonna selgroonärvis olevad põit reguleerivad neuronid. A osas on põiest signaale saavad alad, mis vahendavad signaale põie venimisest, kokku tõmbumisest ja valust. SPN tähistab parasümpateetilist tuuma. B osas on põie valu järgselt aktiveerunud (Fos järgi) neuronite üldised asukohad. Pildil C on piirkonnad, kuhu pseudo marutõve viirus põiest levis. D osas nähtavate laaminate hulgas mõjub täiendavalt IX laamina (Onuf'i tuum S2-S4 piirkonnas) põie ja roojapidavuse andjana. Teised näidatud sensoorsete signaalide saajad ulatuvad T11-L2 ja S2-S4 lülide vahele.

Seoseid põie siserõhu ja väliselt mõõdetud põie lihasaktiivuse vahel. Detrusor on põit ümbritsev ja seda urineerimiseks kokku suruv lihas ning sphincter on siin urineerimist takistav lihas EMG reas nähtava aktiivsusega. Reas B tähistas Stop tahtlikku enneaegset urineerimise lõpetamist. A ja B näidete juures on nende aktiivsused üksteist vastastikku takistavad kuid alakeha halvatuse korral on nende aktiivsused samaaegsed mistõttu urineerimine tekib iseenesest kuid ka lõppeb enneaegselt nõrga väljavoolu sulgumise tõttu.
Põie sümpateetilised (pildil sinised) ühendused pärinevad T11-L2 lülide piirkonnast ja ulatuvad hüpogastrilise närviga põieni. Parasümpateetilised (rohelised) ühendused algavad S2-S4 piirkonnast ning jõuavad põieni vaagna närvi kaudu. Pudendaalnärv (kollane) vahendab tahtlikke (somaatilisi) lihaseid kontrollivaid signaale S2-S4 lüli juurest.
Parasümpateetilised närvid eritavad põielihaste M3 muskariinsetele retseptoritele atsetüülkoliini, mis põhjustab põie kokkutõmmet ja urineerimist. Sümpateetilised närvid takistavad urineerimist eritades noradrenaliini mis lõdvestab põie seina lihaseid ja kitsendab kusejuha. Pudendaalnärvi mõju ei täpsustatud seal kuid see peaks ka urineerimist takistava rolliga olema.

A osas on uriini kogumisrefleks, kus venitusretseptorid aktiveerivad selgroonärvis urineerimist inhibeerivat pudendaalset ja hüpogastrilist närvi. Ponsi ülaosas tähistatud ala võib uriini kogunemisele täiendavalt kaasa aidata kuid vähemselge mõjuga. B) Refleksliku urineerimise korral põhjustavad rohked põie sensoorsed signaalid siniselt tähistatud selgroonärvi ja ajutüve vahelise raja aktiveerumist. Kaasneb parasümpateetiliste (roheliste) närvide aktiveerumine ja urineerimist inhibeerivate närvide (tähistatud punaselt) inhibitsioon.

Kaks PET uuringut meestel ja naistel urineerimise ajal. Meeste uuringus (paremakäelised ning 8 12'st suutis urineerida) aktiveerusid urineerimise ajal kahepoolselt primaarne somatosensoorne korteks, alumine frontaalsagara käär (umbes insula kõrgusele jääv frontaalsagar), keskaju, cerebellum ja globus pallidus. Vasakpoolselt aktiveerus taalamus, frontaalsagara ülemised alad ja anterioorne singulaatkorteks. Urineerimise ajal ja ka urineerimise tagasi hoidmise ajal kaldus vasakpoolne insula rohkem aktiveeruma.
Samuti paremakäeliste naiste puhul paistis suuremat aktiivsust parempoolsel anterioorsel singulaatkorteksil, alumisel frontaalkäärul ja ponsil. Vasakpoolseid ajuosasid ei nimetatud. Urineerimise tagasi hoidmisel oli kõigil 18'l (10 neist suutis urineerida) vähem aktiivsust parempoolsel anterioorsel singulaatkorteksil.

Põie täitumisega tekkinud muutused aju aktiivsuses paistsid väga erinevana sellest aktiivsusest, mis tekkis põie täitmisel külma veega. Põie täitumisel aktiveerus pons, PAG, eesmised insulad, putamen, taalamus ja anterioorne singulaatkorteks. Külma vee süstimisel kateedriga põide aktiveerusid parietaalsagaral ja frontaalsagaral nimetamata alad ning amügdala-hippokampuse piirkond. Autorite sõnul aktiveeris külm vesi täiesti teisi ajupiirkondi.

Termoregulatsioonist

Higistamist reguleerivad neuronid ulatuvad selgroonärvis esimesest ribidevahelisest lülist 2. või 3. lumbaarse lülini ning sümpateetilistele ganglionitele antakse signaalid edasi põhiliselt atsetüülkoliiniga. Järgnevad neuronid aktiveerivad atsetüülkoliiniga higinäärmeid või reguleerivad noradrenaliiniga ja neuropeptiid Y'ga veresooni. Temperatuuri tõttu tekkinud higistamine toimub üle keha kuid stressihigi tekib rohkem peopesadel ja jalataldadel. Diabeedi tõttu toimunud aksonite lühenemine võib kaotada higinäärmete töövõime kuni üle keha ulatuva higistamise kaotuseni.

