Kerge põletiku mõjust ajule

Põletikku tekitavad tsütokiinid (siin tekstis keskendusin põhiliselt IL-1'le) võivad tekitada ajus depressiivsemat seisundit ning selleks pole vaja haigeks jääda. Depressioon, ülekaalulisus, võõrutused või piisava rasva koguse söömine võivad põhjustada ajus kergelt põletikulisemat seisundit kus kõrgenenud IL-1β suurendab striaatumis glutamaadi kontsentratsiooni rakkude ümber ning langetab dopamiini taset. Lisaks on õhtul tõusev adenosiin üks aineid mis suurendab uimastava IL-1β toodangut ning mis omakorda stimuleerib GABA ja opioidi retseptorite tootmist. Lisaks stimuleerivad need tsütokiinid valgeliblede liikumist selle allika suunas ning võivad põhjustada palavikku. Haiguste ajal eritatakse neid põletiku molekule rohkem ja need tekitavad intentsiivsemat depressiivset seisundit mille ajal on sensoorsed närvid tundlikumad ning võivad vähemalt gripi ajal lihaseid nõrgestada stimuleerides MuRF1 ja Atrogin-1 tootmist mis lagundavad lihasrakkude tööks vajalikke valkusid. Põletik ei pea olema seotud nakkusega ja piisab "steriilsest põletikust" mis kaasneb ülekaalulise, ajutrauma, diabeedi, artriidi või vähiga. Potentsiaalselt osaleb IL-1 ka üleliigse aju aktiivsuse piiramisel. Kui rakkudest vabaneb aktiivsusega ATP siis see võib oma P2X retseptoriga seondudes suurendada IL-1β eritumist ning ATP lagunemisel adenosiiniks on omakorda uimastav toime.

Põletikku tekitavad IL-1 (interleukiin-1) valgupere vähemalt 11 tsütokiini hulgas põletikku tekitavad variandid paistavad kurnatuse tekitajad krooniliste haiguste ning kaloririkka toidu söömise järel, mis tõstab veres nende tsütokiinide kontsentratsiooni. Ülekaalulistes paistab söömise järgne tsütokiinide tase veres kõrgem ning IL-1 retseptori antagonist (anakinra) võib seda väsimust ülekaalulistes selgemalt vähendada kui normkaalus isikutel.
Kurnatuse tekitajana on selles peres rohkem uuritud IL-1α, IL-1β ja IL-1Ra (viimane on keha poolt toodetav IL-1 retseptori antagonist). Krooniline kurnatus, polüskleroos, ülekaalulisus, reuma ja kasvajad on mõned näited seisunditest mis põhjustavad mõlema tsütokiini kõrgemat taset veres. IL-1 esindajad võivad levida ajusse ning aktiveerida IL-1 retseptoreid. Suurem IL-1 tase ajus paistab seotud suurema kurnatusega. Uuringud erinevate toitude mõjust erksusele ei anna järjekindlaid tulemusi. Erksus võib nõrgeneda rohkem toiduga mis sisaldab palju rasva ning vähe süsivesikuid võrreldes toiduga milles on palju süsivesikuid ning vähe rasva. Rasvane toit on tugev tsütokiinide erituse põhjustaja ning see toime on tugevam kui rasvane toit kombineerida suhkruse joogiga. Mõnikord tõuseb IL-1β tase ka tõsiste patoloogiate ajal väga vähe.  Katsealustes mõõdeti veel CRP ja IL-6 taset aga need ei paistnud toidu poolt mõjutatud kuigi ülekaalulistes olid mõlema tasemed kõrgemad. Söömise järgne maksimaalne uimasus oli ~1-1,5 tundi pärast söömist.

Rasvase toidu söömise järgselt suurenenud lipoproteiinide tase võib põhjustada valgeliblede aktiveerumist, kleepumist soonte seintele ja valgeliblede muutumist "vahurakkudeks". Vahurakud on valgelibled mis kleepusid soonte seinte külge tekitades heledat "lupjunud" kihti soonte sisepinnal. Kleepumiseks on vajalikud tsütokiinide poolsed signaalid mis tugevdavad soontele kleepumist ning vahurakuks saanud endised valgelibled paistavad põletikunäitude tõstjatena rasvunutel millel säilib võime soonte seintel kinni olles endiselt eritada põletikku tekitavaid aineid. Söömise järgne lipeemia võib tekkida kui korraga süüa ~30 g rasva ning on doosist sõltuvalt intentsiivsem kuni ~80 g rasva söömisega. Küllastumata rasvhapete söömisel piisaks vähemast rasvast lipeemia tekkeks ning omega-3 rasvhapetel paistab kõige vähem kahjusid. Kui fruktoosi tarbida 50+ grammi päevas siis see võib võimendada lipeemia teket.

Üks võimalik põhjus miks rasvase toidu järel tekib kergelt põletikuline seisund võib olla kergendatud LPS (lipopolüsahhariidi) levik seedekulglast vereringesse. Seejuures ei paista katseloomade uurimisel kahjustusi nende seedekulglas. Kõik gram-negatiivsed bakterid sisaldavad LPS ja seedekulglas on kokku ~1+ gramm LPS'i. Põletikku tekitav LPS kontsentratsioon on ~1 mikrogramm liitri kohta.  Rasvadest saadav kalorite hulk võiks moodustada kuni 35% toidust saadud kaloritest. Kui hiirtele anti toitu kus rasv moodustas 72% kaloritest siis paistis neil veres LPS sisaldus kõrgem. LPS ja rasvane dieet suurendavad IL-1, IL-6 ja TNF kontsentratsiooni rasvkoes, maksas ja lihastes. Põletikku tekitava reaktsiooni põhjus võib olla ka toidus endas juhtumisi olev LPS. Rasva andmisel inimestele on palju varieeruvust indiviidide vahel mida võib põhjustada individuaalne seedekulgle bakterite variatsioon (või potentsiaalselt toidu LPS sisaldus).

IL-1β süstimine (10 nanogrammi 6 tunni jooksul) rottide ventraalse eesaju prostaglandiin D2 (PGD2) tundliku piirkonna juurde pikendas rottidel sügava une keskmist aega ~100 minutilt 210 minutile. See piirkond paistis eraldi hüpotaalamuses IL-1 mõjul anoreksiat ja palavikku tekitavast piirkonnast. Loomadel tekkis lisaks isu kaotus ja palavik. COX inhibiitori (diclofenac) andmine koos IL-1'ga hoidis ära mõju unele. PGD2 tase tõuseb rottide selgroovedelikus päeval (kui on nende põhiline uneaeg) ja kui nad pole piisavalt magada saanud. IL-1 ja PGD2 mõlemad suudavad tekitada unisust, isu kaotust, palavikku ning sümpateetilise närvisüsteemi aktiveerumist. Autorid pakkusid et IL-1 võib stimuleerida prostaglandiini teket ning seda sai blokeerida prostaglandiini tootva COX ensüümi inhibeerimisega.

IL-1β suurendas sügava une osakaalu loomades doosist sõltuvalt. IL-1 tüüp I retseptori puudusega loomades ei paistnud IL-1 beetal mõju unele kuid ka neile mutantloomadele mõjus TNF-alfa und lisavalt sarnaselt tavaloomadele.

Kui inimestele doseeriti IL-1Ra'd siis erinevalt loomkatsete tulemustest suurenes neil sügava une osakaal. Kasutati sünteetilist IL-1Ra'd mis on kergelt muudetud versioon IL-1Ra'st mida müüakse on anakinra nime all. Seda süstiti 100 mg naha alla enne uneaega ja suurenes sügava une osakaal. Mälu ei paistnud mõjutatud. Prolaktiini tase tõusis ja kortisooli tase langes. Loomkatsetes kus IL-1 ja TNF suurendasid sügava une osakaalu süstisid neid aineid otse ajusse ning autorid oletasid et anakinra ei läbi vere-aju barjääri piisavalt. Uuringud kus leiti anakinra levikut inimeste ajusse leidsid seda inimestes kellel oli ajuverejooks. Minotsükliin mis inhibeerib mikrogliia rakke ning on põletiku vastane mõjub inimestele sügavat und lisavalt. Valgelibledes paistis anakinra saamise järel vähem IL-1 tootmist.

Une puuduse sümptomeid nagu väsimus, unisus, mõtlemisraskused ja suurem valutundlikkus saab tekitada IL-1 ja TNF süstimisel. Ajus võivad gliia rakud neid mõlemat eritada kui aktiivsetes piirkondades eritunud ATP seondub P2 retseptoritega. ATP eritub üheskoos enamike, kui mitte kõigi, neurotransmitteritega. Rakkude ümber lagundatakse ATP adenosiiniks. TNF süstimine anterioorsesse hüpotaalamusse lisab NREM und. IL-1 süstimine stimuleerib une ajal aktiivsemaid neuroneid ja inhibeerib ärkvel olles aktiivsemaid neuroneid. Ärkvel olles aktiivsemad aju osad kalduvad olema magades tugevama amplituudiga delta lainetega ning saavad rohkem verd.