Üheks kehatemperatuuri tõstjaks on morfiin ja vanemates ahvides on see toime selgem. Süstides 0,6-5 mikrogrammi beeta-endorfiini ahvide ventriikulitesse tõusis nende kehatemperatuur tavaliselt 1,5 kraadi esimese tunniga. Noorematel tõusis temperatuur 0,5-0,7 kraadi kuid suurima doosiga võisid ka nemad 1,5 kraadi soojeneda. Muutus püsis läbi 5 tunni. Morfiinil oli sarnane toime. 30 kraadise palavusega soojenesid vanemad rohkem ning 18 kraadises jaheduses jahtusid või soojenesid nad suuremas ulatuses. Noortel põhjustas 18 kraadine temperatuur väikest kehatemperatuuri tõusu.

Vanematel ahvidel tekkis immuunsüsteemi vahendusel palavikku tekitavate ainete saamisel väiksem temperatuuritõus kui noortel ahvidel. Ühe aine puhul oli noortel 4 korda suurem tõus kehatemperatuuris.

Eesmise hüpotaalamuse vigastusega rottide kehatemperatuur langes 20 kraadises keskkonnas keskmiselt 3,9 kraadi esimese 2 tunniga.

Histamiin H1 antagonist takistas külmas keskkonnas tekkivat soojenemist ja suurendas soojuskadu.

Vanemad inimesed surevad tõenäolisemalt alajahtumise või ülekuumenemise tagajärjel. Sarnaselt närilistega esineb inimestel elu lõpuperioodil kaalu, söödud toidu hulga ja keskmise kehatemperatuuri langus. Tavaliselt on sellistes olukordades surnutel olnud probleemiks ka vaesus, kuid üle 70 aastaste hulgas paistab bioloogilisi probleeme vähemalt osades temperatuuri reguleerivates protsessides.
Jahutuses osaleb atsetüülkoliin, mis vabaneb higinäärmetesse umbes samal perioodil kui naha veresooned laienevad ülekuumenemisel.
Vananedes muutub naha verevool temperatuuri tagajärjel vähem. Osaliselt on selle põhjuseks veresoonte vähenemine nahas. Vanurite veresooned reageerivad ka vähem farmakoloogilistele mõjutustele mis võib näidata retseptorite vähenemist. Ka noradrenaliini vahendatud veresoonte kitsenemine külmavastusena nõrgeneb. Noradrenaliini antagonistid muutsid noorte veresoonte kitsenemist külma korral vähesel määral kuid vanuritel õnnestus veresoonte muutusi täielikumalt blokeerida.
Noradrenaliin aktiveerib ka rasvade kasutamist soojenduseks ning rottidel võib see soojendusviis külmas kulutada 30-40% hapnikust.

Meestel ja naistel võivad kuumalained tekkida suguhormoonide puuduse tõttu. Nende ajal tekib palavustunne mis levib laineliselt üle keha ja millele järgneb jahedustunne tõenäoliselt jahtumise tõttu. Selle algusfaasis toimub ~0,03 kraadine soojenemine millele järgneb paari minutiga 0,1-0,7 kraadine jahtumine. Kuumalaine ajal võib esineda naha punasust, higistamist ja pulsi kiirenemist 5-35 löögi võrra minutis. Östrogeen paistab alfa2 adrenaliini retseptorite mõju suurendajana ning selle järsk puudus võib nõrgestada adrenaliini mõju naha veresoontele.

Palavikku tekitajatel prostaglandiin E1'l ja E2'l paistab kohalikku serotoniini vabastavat toimet veresoontele. Rotist eraldatud ja elus hoitud tagajalas põhjustasid need veresoonte kokku tõmbumist. 37 kraadises keskkonnas oli vererõhu muutus ~5 mm Hg kuid 27 kraadiga oli muutus rõhus 22 mm Hg. E1 suurendas serotoniini hulka jäsemest väljuvas kunstlikus vereringes ja vererõhk ei muutunud 5-HT2 antagonisti lisamisel.

Etanooli süstimine hüpotaalamuse temperatuuritundlike eesmiste osade sisse põhjustas ajutiselt kehatemperatuuri langust ja süstekohas väiksemat serotoniini vabanemist. Järgnevas soojenemisfaasis hakkas serotoniin rohkem vabanema.

Kohalike narkoosiainete süstimine punaste tuumade lähedasse alumisse keskajusse tõstab kehatemperatuuri ja glutamaadi süstimine langetab kehatemperatuuri. Temperatuuri tõusuga kaasnes inferioorse oliivi aktiveerumine ning selle aktiivsus suurendas rasvkoe kasutamist kuid ei tekitanud värisemist. Kuna hüpotaalamuse eemaldus detserebratsiooniga ei takistanud soojenemist, siis pakuti, et keskaju inhibeerib ühtlasepoolse rütmiga inferioorset oliivi. Soojenemine toimub ka ajutüve läbi lõikamisel ponsi ülaosas. Olulised rakukehad võisid asuda ka mujal, sest kasutatud kohaliku tuimestuse tekitajad mõjusid naatriumi ja kaltsiumikanalite blokeerijatena mistõttu need võivad lõpetada signaali aksonis.