Depressioon ja põletikuline seisund paistavad seotud. Põletikku tekitavad ained nagu interferoon ja tsütokiinid tekitavad tihti depressiooni laadset seisundit. Serotoniini tagasivõtu inhibiitorid võivad vähendada immuunsüsteemi aktiveerijate toodangut ning vähendada depressiooni. Erinevad stressi tekitajad võivad suurendada põletiku tekitajate tootmist. Ülekaalulisusega kaasneb tavaliselt suurem depressiooni risk ja depressiooniga kaasneb suurem ülekaalulisuse risk. Ülekaalulisus on kergelt põletikuline seisund kus rasvkude toodab põletikku tekitavaid aineid. Suitsetamisega kaasnev suurem depressiooni tõenäosus võib olla seotud suitsuga otseselt või kaudselt saadud reaktiivsete hapniku ja lämmastikuühendite mõjuga ning immuunsüsteemi rünnakuga reaktiivsete ühendite poolt tekitatud molekulide vastu. Igemepõletik võib lisada depressiooni riski. Une puudus nõrgestab immuunsüsteemi tööd ning suurendab põletikku tekitavate ainete tootmist.

Atseetaldehüüd suurendab IL-1β ja TNF-α toodangut mida sai vähendada NF-kappaB inhibiitoritega nagu aspiriin ja deksametasoon.

Basolateraalses amügdalas on IL-1β inhibeeriva toimega.

Mitte kõik stressi tekitajad ei suurenda hüpotaalamuses IL-1 toodangut. Katseloomades võib IL-1 toodang suureneda elektrilöökidega kuid ei paista suurenevat kui neid isoleerida emast, teistest liigikaaslastest, kogevad hüpoglütseemiat või hoitakse kiskja juures.

Uuringus meditsiinitudengitel enne ja pärast stressirohket eksamite aega paistis kõrgem stress suurendavat IL-1Ra, TNF ja IL-6 tase veres. Stressiga vähenes põletikuvastaste IL-10 ja IL-4 toodang.

Stress suurendab histamiini tootvates valgelibledes histamiini hulka ning seda suurendavad IL-1 ja CRF.


IL-1β tase paistab kõrgem aju kahjustuste ja haiguste (sealhulgas alzheimeri tõve) ajal. Mikrogliia rakud toodavad inaktiivsest pro-IL-1β'st aktiivset IL-1β tootva kasutades ICE ensüümi mis lõikab molekuli küljest seda inaktiivsena hoidva jupi. Terves ajus võib IL-1α ja IL-1β tase olla vaevalt tuvastatav kuid trauma, nakkuse ja eksitotoksilisuse järel toodetakse neid minutite jooksul suures koguses. Söötmes erinevate kudedega testides paistab et IL-1β stimuleerib amüloid beeta algmaterjaliks oleva APP tootmist ning amüloid beeta omakorda stimuleerib IL-1β sünteesi.


Rohke etanooli joomine suurendab IL-1β toodangut loomade basolateraalses amügdalas. IL-1Ra inhibeerib alkoholi tarbimist kuid mitte suhkruvee tarbimist. Üldiselt immuunsüsteemi aktiveerivad ained suurendavad etanooli tarbimist ja põletiku vähendajad vähendavad etanooli tarbimist. Mõnel juhul on alkoholi sõltlastel IL-1 tootvas geenis variatsioone mida teistel ei ole. IL-1Ra süstimine võib vähendada etanooli tekitatud uimasust, kohmakust ja etanooli tarbimist kuid IL-1Ra'd tootva geeni puudusega loomadel on samuti väiksem etanooli isu. IL-1 retseptori aktiveerimine suurendab stressihormoonide taset mis võib mõjuda etanooli tarbimise suurendajana.

IL-1β tase püsis loomades pärast üht joomingut ~6 korda kõrgem vähemalt nädala.

Basolateraalses amügdalas võib IL-1β osaleda heroiini põhjustatud immuunsüsteemi nõrgenemises mis paistab seotud madalama immuunsüsteemile vajaliku NO sünteesiga. IL-1Ra võis vähendada immuunsüsteemi nõrgenemist heroiini saamisel ja suurendas NO sünteesi. Immuunsüsteemi nõrgenemine võib osaliselt olla õpitud kuna katseloomad kes said heroiini spetsiifilises keskkonnas võisid hiljem olla nõrgema immuunsüsteemiga lihtsalt selles keskkonnas olemisega. Hippokampuses osaleb IL-1β LTP moodustumises ja õppimises. IL-1Ra võib segada õppimist ning jätab valusa elektrilöögi järel vähem hirmu valuallika suhtes. Üks IL-1β allikas ajus on mikrogliia rakud mis eritavad seda astrotsüütidele misjärel aeglustub nende poolt läbi viidav glutamaadi eemaldus rakkude ümbert. Amügdala hävitamine ei kaota õpitud immuunsüsteemi nõrgenemist kuid insula ja ventromediaalne hüpotaalamus paistavad selleks nähtuseks vajalikud.

Morfiin suurendab IL-1β tootmist ja eritumist mikrogliia rakkudest mis võib omakorda nõrgestada morfiini valuvastast toimet ja lisada morfiini tolerantsi. IL-1β tootmist suurendab TLR4 retseptorite aktiveerimine ning selle eritumist suurendab P2X retseptorite stimuleerimine ATP poolt.

IL-1β stimuleeris mu ja kappa opioidi retseptorite tootmist inimese astrotsüüdist pärit vähirakkudes. Suurimas kasutatud IL-1β kontsentratsioonis (40 ng/ml) oli mu opioidi retseptorite toodang pärast 12 tunnist IL-1 lahuses hoidmist ~20 korda suurem kui IL-1β lisamiseta.

Depressiivsetel inimestel paistab kõrgem glutamaadi kontsentratsioon vähemalt vasakus basaalganglionis ning seda taset saab tõsta erinevate põletikku tekitavate ainetega. Põletikunäitaja CRP kõrgem tase on seotud rõõmutusega, aeglasema reaktsiooniajaga ning kõrgema glutamaadi kontsentratsiooniga basaalganglioni rakkude ümber. Põletiku ajal on takistatud gliia rakkude poolne glutamaadi eemaldus ning suureneb transporterite tootmine mis transpordivad tsüstiini raku sisse ning samaaegselt ajab rakust välja glutamaati.

IL-1β vähendab hippokampuses glutamaadi eritumist kuid ei sega GABA eritumist. IL-1β andmine koos adenosiini antagonistidega hoidis ära sellised muutused hippokampuses. GABA toime võis tugevneda ja see ei paistnud adenosiinist sõltuv. Tervetes tavaline IL-1β tase soodustab hippokampuses LTP'd kuid kõrgemas koguses takistab LTP. IL-1β tase tõuseb une lähenes või une puudusega ning IL-1 retseptori puudusega loomad magavad vähem. Põletiku ajal võib IL-1β tase tõusta üle 1000 korra.

Titaanoksiid (TiO2) on valge toiduvärv (toidu pakenditel mõnikord E171 nimega) mida leidub muuhulgas tablettides ning aktiveerib immuunsüsteemi rakke ja võib põhjustada DNA ahela katkemist. Lisaks valgeliblede aktiveerimisele suurendab see TNF ja erinevate interleukiinide tootmist (sh IL-1β). UV kiirgus tugevdab TiO2 toimet mis avaldub rohkem silmades ning nahas. Vere-aju barjäärile võib TiO2 toimida nõrgestavalt.

IL-1R2 (IL-1 tüüp 2 retseptor) on "peibutusretseptor" mis seondub IL-1'ga kuid ei põhjusta reaktsioone nagu tavaline IL-1 retseptor vaid lihtsalt neelatakse koos seondunud IL-1'ga raku sisse eemaldades sellega rakkude ümbert põletiku tekitajad. Struktuurilt on see sarnane IL-1 tüüp 1 retseptoriga kuid IL-1R2 ei sisalda rakusisest  immuunsüsteemi aktiveerivat TIR domeeni mis võimaldaks rakus IL-1 toimet avaldada. IL-1R2 tootmine on maksimaalne 2 tundi pärast hüpoksiat või LPS saamist ning 12 tundi pärast ajuarteri blokeerimist. Osa IL-1R2 ringleb veres ning selle kontsentratsioon on tervetes inimestes palju kõrgem kui IL-1α või β sisaldus. IL-1R2 tootmist saab suurendada osade põletikuvastaste ainetega nagu deksametasoon, glükokortikoidid, põletikuvastased tsütokiinid ja aspiriin.

Noradrenaliin võib toimida põletiku vastase neurotransmitterina mis võib suurendada gliia rakkudes IL-1 tüüp 2 retseptorite tootmist koos IL-1Ra tootmisega kuid ei paista mõjutavad tüüp 1 retseptori ja IL-1β toodangut.

Il-1β nõrgendab beeta adrenaliini retseptori agonistide võimet hingamisteid laiendada ning nõrgenemist sai vähendada COX-2 inhibiitoritega.

IL-6 kontsentratsioon tõuseb rottide ajudes, kopsudes ja südames külmas keskkonnas oleku või adrenomedulliini süstimisega.

IL-1β langetab suguhormoonide taset ning tõstab stressihormoonide taset. Ajus stimuleerib noradrenaliin mõlema hormoonitüübi eritumist mõjudes eri aju osadele. IL-1β langetas noradrenaliini taset suguhormoonide eritumist stimuleerivates kohtades ning tõstis noradrenaliini taset stressihormoonide eritumist põhjustavates kohtades. Veres tõstis IL-1β kortikosterooni taset ja langetas luteiniseeriva hormooni taset. IL-1β andmine kohalikult või verre süstides vähendab anterioorses ajuripatsis gonadotropiini vabastava hormooni tootmist mis on vajalik luteiniseeriva hormooni erituseks. Stressihormoonide eritumist stimuleerivate rakkude asukohad olid autoritele vähem teada aga pakuti hüpotaalamuse paraventrikulaarset tuuma. Mediaalse preoptilise ala GABA tase langeb proestruse ajal enne noradrenaliini eritumist selles piirkonnas ning IL-1β suurendab GABA taset.

GABA A retseptori antagonist vähendas või blokeeris IL-1β tekitatud muutusi noradrenaliini ning luteiniseeriva hormooni tasemes. GABA B antagonist ei paistnud IL-1β toimet mõjutavalt. Suures koguses summutab IL-1β luteiniseeriva hormooni taset piisavalt et hoida ära ovulatsiooni ja menstruatsiooni.


LPS (bakterite seintest pärit tugev immuunsüsteemi aktiveerija mida kasutati paljudes eksperimentides ka IL-1 toime uurimisel) nõrgestab diafragma lihaseid mis on suurem probleem enneaegselt sündinud loomadel. LPS saamise järel nõrgenesid diafragma lihased ~25% ja diafragmas suurenes IL-1β tootmine. IL-1Ra andmine 3 tundi enne LPS saamist hoidis ära diafragma nõrgenemise kuid ei takistanud oksüdeerunud glutatiooni taseme tõusu. Enneaegselt sündinutel on diafragmas väsimisresistentsete lihaskiudude proportsioon alla 10% võrreldes täiskasvanute 50-60% mistõttu on enneaegselt sündinute hingamine eriti tundlik lisaks ka muudele anatoomilistele põhjustele nagu pehmem rinnakorv ja vähem arenenud kopsud. ~70% enneaegsetest sündidest võivad olla seotud emakasisese nakkusega. Sellise nakkuse järel sündinutel võib olla süsteemne põletik ning esineb nabaväädi põletikku mis ise võis samuti raseduse katkestada.


IL-1β on üks palaviku tekitajatest ja lihaste lagundajatest mis lõdvestab silelihaseid ja võib osaleda sepsisega kaasnenud madala vererõhu tekkes. Katseloomades võisid IL-1 antagonistid vähendada suremust neile tekitatud sepsise ajal.

MurF1 lagundab põhiliselt lihaste mootorvalkusid. Vabatahtlikud inimesed olid ühes uuringus ligi kuu aega voodis ja neilt võeti lihasbiopsiaid. MuRF1 ja atrogin-1 tase hakkas tõusma ~2-4 päeval ning 4 päevaga vähenes lihaskiudude paksus 1-10%. Nende valkude tootmine võib suureneda reaktiivsete hapnikuühendite mõjul mida sai tekitada vesinikperoksiidi lisamisel.

Põletiku lihaseid nõrgestav toime võib tekkida seoses IL-1β, IL-6 ja TNF mõjuga mis on tavalisem tõsisemate seisundite ajal nagu sepsis, AIDS, vähk ja autoimmuunsed haigused. Lihaste kasvu stimuleeriva IGF-1 tase on sepsise ajal seda madalam mida kõrgem on põletikku tekitavate interleukiinide tase ning interleukiini blokeerimine võib sepsise ajal vähendada IGF-1 langust kuid TNF paistab otsesem IGF-1 tootmise pidurdaja põletiku ajal. Interleukiinide taseme tõusu ja IGF-1 langust on leitud ka vananemisel ja krooniliste põletikega.

Erinevad lihashaigused suurendavad lihastes IL-1β sünteesi ning on vähemalt üks haruldane (~1 juhtum 100 000 inimese kohta) lihashaigus (Sporadic inclusion body myositis) kus selle tootmisega tekib samades rakkudes ka amüloid beeta kogumeid.

Tsütokiinid osalevad sünapside stabiilsuse regulatsioonis ning võivad põletiku ajal põhjustada kahjulikku üleaktiivsust ning segada mälu tööd. IL-1β osaleb LTP tekkes ja TNF sünapside üleliigset aktiivsust vähendavates mehhanismides. IL-1β puudus või liig segab mälu tööd ja LTP teket. Neuronite aktiivsuse blokeerimine tetrodotoksiiniga suurendab tavaliselt stimuleerivate glutamaadi retseptorite tihedust kuid seda ei juhtu kui TNF signaalirada on blokeeritud. Alaaktiivsusega kohanemiseks paistab vajalik TNF tootmine gliia rakkudes sest kui võeti neuronid mutantloomadest kes ei tootnud TNF siis nende kombineerimisel tavaloomadest pärit gliia rakkudega siis aitas see neil glutamaadi retseptoreid normaalsemalt toota kuid kui ainult neuronid suutsid gliia ja neuronite segus TNF toota siis nad ei kohanenud need alaaktiivsusega. Gliia rakud suurendavad AMPA retseptorite transporti raku membraani sisse kui neuronid ei ole aktiivsed kuid põletiku ajal sunnib rohke TNF normaalsest rohkem AMPA retseptoreid raku pinnale mis võib koos liigse glutamaadi kontsentratsiooniga põletiku ajal rakkude ümber põhjustada eksitotoksilisust ja sünapside kaotust.

Lühiülevaated 1

Vahelduseks postitan midagi lühematest teemadest mis üksi tundusid liiga lühikesed või mis on liiga laialivalguvad et lühikese pealkirjaga kokku võtta.

Dopamiini D2 retseptor on inhibeeriva toimega asudes tavaliselt dopamiini eritava neuroni sünapsidel kus need takistavad dopamiini täiendavat eritumist. Sõltuvuste ja impulsikontrolli raskustega inimestel paistab D2 retseptoreid vähem mis võib põhjustada dopamiini intentsiivsemat ja pikemaajalist eritumist mis teeb impulsid raskemini kontrollitavaks.
Teised sarnased inhibeerivad dopamiini retseptorid on D3 ja D4 kuid D2 on ajus neist kõige tavalisem olles tavalised keskaju dopamiini eritavates rakkudes. Kokaiini ja teiste ainete sõltlaste ajudes paistab väiksem D2 sisaldus. Samuti leidub D2 vähem ülekaaluliste ajudes olles madalaim suurima kehamassiindeksiga inimestes. D2 retseptoreid vähem või mittetootvad katseloomad on rahutumad ja liikuvamad, toodavad rohkesti dopamiini ning eelistavad mõnusat toitu või kokaiini rohkem kui tavaloomad. Rasvane või suhkrune toit ning sõltuvusained tekitavad keskajus sarnast dopamiini eritumist ning D2 retseptorite vähenemist limbilises süsteemis. Osadel inimestel on geneetilistel põhjustel ~30-40% väiksem D2 sisaldus (mõõdeti surma järgselt) ning neil paistis soodumus olla ülekaalulised ja/või suuremad alkoholi tarbijad. See geenivariatsioon (Taq1 A1) ei asu d2 geenis vaid selle naabruses asuva ankk1 geeni sees mis toodab signaaliradasid ja D2 toodangut reguleeriva rolliga valku.
Sellise geenivariatsiooniga isikutel võib olla suurem tõenäosus omada antisotsiaalset käitumist.

Taq1 A1 alleeli esinemistõenäosus kõigub tugevalt eri populatsioonide vahel. Uurijad võrdlesid 16 erinevat inimpopulatsiooni ja A1 esinemissagedus varieerus 9-75% vahel sõltuvalt grupist.