Ventromediaalse hüpotaalamuse ja PAG stimulatsioon suurendab soojenemist rasvkoega ja vastupidist effekti saab preoptiliste tuumade soojendamisega. GABA antagonisti süstimine pallidus raphe tuuma põhjustas soojenemist ka vaatamata preoptiliste tuumade soojendamisele.

Temperatuuri taluvusvahemikud

Ainevahetust vähemõjutavad termoneutraalsed temperatuurivahemikud eri liikide jaoks tuulevaikses keskonnas. Palja inimese neutraalseks vahemikuks on ~27-32 C kraadi ja ülemiseks taluvuspiiriks on keskmiselt 60 kraadi 15% suhtelise õhuniiskusega. Seda ülemist piiri võidakse taluda pikaajaaliselt kui joogivesi on saadaval. Paljalt võib inimene -1 kraadi juures säilitada ühtlast kehatemperatuuri kuni ~1 tunni. Rotid säilitavad temperatuuri kuni tund aega -25 kraadises keskkonnas. Ülekuumenemine võib inimesele surmavalt mõjuda 43 kraadi juures.

Maratonijooksjatel on mõõdetud üle 41 kraadist kehatemperatuuri.
Illustratsioonil on näha muutus inimese verevoolus 3 kraadise kunstliku ülekuumenemise tõttu. Pulss kiireneb iga kraadiga umbes 30 võrra minutis. Neerude ja teiste siseorganite ning lihaste verevarustus nõrgeneb seejuures. Kiirema pulsi tõttu tekkinud lisanduv verevool suunatakse suuremaltjaolt nahasse, kus see aitab kehal jahtuda.
Stressihormoonid hakkavad kiiremini vabanema liigse temperatuuri muutuse tagajärjel kui see hakkab ebamugavusi põhjustama.
41 kraadist alates hakkab inimese ajus kahjustusi tekkima. Sellise temperatuuri juures muutub ajuveresoonte läbivus ja hakkab tekkima aju turse. Ülekuumenemise tõttu surnute ajus esineb palju pisikesi verejookse ja koe pehmenemist. Kuumarabandusega esineb segasust, deliiriumi ja epilepsiat. Ajukahjustustele on üldiselt omaseks põletikku tekitavate hormoonide vabanemine ning ka kuumusega tekkinud kahjustuste korral hakkavad nad mõju avaldama. Katseloomadel on interleukiini ja prostaglandiini antagonistidega vähendatud kuumuses tekkinud kahjustusi ning pikendatud suremiseks kulunud aega.

Külmavärinaid tekitavad piirkonnad

Pildil on näha kolme peamise külmavastase reaktsiooni rajad. Hüpotaalamuse preoptilised tuumad asuvad pildi ülaosas. DMH on dorsomediaalne hüpotaalamus. Medulla eesmises alaosas asuv rRPa (nucleus raphe pallidus) on ka üks palaviku esile kutsuja. Sellest jõuavad signaalid selgroonärvi halli massi külgmises osas asuvatele alfa ja gamma motoneuronitele. Palavikku tekitav PEG-2 ehk prostaglandiin E2 (aspiriin inhibeerib selle sünteesi) põhjustab oma retseptorile kinnitudes soojatundlike (pildil W-S) neuronite inhibitsiooni ja sellega ka soojustunde nõrgenemist.

Inimese värinad olid ühes uuringus 7-12 Hz.

Kuklapoolse hüpotaalamuse elektriline stimulatsioon (30 sekundit 50 Hz 40-300 mikroamprit) tekitas värisemist narkoosis rottidel. Eelnevalt alajahtunud rottidel tekkis see reaktsioon väiksema stimulatsiooniga.

38 kergelt narkoosis kassi peal sai värisemist järjepidevalt tekitatada kuklapoolse hüpotaalamuse pealmise keskmise osa stimulatsiooniga. Osadel juhtudel tekkis värisemine alumise külgmise septaalala stimulatsiooniga. Septaalala stimuleerimisel pidi stimulatsioon tugevam olema ja värinad olid nõrgemad. Värinate lõpetamiseks sobis otsmikupoolse või kuklapoolse alumise külgmise hüpotaalamuse stimulatsioon. Septaalalas oli värisemise lõpetamiseks vaja rohkem voolu alumise keskosa stimulatsioonil. Kõige suuremat mõju avaldas 50 Hz stimulatsioon värinate esilekutsumises ja ka inhibeerimises. Värinad olid sellest ~5 korda aeglasemad.

Septaalala kirurgiline kahjustus ei muutnud rottide kehatemperatuuri ega värisemist. Kuklapoolse hüpotaalamuse ülemise keskosa kahjustus kaotas või nõrgestas värinaid ning külgmiste ülemiste kohtade vigastus põhjustas alajahtumist vaatamata värisemisele, karvade tõusule ja külmapoosile. Viimase vigastuse järgsed muudatused paistsid veresoonte vähese kokkutõmbumise tulemusena.

Serotoniini 5-HT3 retseptori antagonistid nõrgestasid inimestel värinaid ja külmaga (4 kraadise vee süstimisega veeni) kaasnenud hapniku suuremat tarbimist ~10-20%.