Osad morfiini metaboliidid on tugevad valuvaigistid ja osad teised metaboliidid mõjuvad opioidi antagonistina. Osa morfiinist tehakse maksas morfiin-3-glükuroniidiks (M-3-G) ja osa morfiin-6-glükuroniidiks (M-6-G). M-6-G toimib ~40 korda tugevama valuvaigistina kui morfiin kuid M-3-G on valu võimendav opioidi retseptori antagonist mis blokeerib morfiini ja M-6-G toimet.
Osades patsientides kes saavad pikalt suuri morfiini doose võib tekkida suurem valutundlikkus ja allodüünia. Geneetilised eripärad võivad suurendada M-3-G proportsiooni ja vähendada M-6-G teket. Suuremad morfiini doosid kalduvad suurendama M-3-G proportsiooni ja tekitama allodüünia või suuremat valutundlikkust mistõttu võivad väiksemad morfiini doosid olla mõnele paremad valuvähendajad. Uuringu keskmes oli laps kellel opereeriti 9 kuuselt hüpotaalamuse kasvajat mida ei saadud edukalt välja. 21 kuuselt oli ta seisund halvenenud ja ta hakkas saama opiaate ja epilepsia ning iivelduse vastaseid aineid. Mõnepäevalist valuvähendust saadi kui morfiini doosi suurendati järjest läbi päevade kuid kui doos oli maksimumi lähedal (2,5 g morfiini ööpäevas) läks tal valu tugevaks ja tekkis allodüünia mis tegi pesemise ning puudutamise valusaks. Allodüünia mõõdus kui doosi langetati aeglaselt mitu korda väiksemaks. Suure morfiini doosiga kõrgeks läinud M-3-G kontsentratsioon veres langes pärast morfiini dooside langust aeglaselt tõneäoliselt neerupuudulikkuse tõttu.

CaMKII on valk mida esineb muuhulgas ajus ja aktiveerub rakusisese kaltsiumi kontsentratsiooni tõusul. Ajus aitab see hiljuti aktiveeritud neuronitel aktiivsemalt püsida kuid neid esineb ka südameveresoonkonnas kus need võivad tekitada liigset aktiivsust. Võimalik et see põhjustab enesetunde muutusi magusaga veresuhkru üles ajajatel. CaMKII üleaktiivsus on tavaline südame kahjustuste puhul ning üks üle aktiveerija on diabeet. Kõrge glükoosi sisaldus veres põhjustab O-GlcNAc (N-atsetüülglükoosamiin) lisandumist CaMKII külge mis sunnib CaMKII püsivamalt aktiivsesse seisundisse ka pärast kaltsiumi taseme langust. Südame lihastele põhjustab selline lisaaktiivsus riskantset koormust ja CaMKII üleaktiivsus O-GlcNAc tõttu võib põhjustada rütmihäireid. Ajus esineb diabeedikutel sarnast CaMKII üleaktiivsust.

Etanoolist või taimede põlemisel tekkinud atseetaldehüüd võib toimida ka sõltuvusainena mis annab mõnu kuid mille liig põhjustab ebameeldivat tunnet. Sarnaselt teiste aldehüüdidega (nagu formaliin) on see keemiliselt aktiivne ning mürgine moodustades kovalentseid sidemeid DNA'da, lipiidide ja paljude valkudega segades nende tööd. Maks lagundab ~90% etanoolist atseetaldehüüdiks ja selle rakud on põhilised aldehüüdi mürgituse saajad. Veres on aldehüüdide tase madal ning need ei pääse ajusse. Ajus endas tekib atseetaldehüüd etanoolist põhiliselt katalaasi toimel mis tegeleb tavaliselt vesinikperoksiidist hapniku tegemisega.

Atseetaldehüüd võib lisaks pohmelli sümptomitele osaleda esialgse eufooria ning soonte laienemise tekitamises. Disulfiraam inhibeerib aldehüüdi dehüdrogenaasi tööd mis võib aidata alkoholi vastu atseetaldehüüdi lagunemist aeglustades ning etanooli suuremal tarbimisel kiiresti pohmelli sümptomite tekitamises kuid väikeses koguses etanooli tarbides võib see pigem lisada eufooriat. Lisaks etanoolile saab seda aldehüüdi tubakasuitsust (kus see on selle põhilisem kantserogeenne koostisosa), osadest süljes ning maos elavatest bakteritest ja osadest toitudest või mittealkohoolsetest jookidest. Mõnikord lisatakse atseetaldehüüdi toitudele maitse või lõhna pärast (atseetaldehüüdil on roheliste õunte lõhn ja seda tekitab pärm tavaliselt käärimise alguses). Kasvajate risk seedekulgla ülaosas paistab suurem neil kellel puudub aldehüüdi dehüdrogenaas mitokondrites nagu on tavalisem Aasia idaosa elanikes.

Atseetaldehüüd ise paistab sõltuvusainena mis suurendab dopamiini eritumist nucleus accumbens'is ja katseloomades võib paista selle sõltuvust kui neile anda võimalus seda endasse süstida. CB1 retseptorite antagonistid võivad vähendada alkoholi tarbimise soovi. Krooniline alkoholi tarbimine võib suurendada endokannabinoidide kontsentratsiooni nende lagundamisega tegelevate ensüümide väiksema tootmisega. Lisaks dopamiini mõjutamisele mõjutab atseetaldehüüd stressihormoonide eritumist mis võivad osaleda negatiivsete emotsioonide tekkes, kontrolli nõrgenemises ja alkoholi tarbimises suurendamises. Dopamiini eritumist tegmentaalsest alast saavad piirata CB1 retseptorid. Kui CB1 retseptorid aktiveeruvad näiteks endokannabinoidide mõjul siis väheneb dopamiinirakke inhibeeriva GABA eritus tegmentaalses alas.

Tubakasuits ja e-sigaretid tekitavad kuumutamisel aldehüüde nagu atseetaldehüüd, akroleiin ja formaliin kuigi tekkivad kogused sõltuvad temperatuurist ja e-sigareti vedelike koostisosadest.

Näited erinevatest tubakast, e-sigarettidest ja e-vedelikest 10 "mahviga" (masina poolt tõmmatud kindel suitsu kogus) saadavatest aldehüüdide kogustest. Patarei võimsus mõjutas tugevalt tekkinud aldehüüdide kontsentratsiooni. Võrreldes 11 vatiseid ja 16 vatise võimsusega patareisid oli atseetaldehüüdide kogus vastavalt 22 ja 532 mikrogrammi. Teiste mürkide teke läks samuti nende ekstra 5 vatiga ~10-20 korda kõrgemaks. Atsetooni tase suurenes 70 korda.

Inimestel esineb vähemalt 3 erinevat geneetilist variatsiooni alkoholi dehüdronaasist. ADH1B1 on tavaline ja kõige aeglasem aldehüüdide tootja. ADH1C1 on 2,5 kiirem aldehüüdide tootja kui eelnimetatud variant kuid ei põhjusta väga suurt erinevust alkoholi tarbimisel. ADH1B2 (tavalisem asiaatide hulgas) on ~40 korda kiirem kui ADH1B1 ning põhjustab etanoolist kiiresti ebameeldivas koguses aldehüüde ning tavalised sümptomid on naha soonte laienemine, higistamine, tahhükardia ja oksendamine.

Mikrotuubulid on maksarakkudes, sarnaselt teiste rakkudega, vajalikud organellide paigutuses, rakkude pooldumises ja rakusiseses transpordis olles pinnaks millel mootorvalgud liiguvad. Mikrotuubulid on vajalikud mitmete valkude rakust välja transportimisel. Lisaks seondub atseetaldehüüd teiste struktuurvalkudega ning ~20% mitokondrites olevate valkudega mis omavad rolli pikaealisuses ja metabolismis.

Atseetaldehüüdide mõjul aeglustuvad düneiini mootorvalgud.

Mikrotuubulite moodustumise takistamine võib põhjustada maksarakkude paisumist kuna rakud ei saa välja saatmiseks toodetud valkusid endast välja. Atseetaldehüüdide ja valkude seondumine stimuleerib antikehade teket mis seonduvad selliste kohtadega.

Maksakahjustuse esimene faas (maksa rasvumine) tekib ~80% inimestest kes tarbivad päevas 80+ g etanooli. Neist ~20-40% saavad maksahepatiidi ja nendest omakorda 30-60% maksatsirroosi. ~90% etanoolist tehakse maksas atseetaldehüüdiks ja sellest enamus töödeldakse maksa mitokondrites edasi äädikaks. Atseetaldehüüdid takistavad rasvade lagundamist maksas mis põhjustab osaliselt maksa rasvumist. Äädikas on algmaterjal millest maks suudab toota suuremaid rasvhappeid (äädikas ise on üks väiksemaid rasvhappeid). Raua kogunemine kahjustunud maksas suurendab reaktiivsete hapnikuühendite teket. Maksa rasvumine suurendab sümpateetilise närvisüsteemi aktiivsust maksas suureneb ja suurendab maksakahjustusi. Adrenaliin ja teised sümpateetilise närvisüsteemi stimuleerijad suurendavad katseloomadele antud maksamürkide kahjulikkust.

Atseetaldehüüdid seonduvad valkudes stabiilsemalt lüsiiniga. Lüsiini esineb paljudes valkudes ja on tavaline struktuursete valkude koostisosa.

Atseetaldehüüdid seonduvad valkude, lipiidide ja DNA'ga. Selle seondumine ~5% mikrotuubulite valkudega põhjustab muutusi maksarakkude kujus ning takistab mikrotuubulite kasvu. Suures koguses etanooli tarbijates võivad tekkida antikehad mis seonduvad aldehüüdidega ja põhjustavad autoimmuunsust aldehüüde sisaldavate organite (põhiliselt maksa vastu). Immuunsüsteemi tegevus maksas tekitab põletikku, mõnikord nekroosi, täiendavat kahju valgeliblede toodetud reaktiivsete hapnikuühendite tõttu ja prokollageenist kollageeni teket.

Ajusse jõudnud etanoolist tekkinud atseetaldehüüdist on ~60-70% katalaasi toodetud ja ~10-20% CYP2E1 poolt. 

Atseetaldehüüdide tootmine ajus paistab katalaasi poolt tekitatud ning vesinikperoksiidi lisamine suurendas atseetaldehüüdide tootmist. Alkoholi dehüdrogenaasi lisamine ei paistnud selle teket mõjutavalt.

Atseetaldehüüd ei saa kergesti verest ajusse kuid krooniliselt suures koguses alkoholi tarbijatel nõrgeneb see barjäär ja nende veres on suurem atseetaldehüüdi sisaldus. Atseetaldehüüd ei säili veres kaua (poolestusaeg mõni minutit) ja soonte seinte rakud sisaldavad aldehüüdi dehüdrogenaasi ensüüme mis teevad sellest äädikhapet. Ajus stimuleerib see ventraalse tegmentaalse ala dopamiinirakke ja vedelikutasakaalu reguleerivat subfornikaalset organit. Atseetaldehüüd ise võib samuti janu suurendada. Dopamiinirakkude aktiivsus on suurem madalama etanooli doosiga ja suur etanooli doos inhibeerib nende aktiivsust.

Dopamiini ühinemine atseetaldehüüdiga tekitab salsolinooli mis võib toimida neurotoksiliselt. Salsolinooli tekib mingil määral kehas alkoholi tarbimata ja selle kontsentratsioon kaldub olema kõrgem parkinsoni tõvega inimeste uriinis ja selgroovedelikus. Roti striaatumis tõstab salsolinool atsetüülkoliini kontsentratsiooni umbes kahekordselt (takistab atsetüülkoliini lagundava ensüümi tööd) kuid dopamiini kontsentratsioon langes ~4 korda selles piirkonnas alla kontrollgrupi oma. Kõrge atsetüülkoliini kontsentratsioon võib takistada liikumist.

Salsolinooli variante on palju ja nende toimed erinevad üksteisest. Neil on võime läbida vere-aju barjäär ning need avastati Parkinsoni tõve patsientidest kes said L-DOPA't. Pisikeses koguses esineb salsolinooli ka toidus. Sarnaselt Parkinsoni tõve tekitava MPTP'ga paistab toksilisuse ühe põhjusena metüülgrupi lisandumine lämmastiku külge misjärel dopamiini transporterid võivad neid ained dopamiini sisaldavatesse neuronitesse transportida (pildil N-metüülsalsolinool). Rakus häirivad mõlemad mitokondrite tööd mis võib need rakud tappa. Salsolinool suudab aktiveerida mu-opioidi retseptoreid ning seeläbi suurendada dopamiini eritumist motivatsiooni ja mõnuga seotud aladesse. Sarnaselt atseetaldehüüdiga võivad katseloomad tahta seda endale ajusse süstida. Madalamas kontsentratsioonis võib salsolinool kiirendada dopamiini ja noradrenaliini tagasivõttu kuid suuremas kontsentratsioonis takistab see dopamiini ja noradrenaliini transporti rakkudesse. Lisaks võib salsolinool toimida agonistina muskariini ning alfa ja beeta adrenaliini retseptoritele.

Stress võib võimendada sõltuvusi, mõnuainete saamisega kaasnevat mõnu ja soovi suurendada doose. Kortikotropiini vabastav hormoon (CRH) on üks sellise toimega stressihormoonidest mis osaleb opiaatide, alkoholi ja stimulantide sõltuvustes. NK1 retseptori aktiveerimine substants P poolt on sarnase toimega. NK1 antagonistid võivad takistada etanooli tarbimise suurenemist ning etanooli või kokaiini isu suurenemist stressis. Erinevalt CRH'st paistab substants P oluline opiaatide tekitatud esialgse mõnu jaoks. Substants P eritub ajus stressiga aktiveeruvates alades stressiga ning selle süstimine tekitab ärevat käitumist. NK1 puudusega mutantloomad on vähem ärevad ja on vähem aktiivsed ema kutsumisel kui on temast eraldatud. NK1 aktiveerimine takistab serotoniini eritumist ning NK1 retseptorid locus coeruleus rakkudel võivad stimuleerida noradrenaliini eritumist mis paistab samuti sõltuvuskäitumisi aktiveerivalt. Krooniline morfiini andmine suurendab NK1 tootmist. Substants P ja morfiini üheskoos rakkudele lisamisel püsisid mu-opioidi retseptorid raku pinnal ja aktiivsed kuid NK1 retseptoreid eemaldati rakkude pinnalt. Beeta-arrestiin on valk mis eemaldab rakkude pinnalt aktiveeritud retseptoreid ja selles uuringus paistis et need valgud olid rohkem hõivatud NK1 eemaldamisega ning neid ei jäänud piisavalt opioidi retseptorite eemalduseks.
NK1 antagonistid võivad vähendada kokaiini tarbimisega kaasnevat suuremat liikuvust ja dopamiini eritumist kuid NK1 puudusega loomadel ei paista teistsugust reaktsiooni kokaiini suhtes. NK1 puudus või NK1 antagonistide saamine vähendavad loomades tarbida etanooli. NK1 antagonistid võivad vähendada iiveldust ning need saavad toimida antidepressandina kuid tavaliselt kontsentratsioonides kus 95% või rohkem NK1 retseptoritest on antagonistiga blokeeritud.

Substants P retseptori (NK1) puudusega mutanthiirtel paistab vähem mõnu morfiini saamisel. Uurijad hävitasid tavalistes hiirtes substants P-saporiini kombineerimisel neuroneid mis sisaldasid NK1 retseptoreid. Ainult mõlema amügdala mürgitamisel paistis katseloomadel vähem mõnu morfiini saamisel kuid kokaiini toime ei paistnud mõjutatud. Lisaks põhjustas selline mürgitamine katseloomades tugevamat stressi.

Valu eiramisel on mitmeid probleemseid tagajärgi sest valu tajuvad sensoorsed neuronid eritavad tugeval stimuleerimisel (näites valu tajuga) aineid nagu tahhükiniine mis võivad tekitada täiendavaid ebameeldivusi. Erituda võivad valusas kohas põletikku tekitavad ained ning veel luude kiiremat paranemist soodustavad ained mis võivad halvemal juhul vales kohas kõvade luurakkude teket põhjustada.

Hapete tekitatud lihasvalu korral võib substants P vähendada valu.

Inimeste (surnud organidoonorite) silmadest valu ja ärrituse signaale saavate kolmiknärvi neuronites paistis neurokiniin A kontsentratsioon 10 korda kõrgem kui substants P oma ning CGRP oma oli kõige kõrgem.

Primaarsetest sensoorsetest neuronitest pärit neurokiniin A, substants P (seonduvad NKA1 retseptoriga) ja CGRP (seondub CGRP1 retseptoriga) osalevad neurogeense põletiku tekkes ja suurendavad leket läbi peenikeste soonte.

Substants P teeb TRPV1 retseptoriga neuronid tundlikkumaks ja resolviin E1 (omega-3 rasvhapetest tekkiv aine) vähendab seda tundlikkust.