Värinaid võib selgroonärvi kohalikul tuimestusel tekkida kuni 60% patsientidest. Sellisel juhul paistab tegu olevat veresoonte vähesel regulatsioonil tekkinud kiirema alajahtumisega.

Kehatemperatuur langeb ligikaudu võrdselt ainult pea või keha kontaktil külma veega kuid värinaid tekitab ainult keha sattumine külma vette. Keha ja pea sattumine külma vette ei tekita selgeid värinaid.

Lateraalse preoptilise hüpotaalamuse 300 sekundiline stimulatsioon oli normaalse kehatemperatuuriga rottidel värinaid tekitav. Paari kraadise alajahtumise korral piisas 30 sekundilisest stimulatsioonist.

Atsetüülkoliini muskariinsete retseptorite antagonist atropiin vähendab parkinsoni tõvest tekkinud värinaid, kuid mitte külmast tekkinud värinaid. Mõlemad värinad on tõenäoliselt esile kutsutud retikulospinaalsete neuronite poolt.

670 retikulaarse formatsiooni (RF) koha aktiivsust mõõdeti narkoosis rottidel ajutüve ulatuses. Ajutüve kohalikule temperatuurile reageerisid ~50% keskaju RF rakkudest, 61% ponsi RF rakkudest ja 75% medulla RF rakkudest. Soojatundlikud rakud kaldusid asuma näo pool ja keskel ning külmatundlikud kukla suunas ja külgedel. Külmatundlikud rakud moodustasid 33% keskaju, 41% ponsi ja 50% medulla vaadeldud RF rakkudest. Hüpotaalamuse ja/või naha temperatuurile reageeris 40-74% RF kohtadest. Kõigis kolmes ajutüve piirkonnas olid kaugema piirkonna temperatuuri tundlikud rakud tihti tundlikud ka ajutüve kohalike temperatuuride suhtes.
Süstides kohaliku narkoosi tekitajat või glutamaati ponsis ja medullas korraga kohalikke ja kaudseid külmasignaale saavatesse RF punktidesse tekkis alajahtumisel vastavalt lihaspinge/värisemise vähenemine või võimendumine. Hingamine, pulss ja karvad püsisid mõlema aine puhul tavaolekus.

Hüpotaalamus võib temperatuurisignaale saada lateraalsete parabrahhiaaltuumade (LPBN) vahendusel. LPBN ise saavad somatosensoorseid signaale selgroonärvi dorsaalsetest sarvedest. LPBN aktiivsus oli Fos koguse järgi suurem külmas olnud katseloomadel. Külmakaitse reaktsioone sai blokeerida GABA agonisti või glutamaadi antagonisti süstimisel LPBN sisse. NMDA süstimine nendesse tekitas värinaid.

Hiljutisest stiilimuutusest

Ilmselt olen aprillis hakanud rohkem kiirustades kirjutama. Põhjuseks oli see, et mul sai rahapuudusest mõõt täis. Jaanuari lõpus läks arvuti rikki ja paranduseks pidin vanematelt raha küsima. Viimaseks piisaks oli see, kui päev enne "Skisofreenia ja psühhootilisus" teksti avaldust tegin vanematele kõne, kus küsisin viite eurot, et nälg mõtlemist ei segaks. Sellel päeval otsustasin suurema sammuna hakata võimalusel igal päeval midagi teadvuse teemal avaldama ja kui teemad otsa saavad, siis harjutada sama tempoga teistel teemadel kirjutamist. Kui teiste teemade tasemega rahule jään hakkan proovima tasuvamate artiklite kirjutamist meediaväljaannetele tervise alal.
Seni olen esimese faasiga rahule jäänud ja 90% ajakärbe jättis õnneks aega endale oluliste kohtade väljaotsimiseks ning sisukusega olen rahule jäänud. Kõikide teemadega pärast skisofreenia teksti alustasin pärast eelmise avaldamist ning tavaliselt 6 tunniga sain piisavalt kokku. Pärast esimest poolt nädalat hakkas selline kiire tempo omamoodi sõltuvust tekitama kiirete tulemuste tõttu ja väsimust sellest otseselt pole kuigi piirava kõrvalmõjuna tundub unetus häirivam (lisastress rangetest tähtaegadest, ootusärevusest ja avastusrõõmust). Unetuse pärast jäid mõnel päeval tekstid avaldamata, sest alla 6 tunnine uni teeb kirjutamiseks tavaliselt liiga tuimaks.
Hea oli näha oma stiili rohkem reaalajas läbi erinevate aegade. Näiteks medulla ja ponsi teksti koostamisel sai mul pregabaliin otsa, kuid hilisemate tekstide juures on selle mõju jälle näha. Seda ma veel talun, et laused on "toorema" sõnastusega nagu need esimesel korral kirja said pandud vähese viimistluse tõttu.
Üllatusena oli teadvuse osade kaardistamine imelikult lihtne ja tagantjärele vaadates tundusgi eelnev stiil liiga kohmaka, aeglase ja väheproduktiivsena. Kiire tempo juures motiveeris seegi, et kui mulle toimetaja kohale kandideerumist pakuti oleksin pidanud 10 artiklit nädalas kirjutama ning nüüd tundub ka see tempo saavutatav siinse lehekülje teemadel. Ja ma harjutan teadlikult stiiliga, mida ma ei kavatse ajalehtedele pakkuda. Siinne stiil meeldib mulle kiire õppimise vahendina.