Sigarisuitsu sisse hingamine võib inhibeerida substants P'd ja bradükiniini inaktiveeriva NEP (neutraalne endopeptidaas) ensüümi tööd. Suits mida rottidele 4 tundi päevas 7 päevaks hingata anti sisaldas ~0,4 mg suitsuosakesi kuupmeetri kohta. Kõigil suitsu hingajatel olid põletikunäidud kõrgemad ning substants P eelnev eemaldus kapsaitsiiniga tegi põletiku pigem intentsiivsemaks.

Substants P tekitatud neurogeenne põletik tekitab paistetust ja valgeliblede kogunemist mida saab takistada NKA1 antagonistidega. Neurokiniin A ja B põhjustavad samuti paistetust. NKA1 puudusega mutantloomades on nõrgem reaktsioon substants P saamisel nagu vähem paistetust, valgeliblede kogunemist, reaktsioone ärritavatele kemikaalidele ning käitumises paistab vähem ärevust ja hirmu. Aju piirkonnas paistab substants P üks ajuturse põhjustest olles ka selles piirkonnas võimeline tekitama soontest plasma leket ümbritsevasse koesse tekitades paistetust ning valgeliblede kogunemist mis on ajus kahjulikumad kui mujal kehas. Ajutraumade järgne ajuturse paistab vähemalt osaliselt substants P vahendatult. TRPV1 aktiveerumine võib samuti põhjustada neurogeenset põletikku ja vere-aju barjääri nõrgenemist. TRPV1 ja substants P kalduvad esinema samades rakkudes.

Tervete merisigade kopsude sensoorsetest neuronitest sisaldas ~3% substants P'd ja neurokiniin A'd kuid pärast kopsuviirusega nakatamist läks see proportsioon ~20% juurde.

Neurokiniin B, mis seondub NK3 retseptoriga, osaleb inimestes puberteedi ja viljakuse algatamises.

Heterotoopne ossifikatsioon (HO) on kõvade luurakkude moodustumine kohtades kus seda ei peaks olema ja võib äärmisel juhul põhjustada liigeste paindlikkuse kaotust. Luustumist võib tekitada valk nimega BMP (bone morphogenic protein) mis osaleb nimele vaatamata ka muude rakutüüpide arengus kuid mis võib ajutraumade ja lihastraumade järel panna pehmekoe rakke luurakkudeks muutuma.

HO ennetuses kasutatakse tavaliselt NSAID tüüpi ainetest kuid esineb ka kiiritusteraapia kasutamist . Kui luustumine on toimunud siis on opereerimine tavalisem. Vanuses 20-30 on HO esinemise hulk suurem kuid see võib olla seotud suurema tõenäosusega saada aju või selgroo traumat.

BMP osaleb lisaks luude moodustamisele närvisüsteemi arengus, selle mustri moodustumises ja keskaju dopamiini tootvate ja sümpateetiliste neuronite ellu jäämises. Need soodustavad selgroo sensoorsete neuronite elus püsimist söötmes kasvatades ja olulisemalt suurendas elus püsimist BMP-2, -4,-7 ja -12 variandid.

Närvisüsteemi kahjustused võivad põhjustada HO teket. Uuringus 357 patsiendiga, kellel tehti 539 operatsiooni (eri kehaosade operatsioonid loeti eraldi), oli enamus patsientidest saanud HO ajutrauma järgselt (55,7% uuritud patsientidest), seejärel selgroo vigastusega patsiendid (24%), rabandus (11,8%) ja aju hapnikupuudusega 8,6%. Kõige tavalisem HO moodustumise koht oli puus (60,9%) ning vähem sagedamalt küünarnukis (21,3%), põlves (14,3%) ja õlas (3,5%). HO taastekke puhul ei paistnud seost vanusega, vigastuse tekkepõhjusega, soo ega ajaga vigastuse ning operatsiooni vahel. HO võib tekkida lisaks närvisüsteemi vigastusele luumurdude ning põletuste järel või geneetiliste haigustega. Ajutrauma järgselt on HO tõenäosus ~11-76% sõltuvalt vigastuse olemusest ja diagnoosi kriteeriumitest. Sümptomaatiline HO tekib ~10% ajutrauma saanud inimeste hulgas. Selgroovigastuse järgselt on HO tõenäosuste võimalused ~5-60% mis kõigub sõltuvalt uurijate meetoditest ja kriteeriumitest.
Närvisüsteemi kahjustus võib põhjustada BMP ja prostaglandiin E2 eritumist mis võivad põhjustada mesenhüümi tüvirakkude luurakkudest muutumist lihastes. Teine võimalik põhjus võib olla seotud kehaasendit tajuvate neuronite kahjustuses. Ajutraumaga inimeste vereseerumi lisamine stimuleerib söötmel kasvavates lihasrakkudes luurakkude moodustumisele viitavate ainete sünteesi. Tavalised HO sümptomid on valu, põletik ja liigeste järjest piiratum paindumisvõime. Mõnel juhul kasvavad luud läbi liigese kokku.

Üks teine veidi sarnane luude juurdeteke võib tekkida lihaste kahjustuse järgselt mis tekitab samuti BMP eritumist.

Üks potentsiaalselt seotud juhtum, kus intentsiivse trenniga tekkis luine kasv, juhtus ühel 18 aastasel kes hakkas jõusaalis intentsiivselt treenima järelvalveta ja kellel tekkis parema õlavarre lihases luine moodustis (pildil ülal). Selle haigus on üks HO variant mis põhjustab lihaspõletikku luustumisega ning mille täpsem nimetus on myositis ossificans (MO). Ka lihasrakkude vigastus võib põhjustada luutükkide teket valusas kohas. Enne arsti juurde minekut oli tal selles piirkonnas olnud 6 kuud kestnud lihasvalu ja tuntav järjest suurenev kõva mass. MO on tavalisemad noorematel kes hakkasid intentsiivset trenni tegema ja tekivad tavaliselt kohtades kus võis olla lihastrauma. Võib piisata üksikust suurest traumast või paljudest mikrotraumadest mida võib esineda treeningu ajal. Õlalihastes võib see tekkida mõnel juhul sõjaväelastes relva laskmise harjutamisel kui õlg saab vintpüssi toetamisel laskudega korduvalt lööke. Väga haruldastel juhtudel tekkis see eelneva teadaoleva traumata. Autorid spekuleerisid et uuringu keskmes olnud mees koormas liigselt küünarliigest painutavaid lihaseid ja kiirustas seejuures liigselt sirutavate liigutustega (lõuatõmbamised ja hantliga küünarliigese painutused olid tal selles kehapiirkonnas peaaegu igapäevased harjutused). MO varajases faasis (7-10 päeva pärast traumat) tekib piirkonnas kiiresti kasvav põletikuline moodustis mis hakkab luustuma 11 päeva kuni 6 kuud pärast traumat ning on oma kasvu lõpus tihti muna kujuline. Selle välispinnal on kõva luukiht, pinna all on osalisem luustumine ja keskel on armkoerakude kohatiste nekrootiliste piirkondadega. See moodustis opereeriti välja, anti ibuprofeiini uue moodustise vältimiseks ning 5 aastat hiljem ei olnud tal midagi sarnast uuesti tekkinud. 

Lõppu lisan midagi mis on kaugemal teaduslikust kuid millest võib paljudel päevadel kasu olla. Üks nähtus mida ma märganud olen on suurem soojatunne kui hoolin millestki isetult fanaatilise sihikindlusega või kohusetundega. Korduvalt olen talvekülma õhu taju enda mõne sekundiga enda jaoks blokeerinud lihtsalt meenutades fanatismi leekide tunnet "hinges". Külmataluvust olen märganud ka tuttavates kelles paistab samuti selgem fanaatiline isetu kohusetunne. Vastupidist külmatundlikkust andvat effekti saan kui hakata muretsema oma isekate probleemide ja mugavuse pärast ja seda paistab rohkesti neil kes kaeblevad tihti oma ebamugavuste pärast.

3.3.19 lisa

Fanatismile liigselt toetumine võib tekitada emotsionaalset külmust, kergemat agressiivsust, liigset järelandmatust ning liigset tõsisust. Selle leevenduseks kujutlen sooja päikeselist niisket lopsaka loodusega platsikest milles on tunne nagu selles oleks just vihm lõppenud ning on mõnus soojus. Selle keskel istub kivipingil armastava olekuga rohelises või roosas kleidis lopsakam naine kelle juustes ja riietel paistavad lehed ja oksad. Teda ümbritsevad põlvekõrgused loomad keda ta paistab silmad kinni õndsa naeratusega paitamas. Teistel juhtudel võib ta paista üksi ning vaatab mängleva meelitava olekuga minu poole mis tekitab teise tunde. Mõlemal juhul ümbritseb teda soe armastav, mänglev, ilus, meelitav ja hooliv aura mis annab mõnusat soojust luudesse ja nende vahele. Kui selles kohas vihm sajab siis ka see on ilus aga teistmoodi ilus. Sellise hingesopi külastusega hoian oma meeleolu leebemalt ja väldin liiga fanaatiliseks või süngeks minekut.

TRP kanalid

TRP (transient receptor potential channel) ioonkanalid/retseptorid osalevad sooja, külma, osade maitsete ja paljude ainete tuvastamises. Aktiveerudes stimuleerivad need valgud rakke võimaldades kaltsiumil ja teistel positiivse laenguga ioonidel raku sisse voolata. Temperatuuritundlike TRP aktiveerumisläve saab muuta keemiliselt. Külmaretseptor TRPM8 aktiveerub soojematel temperatuuridel mentooli mõjul ning kõrvetusele reageeriv TRPV1 kapsaitsiini mõjul. Temperatuuri sensoritena omavad nad mingil määral kontrolli kehatemperatuuri üle.
TRP kanalid osalevad kõigi meeleorganite töös ning aitavad üksikrakkudel ümbritseva keskkonna omadusi tajuda.

TRPM5 leidub suuremas koguses maitsepungades kus need mõjutavad magusa, mõru ja umami taju. Nende aktiveerumine võib toimuda pärast maitseretseptorite aktiveerumist ja nad põhjustavad rakkudes elektrilise impulsi teket. TRPM5 aktiivsus kasvab tugevalt temperatuuri tõusul 15 kraadilt 35'le koos maitsenärvi reaktsiooniga magusa aine lisamisel.

TRPM4 või TRPM5  puudusega mutantloomadel on nõrgem magusa, mõru ja umami taju ning kui mõlemad puuduvad siis võib loomadel puududa võime neid maitseid tajuda.

TRP valke on vähemalt 27 ja nende nimed varieeruvad veidi omades eri numbritega TRPV, TRPC, TRPM, TRPML, TRPP ja TRPA nimesid kuid olles sarnased membraani 6 korda läbivad kanalid mis lasevad aktiveerudes positiivse laenguga ioone raku sisse.

TRP valkudest 3 tegelevad külma tuvastamisega ning vähemalt 8 (TRPV1-4 ja TRPM2-5) soojuse tajuga. Erinevad kanalid aktiveeruvad erinevatel temperatuuridel.
TRPM8 olemasolu paistab vajalik et loomad märkaks jahedust või külma ning TRPC5 puudusel ei paista selget erinevust külma tajus. TRPA1 osaleb valusamalt külma tajus kuid ei paista selle sensor elusloomades.
TRPM3 osaleb valusalt palava tajus ning põletikus suurenenud valutundlikkuses. TRPV1 osaleb põletikuvalude ning valusa kuumusetaju vahenduses.
Kõige selgem roll üldises temperatuuritajus TRP hulgas on TRPM8 mis aktiveerub järjest kui selle temperatuur langeb alla 30 C või kui see puutub kokku mentooliga. Temperatuuritundlikkus vajab lisaks TRP valkudele veel samas rakus sobilike kaaliumikanalite ekspressiooni. ANO1 (anoctamine 1) ei ole TRP liige olles kloori välja transportiv kanal mis aktiveerub ~44+ C juures ning mille puudus vähendab tundlikkust valusa kuuma suhtes. TRP ja ANO1 ekspressioon on tavaliselt väiksemapoolsetes somatosensoorsetes neuronites.
TRPV1 puudusega loomad on tundetumad kuuma suhtes kuid mitte täielikult. TRPV1 antagonisti ABT-102 tarbimine inimeste poolt tõstis esialgu valusa temperatuuri piiri ~4-5 kraadi kuid see erinevus langes viiendaks päevaks ~2,5 kraadi juurde. TRPV1 keemiline aktiveerija on kapsaitsiin.
Põletikku tekitavad ained võivad langetada temperatuuri kus TRPV1 aktiveerub. Kuigi TRPV1 blokeerimine võib vähendada valu on sellel potentsiaal tekitada liigset ülekuumenemist. GABAB1 retseptori aktiveerimine GABA'ga võib vähendada TRPV1 üleaktiivsust jättes need tööle mittepõletikulise tundlikkusega.
Kapsaitsiin suudab langetada kehatemperatuuri osaliselt veresoonte laiendamisega. Ööpäevased kehatemperatuuri kõikumised võivad suureneda kui TRPV1 retseptoreid rohke kapsaitsiiniga aktiveerimisega tuimestada või kui teha mutantloomad kellel puuduvad TRPV1 retseptorid. Tuimestatud TRPV1 valkudega loomad soojenesid selles katses 36-37 kraadises keskkonnas rohkem kui kontrollgrupp või TRPV1 puudusega mutandid. TRPV1 antagonist (AMG 517) võib põhjustada ülekuumenemist nii loomades kui inimestes. 2008 uuringus testiti AMG 517 mõju valuvaigistina inimeste peal kus see põhjustas osades katsealustes pikaajalist kehatemperatuuri tõusu mis ületas kohati 40 kraadi.
TRPM8 agonist mentool võib nahale määrides tõsta kehatemperatuuri, suurendada hapniku tarbimist, ahendada veresooni nahas ja tekitada lihaste värinaid. TRPM8 antagoniste on testitud närilistes ning need põhjustasid alajahtumist kuid korduval doseerimisel nõrgeneb neil jahutav toime kiiresti. Selliste antagonistide jahutav toime oli verre süstides tugevam kui selgroosse või ajusse süstides. TRPM8 esineb lisaks neuronitele veresoonte seintes kus need võivad aktiveerudes veresooni ahendada.
Kapsasepiin on antagonist TRPV1 ja TRPM8 retseptoritele mis vähendas reptiilide liikumist päikeseliste ja jahedate varjuliste kohtade vahel.
TRPM8 aktiveerimine mentooliga võib suurendada rasvkoes UCP valkude toodangut ja rasva pruunimaks teha ning seda muutust ei paistnud TRPM8 puudusega loomades.

Etanool, must pipar, happelisus, kamper, nikotiin, kapsaitsiin, põletikku tekitavad tsütokiinid ja küüslauk stimuleerivad TRPV1 kanalit. Tavaliselt vajab TRPV1 aktiveerumiseks 43 C või kõrgemat kuumust kuid keemilised reguleerijad nagu vigastusega kaasnev happelisem keskkond võivad need kanalid avada toatemperatuuril. TRPV1 puudusega mutantloomade jaoks oli ühes katses temperatuur alates 55 C katsumiseks liiga tuline. TRP kanalid on osalised kõigi meelte retseptorite signaaliradades ning võimaldavad paljudel juhtudel ka üksikrakkudel tuvastada ümbruse omadusi. TRPV3 on aktiveeritud soojusel 33-39 kraadi ning keemiliselt liivatee, mentooli, nelgipuu õite ja hariliku pune poolt.
TRPA on keemiliselt stimuleeritav sinepi, wasabi, kannabinoidide, kaneeli, pisargaasi poolt ning teiste stiimulitena tõenäoliselt külma ja mehhaanilise stimuleerimisega. TRPM retseptorite M täht tähistab melastatiini sest selle suurem toodang paistis vähendavat melanoomide metastaasi tõenäosust. Magneesium võib toimida osadele TRPM kanalitele inhibeerivalt. Paljud TRP valgud on stimuleeritavad osmootilise rõhu poolt.
TRPC kanalid on tavaliselt aktiivsemad kui rakusisesed kaltsiumivarud on liiga madalad. TRPV kanaleid võidakse rakku pinnale juurde tuua kasvufaktorite mõjul. TRPC2 osaleb feromoonidele reageerimises ning selle puudusega isased mutanthiired ei ole agressiivsed teiste isaste suhtes ning on biseksuaalsema käitumisega. Inimestel paistab trpc2 pseudogeeniks muteerunud (kaotanud osa või kõik oma toimest).
Keskkõrva kuulmekarvad sisaldavad mitmeid TRP valkusid millest vähemalt TRPML3 ja TRPV4 võivad sünni järgselt aeglaselt märgatavaid kõrvalekaldeid põhjustada. TRPML3 põhjustab aeglaselt kuulmekarvade järjest kaootilisemat organiseeritust ja TRPV4 loomad on esialgu normaalse kuulmisega kuid kaotavad vananedes oma kuulmisest rohkem.

TRPM2 kanalid hüpotaalamuses kehatemperatuuri reguleerivas piirkonnas võivad piirata palavikku. Need aktiveeruvad soojusega ning langetavad kehatemperatuuri. Keemilisel aktiveerimisel langetavad need kehatemperatuuri ja keemilise blokeerimisega tõstavad need kehatemperatuuri.