Janus osalevad alad

Janutunde tekkes on olulisteks vagaalnärv, NTS, parabrahhiaaltuumad, hüpotaalamus, septaalala, amügdala ja taalamuse all olev zona incerta.

Osad adrenaliininäärmete hormoonid (eriti mineralokortikoidid nagu näiteks aldosteroon) aga samas ka adrenaliininäärmete eemaldus suurendavad rottide soola isu. Naatriumi isu andvad hormoonid paistavad samad, mis naatriumi kehas hoidvad hormoonid ehk reniin, aldosteroon ja angiotensiin.
Hüpotaalamuses on veepuuduse tuvastajaks mediaalne preoptiline ala ja OVLT tuum. Olulisemaks vereplasma puudusest tekkinud janu tuvastajaks on subfronikaalne tuum.
Lateraalsed parabrahhiaaltuumad kasutavad serotoniini vee ja soola isu inhibeerimiseks.
Toidu ja vee tarbimist suurendavad neuropeptiid Y ja histamiin.

Preoptiline ja anterioorne hüpotaalamus on üks temperatuuri ja janusignaalide tuvastuspiirkond. Ajuviiludes vähenevad liigse soolsuse korral külma- ja kuumatundlike neuronite aktiivsus. ~60% temperatuuritundlikest rakkudest oli mõjutatud osmootiliste stiimulite poolt. Seda peeti põhjuseks, miks veepuudusel nõrgeneb termoregulatsioon. Verekaotusel tekkinud alajahtumise tekitajaks võis samuti olla kohalik regulatsioon, sest 42% rakkudest 250st (neist 2/3 olid temperatuuritundlikud) nendes hüpotaalamuse piirkondades reageerisid 15 mmHg rõhu muutusele. Seejuures suurenes soojustundlike rakkude aktiivsus ja vähenes külmatundlike rakkude aktiivsus.
Selline muutus aktiivsuses peaks aeglustama edasist vee kaotust higistamisega.

Üks janu reguleeriv ala on zona incerta (pildil ZI) on taalamuse (T) all asuv tuum.

Kahepoolse anterioorse ZI vigastusega vähenes rottidel vabatahtlik joomine piiramatu toidu saadavuse ja ka toidu puudusel. Verekaotuse või januga tekkinud vereplasma hulga langusest tekkinud janu ei muutunud. Angiotensiin II ja beeta adrenaliini agonisti süstimisel tekkinud janu oli neil väiksem kui tavarottidel või puudus üldse. Veepuuduse järgselt jõid nad kontrollgrupiga võrreldes veerandi võrra vähem.

Septaalalade kahjustamine suurendas joomist nendel rottidel, kelle ajudes paistis hiljem atsetüülkoliini puudust.

Atsetüülkoliini süstimisega osadesse kohtadesse on tekitatud joomist ning atsetüülkoliini antagonistiga on hoitud ära sellise janu teket kuid mitte veepuudusest tekkinud janu.

Beeta-endorfiini süstimine pildil nooltega tähistatud lateraalsetesse parabrahhiaaltuumadesse (LPBN) suurendas umbes kahekordselt rottide veetarbimist kuid see püsis tavatasemel, kui süstiti opioidi antagonisti naloksooni. Naloksoon suurendas soolase vee tarbimist naatriumi puudusel ~5 korda. Normaalse vee ja naatriumi hulgaga isendite puhul ei paistnud endorfiini saamise järel kindlat erinevust joomises.
LPBN on ühenduses joomist reguleerivate aladega nagu hüpotaalamuse mediaalse preoptilise ala ning paraventrikulaarse tuumaga, amügdalaga ja NTS'ga, mis oma veresoonte rõhuretseptoritega võib keha vedelikuhulka näitavaid signaale vahendada. LPBN janu inhibeerivaid signaale võivad nõrgestada GABA, opioidid ja alfa adrenaliini retseptorite agonistid.

GABA agonistid suurendavad joomist vetnraalses tegmentaalses alas, mediaalses ja dorsaalses raphe tuumas ja LPBN's. LPBN koos lähiümbrusega (sh. mediaalsed parabrahhiaaltuumad) andsid GABA agonisti süstimise järgselt sarnase effekti. Nucleus accumbens'is muutsid see söömist kuid mitte joomist.
ZI's vabaneb GABA näljastel loomadel söögi nägemisel/söömisel ja naatriumipuuduses loomadel soolavee nägemisel ja joomisel.
Ühe selgema kõrvalmõjuna on GABA agonistist alprasolaam põhjustanud mul joomisisu (veejoomine tundub mõnusana) ilma selge janutundeta.

Vagaalnärvil on rolli joomise regulatsioonis osades olukordades. Rottide kõhuõõne vagaalnärvide läbi lõikamisel (vagotomy) oli nende päevane veetarbimine ~70% sellest mida terved jõid.

Pildil NaCl tulbas olevatele loomadele süstiti kõhuõõnesse soolvett (kahe molaarse kontsentratsiooniga), teises tulbas süstiti beeta adrenaliini agonisti ja kolmandas tulbas olevad loomad olid 24 tundi veepuuduses olnud.