Immuunsüsteemi nõrgenemine külma mõjul võib olla põhjustatud TRPM8 aktiveerumisega kaasnenud angiotensiin II signaaliraja aktiveerumisega. Angiotensiin II poolt tõstetud vererõhuga kaasneb soontest vee ja teiste väikeste väikeste molekulide väljaleke kuid suuremad molekulid nagu immunoglobuliinid (antikehad) ei mahu soonte avaustest läbi ning nende kontsentratsioon veres tõuseb ja see võib nõrgestada immuunsüsteemi. Külmas on vererõhu tõus tavaline ja kõrgvererõhuga on antikehade kontsentratsioon tavaliselt kõrgem ning autorid oletasid et need võivad olla seotud külmaga kaasnenud immuunsüsteemi nõrgenemisega. IVIg (intravenoosne immunoglobuliin) on kuni tuhandete doonorite verest saadud antikehade segu mida süstitakse osade immuunsüsteemi probleemide korral. See võib ajutiselt tugevdada immuunsüsteemi kuid samas võib see suuremates doosides nõrgestada immuunsüsteemi, mis omakorda võib kaitsta autoimmuunsus haiguste eest.
TRPM8 või immunoglobuliini puudusega mutanthiirtes võib külmal olla vähem nõrgestavat mõju bakternakkustest vabanemisel. Reniini inhibiitor aliskireen ja angiotensiin II antagonist losartaan võivad vähendada külma mõju immuunsüsteemile. Kortisooli ja kortikosteroide tase tõusis külmaga kuid ei paistnud seotud reniini-angiotensiini süsteemi ega TRPM8'ga. Immunoglobuliinidest paistis immunoglobuliin G immuunsüsteemi nõrgestajana. Selle kõrgem kontsentratsioon paistab aktiveerivat mingit autoritele teadmata IgG sensorit mis viib immuunsüsteemi nõrgenemiseni ning see vajab P-selektiini (soonte sisepinna rakkudest põletiku ja vigastuste korral erituv valk) olemasolu.

Ühe eksperimendi osana testisid autorid hiirte ellujäämist eri temperatuuridel pärast sepsise tekitamist E.Coli süstimisega kõhuõõnde. 25 kraadises keskkonnas jäid kõik 8 hiirt ellu kuid 4 kraadises keskkonnas olid kõik 8 hiirt pärast külma keskkonda panekut 14 tunniga surnud (bakterid süstiti 40 tundi enne külma ruumi panekut). Losartaani ja aliskireeni andmine 2 tundi pärast külma õhu kätte panekut vähendas suremust külmas keskkonnas.

TRPM2 võib aktiveeruda 48 kraadi juures kuid vesinikperoksiidi saamisel ka kehatemperatuuril. Vesinikperoksiid võib erituda makrofaagidest kui need haigustekitajaid või muid antigeene ründavad.

Reaktiivsed hapnikuühendid aktiveerivad TRPM2 ja selle liigne aktiveerimine on rakkudele surmav.

TRPM2 aktiivsus suurendab Parkinsoni tõbe tekitava mürgi MPTP surmavust dopamiinirakkudele.

TRPM2 esineb insuliini eritavatel pankrease rakkudel. Selle kanali puudusega loomadel eritub vähem insuliini ja nende glükoositaluvus on nõrgem. TRPM2 aktiveerumine võib kaasneda glükoosiretseptori aktiveerumise järel suurenenud kaltsiumi mõjul kuid ka NAD, ADPR või vesinikperoksiidi mõjul ning kaasnev suurenenud rakusisene kaltsiumi sisaldus stimuleerib insuliini eritumist.

Hingamisteedes on vähemalt TRPA1 ja TRPV1 retseptorid. TRPA1 aktiveerub kloori, reaktiivsete hapnikuühendite ja ärritavate suitsu koostisosade mõjul. Nende aktiveerumine hingamisteedes tekitab kõha, aevastamist, valu ja lima eritumist. TRPA1 aktiveerumine paistab ka hingamist vähendavalt kui hingata midagi ärritavat ja selliseid aineid on palju. Igasuguse põletikureaktsiooni teke võib panna valgelibled vesinikperoksiidi tootma ja see omakorda aktiveerib TRPA1 retseptoreid. Ärrituse tekkele võivad kaasa aidata histamiin, prostaglandiin, bradükiniin ja närvikasvufaktor. Bradükiniin on kõrgenenud astma ja nohuga inimeste veres ning limas. ACE inhibiitorid takistavad ka bradükiniini lagunemist mis võib tekitada kroonilist köha neil kes kasutavad ACE inhibiitoreid kõrge vererõhu vastu. TRPV1 paistab olulisem bradükiniiniga kaasneva ärrituse tekkes.

Lihaste pingutamine algatab refleksi mis stimuleerib südame tööd. Selles osalevad sensoorsed neuronid sisaldavad TRPV1 retseptoreid.

Lisaks TRPV1 retseptoritele sisaldavad vähemalt osad neist neuronitest ka adenosiini retseptoreid. Kapsaitsiin võib tõsta vererõhku kuid adenosiin mõjub vererõhku langetavalt.

Vererõhku reguleerivad lihastes III ja IV grupi sensoorsed neuronid. III grupi neuronid aktiveeruvad lihaste mehhaanilise stimuleerimise järel ning IV grupi neuronid tuvastavad keemilisi ühendeid sisaldades üheskoos TRPV1 ja CB1 retseptoreid. IV grupi neuronite üks tavaline omadus on TRPV1 kanalite olemasolu. Südamehaigetel kaldub nõrgenema IV grupi neuronite toime kuid süda reageerib tugevalt III grupi neuronite aktiivsusele. Anandamiidi andmisel esineb loomadel tavaliselt vererõhu langus ja hiljem vererõhu tõus.

Krooniline morfiini tarbimine võib suurendada TRPV1 retseptorite tihedust selgroos ja somatosensoorsetes närvides. TRPV1 antagonistid võivad vähendada morfiini tolerantsi kujunemist. Tugevaid TRPV1 agoniste (sh kapsaitsiini) kasutatakse mõnikord TRPV1 sisaldavate neuronite hävitamiseks (tavaliselt süstikohas olevate närvide eemalduseks) ning resiniferatoksiini on katseloomadele antud vereringesse et kehas TRPV1 sisaldusega neuronid eemaldada. Resiniferatoksiin on ~500 korda kangem TRPV1 agonist kui kapsaitsiin ning selle andmisel katseloomadele oli takistatud morfiini tolerantsi teke ja morfiini valuvastane toime suurenes kuigi selgroos vähenes mu-opioidi retseptorite tihedus.

Temperatuuritundlikkuses osalevad lisaks TRP valkudele ülal esimesel illustratsioonil näidatud TREK-1, TREK-2 ja TRAAK valgud mis ei ole TRP'ga samas valguperekonnas ning töötavad teisiti kuid mida toodetakse tavaliselt samades rakkudes mis toodavad TRP valke. Need 3 lasevad aktiveerudes/avanedes kaaliumit rakust välja ja vähendavad raku elektrilist aktiivsust. Need võivad avaneda keemiliselt polüküllastumata rasvhapete, morfiini või sissehingatavate narkoosiainete mõjul nagu näiteks eeter, kloroform, isofluraan ja halotaan. Nende kanalite puudusega katseloomad kalduvad olema epileptikud ja tundlikumad isheemia,temperatuuri ja valu suhtes kuid resistentsemad sissehingatavate narkoosiainete suhtes.

TREK-1 on vähemalt dorsaalse juure ganglionis ja preoptilises hüpotaalamuses esinev kaaliumikanal mis osaleb temperatuuri tajus. TREK valke sulgeb kõrgem rakusisene cAMP (cAMP taset tõstavad stimuleerivad Gq valgu retseptorid, näiteks adrenaliini, dopamiini, histamiini ja osade teiste stressihormoonide retseptorid) ja prostaglandiin E2 (palavikku ja sünnitusi põhjustav hormoon) ja tekitavad suuremat temperatuuritundlikkust. Aspiriin ja paratsetamool võivad langetada E2 ja cAMP kontsentratsiooni. 10 kraadine temperatuuritõus avab TREK-1 kanali ja võib kaaliumi läbivoolu tõsta 7 korda kuid cAMP ja E2 takistavad avanemist ka soojenedes. Kuna TREK-1 sulgub külmematel temperatuuridel võib see omada külmaretseptori rolli. Lisaks soojusele võib TREK-1 kanal aktiveeruda kui rakk paisub, venib liigselt, on seest happelisem või raku kokkupuutel eetri, kloroformi, halotaani või isofluraaniga.

TREK-1 aktiveerimine morfiini poolt paistab ühe mehhanismina millega morfiin valu vähendab.