Vereringe mõju teadvusele

Minestamine


Üheks tavaliseks minestamise põhjuseks on vereringe häired ja kaasnenud vagaalrefleksid. Minestamise puhul on taastumine täielik, kui juhtumisi ei vigastata ennast kukkumise käigus, ning teadvuse kaotus toimub reflekside tagajärjel tekkinud aju verepuudusest. Umbes 40% inimestest minestab elu jooksul ja suurim esinemissagedus on 10.-30. eluaastal. Noortel on tavalisem närvisüsteemi poolt tekitatud minestamine ja vanematel südamehäirete tekitatud minestamine.
Kõige tavalisem on vasovagal variant, mida võib esile kutsuda emotsioonid ja püsti seismine ning mille eelsümptomiteks on higistamine, kahvatus ja iiveldus.
Üks mehhanism minestuseks, mille algne vorm suudeti 1860ndateks välja pakkuda:
Püsti tõusmisel võib jalgadesse valguda 0,8 liitrit verd ja südames jääb vererõhk madalamaks. Vastukaaluks kitsenevad sooned ja südamelöögid kiirenevad. Südames olevad vagaalnärvi venitusretseptorid aktiveeruvad kõrge rõhuga rohkem ja põhjustavad pulsi ja vererõhu langust ning veresoonte laienemist. Pärast esialgseid vagaalreflekse hakkab jälle sümpateetiline närvisüsteem rohkem mõju avaldama soonte kitsendamise ja vee kehas hoidmisega. Palavus, pikaajaline püsti seismine, emotsioonid ja veepuudus suurendavad tõenäosust, et need konfliktsed refleksid viivad minestamiseni.

Migreenid

Peavalude ja sealhulgas migreenide tavalise põhjusena paistab veresoonte laienemine ajus. Neid võivad põhjustada ka veresooni laiendavad ained nagu nitroglütseriin ja teised NO rühma annetavad molekulid, mida kasutatakse näiteks veresoonte ummistumisel soonte laiendamiseks.

Nitroglütseriini suuremaks kõrvalmõjuks on peavalud ning selle süstimist inimestesse on kasutatud migreenide uurimiseks. Süstides seda migreenipatsientidele tekkis esialgu koheselt migreenidiagnoosiks ebapiisav kerge ajutine peavalu. Migreenisümptomid järgnesid keskmiselt 250 minutit hiljem ning olid keskmised või tugevad õigustades ravi.
Eelsoodumusena on peavaluta perioodil leitud verest madalamat serotoniini hulka vereliistakutest ja suuremat CGRP kontsentratsiooni. CGRP on tugevatoimeline veresoonte laiendaja ja valusignaalides osaleja.

Nitraate sisaldavate veresoonte laiendajad kalduvad migreenihoogusid tekitama koos neile omaste iivelduse ja fotofoobiaga. Vähemalt esialgse peavalu põhjusena paistab NO, kuid tunde hiljem tekkinud tõsisema migreeni tekitajana paistab rohkem CGRP või glutamaadi vabanemine. Ravina migreenidele saab kasutada veresooni serotoniini retseptoritega kitsendavaid triptaane kuid sellise toimega ravimid ei sobi patsientidele, kes vajavad veresoonte laiendajaid tervislikel põhjustel.

Ajuarterites olevad histamiini H1 retseptorid võivad aktiveerumisel põhjustada NO vabanemist kohalikest rakkudest. H1 antagonistid võivad blokeerida histamiini tekitatud peavalusid ja migreene.

Peavalu signaalide vahendajana paistab kolmiknärv, mida on vahel gamma kiiritusega kahjustatud peavalu vastu. Kuigi selle meetodiga võib ajutiselt saada suuremat leevendust valule, tuleb valu tagasi hiljemalt 2 aastaga.

Võimalikud valu ja vererõhu ühendajad

Keskaju PAG osaleb veresoonte ja valutaju regulatsioonis ning katseloomadel on selle näopoolse osa stimulatsioon vähendanud arterite siserõhku ja valu. Selles uuringus oli 16 inimest, kes said elektroodid PAG ülaosasse kroonilise valu leevenduseks. Valu nõrgenemise ja vererõhu languse vahel paistis lineaarne seos.
Seos kohaliku vererõhu, verevoolu ja valu vahel on kaua püsinud. Autorid nimetasid selle idee väljapakkujana 1880ndatel William James'i ning see on siiani püsinud.
Vererõhu ja valu signaalid mõlemad aktiveerivad NTS (muuhulgas veresoonte sensoorsete survesignaalide esimene vahenduskoht), locus coeruleus ja PAG.

Nucleus accumbens

Nucleus accumbens (NA) aktiveerub motiveerivates olukordades positiivsete ja negatiivsete emotsioonide korral ning paistis, et kohalikud neuronid aktiveeruvad ainult kas meeldiva või ebameeldiva nähtu korral. Dopamiini vabanemine NA's on tavaliselt millegi meeldivama tagajärg. See asub striaatumis putameni ja kaudaat tuuma (pildil on head of caudate nulceus nähtav) ühendavas piirkonnas. Eesti keeles kasutatakse nime naalduv tuum ehk lamav/toetuv tuum. NA kaheks põhiosaks on selle "südamik" (NaC) ja "kest" (NaS).

Rottidele anti kokaiini ja seejärel mõõdeti nende NA's olevate rakuväliste glutamaadi retseptorite agonistide kontsentratsioone. Suurim kasutatud kokaiini doos suurendas glutamaadi hulka 4 korda ja aspartaadi hulka 18 korda.

NA saab signaale PAG rakkudelt, mis ühe haruga saadavad signaale NA'le ja teise haruga medulla raphe tuumale (nucleus raphe magnus).

Süstides värvi NA'sse või septaalalasse värvus rakke selgroonärvis.

Värvide süstimisel mediaalsesse NA'sse, dorsaalsesse raphe tuuma ja PAG'sse paistis, et NA aksonid saadavad signaale habenulale (keskaju nelikküngaste kohal) ning sealt edasi jõuavad signaalid PAG'le ja dorsaalsele raphe tuumale.

NA värvimisel värvusid PAG näopoolsel kesk- ja alaosal rakud, mis sisaldasid serotoniini.

NA, habenula ja PAG osalevad valu nõrgestamises. Süstides üldisemat opioidiretseptorite antagonisti (naloksoon) habenulasse nõrgestas PAG'sse süstitud morfiini valuvastast toimet. Naloksooni süstimine NA'sse nõrgestas habenulasse süstitud morfiini valuvastast toimet.

Vitamiin B9 mõjub stimuleerivalt vähemalt osadele neuronitele. Selle süstimisel NA'sse suurenes katseloomade liikuvus. Suure doosiga tekkis ka värisemine ja hingamisraskused, mis takistas liikuvust. Dopamiini blokeerivad antipsühhootikumid vähendasid vitamiin B9 mõju ja valikulisemalt noradrenaliini blokeerivad ained ei vähendanud B9 mõju.

NA aktiivsus on suurim ärkvel olles või REM une ajal ning madalaim sügava une ajal.

Rottidele tehti NMDA eksitotoksilised süstid NaC või NaS sisse. NaC kahjustusega rottide liikuvus oli kõige suurem (vähemalt 3 nädalat) ning kaal kõige madalam võrreldes tervete või NaS kahjustusega rottidega. NaS kahjustusega oli käitumine ja kaal tavalised.

Kassid õpetati lühiajaliselt ligipääsetavat ja liikuvat objekti püüdma toidu saamiseks. Pärast NA kahjustust hakkasid nad seda ülesannet kiiremini ja täpsemini läbi viima ning kõrvalised tähelepanu segavad võõrad asjad segasid nende tähelepanu vähem.

NA kahjustusega emased rotid olid tervete rottidega võrreldes rohkem isaseid vältivad ning võisid isaste lähedust otsida pigem siis, kui vahele jääv sein ei võimaldanud paaritumist.

43 kassi NA'des mõõdeti kokku 98 koha elektrilist tegevust erinevates olukordades. 34 kohas leiti olukorrale reageerivaid rakke. Neist 5 ehk 15% reageeris meeldivama asja (väikesed loomad) nägemisel ja 85% hirmu või kaitsereaktsiooni tekkel. Rakud kaldusid reageerima stiimuli tüübist sõltuvalt ja ühestki kohast ei leitud aktiveerumist nii positiivsete kui negatiivsete stiimulite korral. Ei paistnud seost liikumisega ega amügdala aktiivsusega.
NA suurimaks sisendinfo toojaks on hippokampus ja amügdala. Signaale saadetakse globus pallidus'e lähimatele aladele, substantia nigra'le ja lateraalsele hüpotaalamusele.
Tüüpiline spontaanne tegevus NA's.
Ühest elektroodist mõõdetud tegevus läbi erinevate olukordade. Kilohertside juures oli tegemist helidega ja olukordade juures olevad triibud tähistavad nende kestvust.

Suhkur põhjustas rottide NA's dopamiini vabanemist ~50% üle algkontsentratsiooni. See reaktsioon ei sõltunud taalamuse ja ajukoore vahelistest maitsealadest kuid see vähenes 3 korda, kui vigastati parabrahhiaaltuumade maitsesignaale vahendavaid alasid. Öise toidu ja vee puuduse järel ei mõjutanud vee joomine dopamiini hulka kuid suhkur suurendas dopamiini vabanemist 300%. Parabrahhiaaltuumad ei paista NA'ga otse ühenduses olevana kuid need on ühenduses rohkem amügdalaga, BNST'ga, PAG'ga ja lateraalse hüpotaalamusega. BNST, lateraalne hüpotaalamus ja amügdala on NA'ga tihedamalt ühenduses. Parabrahhiaaltuumade hajusad ühendused ventraalse tegmentaalse alaga võisid ka käitumist mõjutada, sest VTA on omakorda ühenduses NA'ga.

NMDA antagonist vähendas kokaiini, heroiini ja NA sisse süstitud dopamiinist tekkinud liikuvust kuid mitte kofeiini tekitatud liikuvust.

Dopamiini agonisti süstimine hüpotaalamuse paraventrikulaarsesse tuuma tekitas erektsioone ja suurendas dopamiini vabanemist NaS's. Oksütotsiini antagonisti süstimine ventriikulitesse kaotas erektsioonid ja muutuse dopamiini vabanemises.

Süstides hüpotaalamuse paraventrikulaarsesse tuuma morfiini suurenes NA rakuvälise dopamiini hulk 41% ja atsetüülkoliini tase langes 35%. Opioidi antagonisti süstimisel langes dopamiini hulk 24% ja atsetüülkoliini tase tõusis 19%. Kasutatud enkefaliin suurendas dopamiini taset 209% üle algtaseme ja langetas atsetüülkoliini vabanemist 55%.

Mõnutajus osalevad alad

Heaolutundes osalevad ajus selgemalt nucleus accumbens ja septaalala, mis sisaldavad põhiliselt GABA, mida saadetakse teistele mälus, heaolutundes ja stressis osalevatele aladele. Osadel juhtudel nagu näiteks keskajus suurendab GABA dopamiini vabanemist. Kehast tulevate mõnusignaalide vahendajana paistab vagaalnärv ja selle sensoorne tuum NTS, mis ulatub selgroonärvi ülaosast medullasse.

Muuhulgas genitaalnärvide (pudendaalnärv, vaagna närv ja hüpogastriline närv) peamise sihtkohana paistab nucleus gracilis (NG) medulla alaosas kuhu need jõuavad koos teiste torso ja alajäsemete sensoorsete signaalidega. Lisarajana vahendab neljanda rajana signaale vagaalnärv.

Süstides värvi roti pudendaalnärvi värvus NG kahepoolselt kergelt sama külje eelistusega.

Roti peenisest jõuavad signaalid medulla retikulaarsesse formatsiooni ja NG mediaalsele kolmandikule.

Kui rotil lõigati läbi alakeha signaale vahendav selgroonärv, siis vähenesid või kadusid neil tupe stimulatsioonil tekkinud reaktsioonid nagu valu nõrgenemine, pulsi kiirenemine ja pupillide laienemine. Edasine vagaalnärvi kahepoolselt läbi lõikamisel vähenendas omakorda kõiki muutusi peale pulsi kiirenemise.

Roti vagaalnärvi värvimisel värvus pikk piirkond medullas ja selgroonärvis. Signaale saavateks sensoorseteks tuumadeks olid NTS ja iiveldust põhjustav area postrema. Värvunud NTS oli rottidel 8,8 millimeetrit pikk ulatudes selgroonärvi V laamina kaudu kaelalülide vahele. Kerge sama külje eelistusega värvusid mõlemal küljel asuvad tuumad.

Täieliku selgroonärvi katkega naised võivad tupe kontakti edasi tunda. Põhirajana paistab neil vagaalnärv ning fMRI vaatlusel mastrubeerimise ajal aktiveerus neil NTS alaosa. Orgasmi ajal aktiveerus neil insula, paraventrikulaarne hüpotaalamus, mediaalne amügdala, cerebellum, frontaal- ja parietaalsagar ning anterioorne singulaatkorteks. Esines valu nõrgenemine ja pupillide laienemine.

Pildi alaosas olevas ".01" reas oli fMRI vähemtundlikuks seatud kindlamalt aktiveerunud kohtade tuvastamiseks.
Teisteks aktiveerunud kohtadeks oli nucleus accumbens (NA), BNST, preoptiline hüpotaalamus, striaatum, PAG ja keskaju retikulaarne formatsioon. Vähemalt rottide puhul on NA dopamiini vabanemist seostatud "anticipatory phase of behavior" ja amügdala aktiivsust vahel tasu ootusega ("reward expectation"). Mõlemad olekud paistavad väga sarnased ja autorid ei täpsustanud mis erinevus neil on.
Tundlikkus pärakus on ka meestel püsinud pärast selgroonärvi katkestust. Neil juhtudel oli päraku laienemisel tajuks vaagnaluu piirkonnas "dull sensation".

Mediaalne septaalala sisaldab palju mu opioidi retseptoreid mille aktiveerimine vähendab sealsete GABA sisaldavate neuronite töökiirust mis võib omakorda mäluhäireid põhjustada.

LS tähistab lateraalset septaalala.

Ajuviiludes vähendas mu agonisti lisamine lateraalsele septaalalale atsetüülkoliini vabanemist hippokampuses kuni 40%. Mediaalses septaalalas vähenes see 60%.

Hüpotaalamuse supraoptiliste tuumade aktiivsust mõõdeti lateraalse septaalala ja amügdala elektrilise stimuleerimise ajal. Supraoptilistes tuumades paistis põhilise neurotransmitterina vasopressiin ja oksütotsiin. Üksik 1 Hz stimulatsioon enamikes nendes kohtades vähendas hüpotaalamuse rakkude aktiivsust vähemalt 90% elektroodide asukohtadest kestvusega 20-140 ms. 20-100 impulssi 5-20 Hz juures vaigistas hüpotaalamuse rakke 30 sekundit või kauem. Tihedalt signaale tekitavad hüpotaalamuse rakud vaigistusid ainult stimulatsiooni ajal.

Epilepsia võib tekitada püsivat seksuaalset erutust ja orgasme. Epilepsia allikaks oli ühel fMRI uuringus oleval uurimisalusel kuklapoolne insula.